Коэнзим А - Coenzyme A

Коэнзим А
Коэнзим A.svg
Коэнзим-A-3D-vdW.png
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard100.001.472 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
MeSHКоэнзим + А
UNII
Свойства
C21ЧАС36N7О16п3S
Молярная масса767.535
УФ-видимый (λМаксимум)259,5 нм[1]
Абсорбцияε259 = 16,8 мМ−1 см−1 [1]
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить (что проверятьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Коэнзим А (CoA, SHCoA, CoASH) это кофермент, известная своей ролью в синтез и окисление из жирные кислоты, а окисление пируват в цикл лимонной кислоты. Все геномы секвенированные на сегодняшний день кодируют ферменты, которые используют кофермент А в качестве субстрата, и около 4% клеточных ферментов используют его (или тиоэфир ) в качестве подложки. У человека для биосинтеза КоА требуется цистеин, пантотенат (витамин B5), и аденозинтрифосфат (АТФ).[2]

В его ацетильная форма, коэнзим А - это очень универсальная молекула, выполняющая метаболические функции как в анаболический и катаболический пути. Ацетил-КоА используется в посттрансляционное регулирование и аллостерическая регуляция из пируватдегидрогеназа и карбоксилаза поддерживать и поддерживать разделение пируват синтез и деградация.[3]

Открытие структуры

Структура кофермента А: 1: 3'-фосфоаденозин. 2: дифосфат, органофосфатный ангидрид. 3: пантоевая кислота. 4: β-аланин. 5: цистеамин.

Коэнзим А был идентифицирован Фриц Липманн в 1946 г.,[4] который позже также дал ему название. Его структура была определена в начале 1950-х гг. Lister Institute, Лондон, вместе с Липманном и другими сотрудниками Гарвардская медицинская школа и Массачусетская больница общего профиля.[5] Первоначально Липманн намеревался изучить перенос ацетила у животных, и в этих экспериментах он заметил уникальный фактор, который не присутствует в экстрактах ферментов, но присутствует во всех органах животных. Он смог выделить и очистить этот фактор из печени свиньи и обнаружил, что его функция связана с коферментом, который был активен в ацетилировании холина.[6] Коэнзим был назван коферментом А, что означает «активация ацетата». В 1953 г. Фриц Липманн получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине «за открытие кофермента А и его значения для промежуточного метаболизма».[6][7]

Биосинтез

Коэнзим A естественным образом синтезируется из пантотенат (витамин B5), который содержится в таких продуктах питания, как мясо, овощи, злаки, бобовые, яйца и молоко.[8] Для людей и большинства живых организмов пантотенат является важным витамином, выполняющим множество функций.[9] У некоторых растений и бактерий, в том числе кишечная палочка, пантотенат может быть синтезирован de novo и поэтому не считается важным. Эти бактерии синтезируют пантотенат из аминокислоты аспартата и метаболита при биосинтезе валина.[10]

Во всех живых организмах кофермент А синтезируется в ходе пятиэтапного процесса, для которого требуются четыре молекулы АТФ, пантотената и цистеина.[11] (см. рисунок):

Подробная информация о биосинтетическом пути синтеза КоА из пантотеновой кислоты.
  1. Пантотенат (витамин B5) фосфорилируется до 4'-фосфопантотената ферментом пантотенаткиназа (PanK; CoaA; CoaX). Это обязательный этап биосинтеза КоА, для которого требуется АТФ.[10]
  2. А цистеин добавляется к 4'-фосфопантотенату ферментом фосфопантотеноилцистеинсинтетаза (PPCS; CoaB) с образованием 4'-фосфо-N-пантотеноилцистеина (PPC). Эта стадия сочетается с гидролизом АТФ.[10]
  3. PPC декарбоксилируется до 4'-фосфопантетеин от фосфопантотеноилцистеин декарбоксилаза (PPC-DC; CoaC)
  4. 4'-Фосфопантетеин аденилирован (или, точнее, AMPylated ) с образованием дефосфо-КоА ферментом фосфопантетеинаденилилтрансфераза (PPAT; CoaD)
  5. Наконец, дефосфо-КоА фосфорилируется до кофермента А ферментом киназа дефосфокофермента А (DPCK; CoaE). Этот последний шаг требует АТФ.[10]

Аббревиатуры номенклатуры ферментов в скобках обозначают эукариотические и прокариотические ферменты соответственно. Этот путь регулируется ингибированием продукта. КоА является конкурентным ингибитором пантотенаткиназы, которая обычно связывает АТФ.[10] Коэнзим А, три АДФ, один монофосфат и один дифосфат собираются в результате биосинтеза.[11]

Новое исследование показывает, что кофермент А может быть синтезирован альтернативными путями, когда уровень внутриклеточного кофермента А снижается и de novo путь нарушен.[12] По этим путям кофермент А должен поступать из внешнего источника, такого как пища, чтобы производить 4'-фосфопантетеин. Пирофосфаты эктонуклеотидов (ENPP) разлагают кофермент А до 4'-фосфопантетеина, стабильной молекулы в организмах. Белки-носители ацилов (АСР) (такие как ACP-синтаза и деградация ACP) также используются для получения 4'-фосфопантетеина. Эти пути позволяют восполнить запасы 4'-фосфопантетеина в клетке и позволяют превращаться в кофермент А через ферменты, PPAT и PPCK.[13]

Коммерческое производство

Кофермент А коммерчески производится путем экстракции из дрожжей, однако это неэффективный процесс (выход примерно 25 мг / кг), приводящий к дорогостоящему продукту. Были исследованы различные способы получения КоА синтетическим или полусинтетическим способом, хотя в настоящее время ни один из них не работает в промышленных масштабах.[14]

Функция

Синтез жирных кислот

Поскольку кофермент А, с химической точки зрения, тиол, он может реагировать с карбоновые кислоты формировать тиоэфиры, таким образом функционируя как ацил групповой перевозчик. Это помогает в передаче жирные кислоты от цитоплазма к митохондрии. Молекула кофермента А, несущая ацильная группа также упоминается как ацил-КоА. Когда он не присоединен к ацильной группе, его обычно называют «CoASH» или «HSCoA». Этот процесс способствует производству в клетках жирных кислот, которые играют важную роль в структуре клеточной мембраны.

Коэнзим А также является источником фосфопантетеин группа, добавленная как протезная группа к белкам, таким как белок-носитель ацила и формилтетрагидрофолатдегидрогеназа.[15][16]

Некоторые из источников, из которых происходит CoA, и которые используются в ячейке.

Производство энергии

Коэнзим А - один из пяти важных коферментов, которые необходимы в механизме реакции цикл лимонной кислоты. Его форма ацетил-кофермента А является основным входом в цикл лимонной кислоты и получается из гликолиз, метаболизм аминокислот и бета-окисление жирных кислот. Этот процесс является основным в организме. катаболический путь и важен для разрушения строительных блоков клетки, таких как углеводы, аминокислоты, и липиды.[17]

Регулирование

Когда есть избыток глюкозы, кофермент А используется в цитозоле для синтеза жирных кислот.[18] Этот процесс осуществляется регулированием ацетил-КоА карбоксилаза, который катализирует обязательную стадию синтеза жирных кислот. Инсулин стимулирует ацетил-КоА-карбоксилазу, в то время как адреналин и глюкагон подавляют его активность.[19]

Во время клеточного голодания кофермент А синтезируется и переносит жирные кислоты из цитозоля в митохондрии. Здесь ацетил-КоА генерируется для окисления и производства энергии.[18] В цикле лимонной кислоты коэнзим А работает как аллостерический регулятор при стимуляции фермента. пируватдегидрогеназа.

Новое исследование показало, что коалирование белков играет важную роль в регуляции реакции на окислительный стресс. КоАляция белков играет аналогичную роль S-глутатионилирование в ячейке и предотвращает необратимое окисление тиоловая группа в цистеине на поверхности клеточных белков, а также напрямую регулирует ферментативную активность в ответ на окислительный или метаболический стресс.[20]

Использование в биологических исследованиях

Коэнзим А доступен от различных поставщиков химических веществ в виде свободной кислоты и литий или натрий соли. Свободная кислота кофермента А обнаружимо нестабильна, примерно 5% деградации наблюдается через 6 месяцев при хранении при -20 ° C,[21] и почти полное разложение через 1 месяц при 37 ° C.[22] Литиевая и натриевая соли КоА более стабильны, с незначительной деградацией, отмеченной в течение нескольких месяцев при различных температурах.[23] Водные растворы кофермента А нестабильны при pH выше 8, 31% активности теряется через 24 часа при 25 ° C и pH 8. Исходные растворы CoA относительно стабильны при замораживании при pH 2–6. Основным путем потери активности КоА, вероятно, является окисление КоА на воздухе до дисульфидов КоА. Смешанные дисульфиды CoA, такие как CoA-S–S-глутатион, обычно являются загрязнителями в коммерческих препаратах КоА.[21] Свободный КоА можно регенерировать из дисульфида КоА и смешанных дисульфидов КоА с восстановителями, такими как дитиотреитол или 2-меркаптоэтанол.

Неисчерпывающий список ацильных групп, активированных коферментом А

Смотрите также: Категория: Тиоэфиры коэнзима А.

использованная литература

  1. ^ а б Доусон, Рекс М. С.; Elliott, Daphne C .; Эллиотт, Уильям Х .; Джонс, Кеннет М. (2002). Данные для биохимических исследований (3-е изд.). Кларендон Пресс. ISBN  978-0-19-855299-4.
  2. ^ Догерти, Мэтью; Полануйер, Борис; Фаррелл, Майкл; Шолле, Майкл; Ликидис, Афанасий; де Креси-Лагар, Валери; Остерман, Андрей (2002). «Полная реконструкция человеческого кофермента: биосинтетический путь с помощью сравнительной геномики». Журнал биологической химии. 277 (24): 21431–21439. Дои:10.1074 / jbc.M201708200. PMID  11923312.
  3. ^ «Коэнзим А: когда мало, значит мощно». www.asbmb.org. Архивировано из оригинал на 2018-12-20. Получено 2018-12-19.
  4. ^ Липманн, Фриц; Натан О., Каплан (1946). «Общий фактор ферментативного ацетилирования сульфаниламида и холина». Журнал биологической химии. 162 (3): 743–744.
  5. ^ Baddiley, J .; Thain, E.M .; Novelli, G.D .; Липманн, Ф. (1953). «Структура коэнзима А». Природа. 171 (4341): 76. Bibcode:1953 год. 171 ... 76Б.. Дои:10.1038 / 171076a0. PMID  13025483. S2CID  630898.
  6. ^ а б Кресдж, Николь; Симони, Роберт Д.; Хилл, Роберт Л. (2005-05-27). «Фриц Липманн и открытие коэнзима А». Журнал биологической химии. 280 (21): e18. ISSN  0021-9258.
  7. ^ "Фриц Липманн - Факты". Nobelprize.org. Nobel Media AB. 2014 г.. Получено 8 ноября 2017.
  8. ^ "Витамин B5 (Пантотеновая кислота)". Медицинский центр Университета Мэриленда. Получено 2017-11-08.
  9. ^ «Пантотеновая кислота (витамин B5): Добавки MedlinePlus ". medlineplus.gov. Получено 2017-12-10.
  10. ^ а б c d е Леонарди, Роберта; Яковски, Сюзанна (апрель 2007 г.). «Биосинтез пантотеновой кислоты и кофермента А». EcoSal Plus. 2 (2). Дои:10.1128 / ecosalplus.3.6.3.4. ISSN  2324-6200. ЧВК  4950986. PMID  26443589.
  11. ^ а б Леонарди, Р .; Zhang, Y.-M .; Rock, C.O .; Яковски, С. (2005). «Коэнзим А: снова в действии». Прогресс в исследованиях липидов. 44 (2–3): 125–153. Дои:10.1016 / j.plipres.2005.04.001. PMID  15893380.
  12. ^ де Вильерс, Марианна; Штраус, Эрик (октябрь 2015 г.). «Метаболизм: быстрый старт биосинтеза КоА». Природа Химическая Биология. 11 (10): 757–758. Дои:10.1038 / nchembio.1912. ISSN  1552-4469. PMID  26379022.
  13. ^ Sibon, Ody C.M .; Штраус, Эрик (октябрь 2016 г.). «Коэнзим А: производить или поглощать?». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 17 (10): 605–606. Дои:10.1038 / nrm.2016.110. ISSN  1471-0080. PMID  27552973. S2CID  10344527.
  14. ^ Mouterde, Louis M. M .; Стюарт, Джон Д. (19 декабря 2018 г.). «Выделение и синтез одного из центральных кофакторов метаболизма: коэнзима А» (PDF). Исследования и разработки в области органических процессов. 23: 19–30. Дои:10.1021 / acs.oprd.8b00348.
  15. ^ Elovson, J .; Вагелос П. Р. (июль 1968 г.). "Ацильный протеин-носитель. X. Ацил-протеин-синтетаза". J. Biol. Chem. 243 (13): 3603–11. PMID  4872726.
  16. ^ Стрикленд, К. С .; Hoeferlin, L.A .; Олейник, Н. В .; Крупенко, Н. И .; Крупенко, С. А. (январь 2010 г.). «Специфическая для ацильного белка-носителя 4'-фосфопантетеинилтрансфераза активирует 10-формилтетрагидрофолатдегидрогеназу». Журнал биологической химии. 285 (3): 1627–1633. Дои:10.1074 / jbc.M109.080556. ЧВК  2804320. PMID  19933275.
  17. ^ Альбертс, Брюс; Джонсон, Александр; Льюис, Джулиан; Рафф, Мартин; Робертс, Кейт; Уолтер, Питер (2002). "Молекулярная биология клетки (4-е изд.): Глава 2: Как клетки получают энергию из пищи". Цитировать журнал требует | журнал = (Помогите)
  18. ^ а б Ши, Лэй; Ту, Бенджамин П. (апрель 2015 г.). «Ацетил-КоА и регуляция метаболизма: механизмы и последствия». Текущее мнение в области клеточной биологии. 33: 125–131. Дои:10.1016 / j.ceb.2015.02.003. ISSN  0955-0674. ЧВК  4380630. PMID  25703630.
  19. ^ Берг, Джереми М .; Тимочко, Джон Л .; Страйер, Люберт (2002). «Ацетилкофермент карбоксилаза играет ключевую роль в контроле метаболизма жирных кислот». Цитировать журнал требует | журнал = (Помогите)
  20. ^ Цучия, Юго; Peak-Chew, Sew Yeu; Ньюэлл, Клэр; Миллер-Аиду, Шеритта; Мангал, Срияш; Живолуп Александр; Бакович, Йована; Маланчук, Оксана; Перейра, Гонсалу К. (15.07.2017). «Коалирование белков: редокс-регулируемая модификация белка коферментом А в клетках млекопитающих». Биохимический журнал. 474 (14): 2489–2508. Дои:10.1042 / BCJ20170129. ISSN  0264-6021. ЧВК  5509381. PMID  28341808.
  21. ^ а б Доусон, Р. М. С. (1989). Данные для биохимических исследований. Оксфорд: Clarendon Press. С. 118–119. ISBN  978-0-19-855299-4.
  22. ^ «Паспорт свободного кислотного кофермента А» (PDF). ООО «Восточные дрожжи».
  23. ^ «Паспорт на кофермент А соли лития» (PDF). ООО «Восточные дрожжи».

Список используемой литературы