Фактор VIII - Factor VIII
Фактор VIII (FVIII) является важным свертывание крови белок, также известный как антигемофильный фактор (AHF). У человека фактор VIII кодируется F8 ген.[5][6] Дефекты этого гена приводят к гемофилия А, а рецессивный Х-сцепленное нарушение свертывания крови.[7] Фактор VIII вырабатывается синусоидальными клетками печени и эндотелиальными клетками вне печени по всему телу. Этот белок циркулирует в кровотоке в неактивной форме, связанный с другой молекулой, называемой фактор фон Виллебранда, пока не произойдет травма, повреждающая кровеносные сосуды.[8] В ответ на повреждение фактор свертывания крови VIII активируется и отделяется от фактора фон Виллебранда. Активный белок (иногда обозначаемый как фактор свертывания крови VIIIa) взаимодействует с другим фактором свертывания крови, называемым фактором IX. Это взаимодействие запускает цепь дополнительных химических реакций, которые образуют сгусток крови.[8]
Фактор VIII участвует в коагуляция крови; это кофактор для фактор IXa, который в присутствии Ca2+ и фосфолипиды, образует комплекс, преобразующий фактор X в активированную форму Xa. Ген фактора VIII продуцирует два транскрипта с альтернативным сплайсингом. Вариант 1 транскрипции кодирует большой гликопротеин, изоформа а, которая циркулирует в плазме и связывается с фактором фон Виллебранда в нековалентном комплексе. Этот белок подвергается множественным событиям расщепления. Вариант транскрипта 2 кодирует предполагаемый небольшой белок, изоформу b, которая состоит в основном из фосфолипидсвязывающего домена фактора VIIIc. Этот связывающий домен необходим для коагулянтной активности.[9]
Люди с высоким уровнем фактора VIII подвержены повышенному риску глубокие венозные тромбы и легочная эмболия.[10] Медь является необходимым кофактором фактора VIII, а дефицит меди, как известно, увеличивает активность фактора VIII.[11]
Существует формулировка как лекарство это на Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ, наиболее важные лекарства, необходимые для система здоровья.[12]
Генетика
Фактор VIII был впервые описан в 1984 году учеными Genentech.[13] Ген фактора VIII расположен на Х хромосома (Xq28). Ген фактора VIII имеет интересную первичную структуру, поскольку другой ген встроен в один из его генов. интроны.[14]
Структура
Белок фактора VIII состоит из шести доменов: A1-A2-B-A3-C1-C2 и является гомологичный к фактор V.
Домены A гомологичный к доменам А медьсвязывающего белка церулоплазмин.[15] Домены C принадлежат фосфолипид переплет дискоидиновый домен семейство, а домен C2 опосредует связывание с мембраной.[16]
Активация фактора VIII до фактора VIIIa осуществляется расщеплением и высвобождением B-домена. Теперь белок разделен на тяжелую цепь, состоящую из доменов A1-A2, и легкую цепь, состоящую из доменов A3-C1-C2. Оба нековалентно образуют комплекс кальций-зависимым образом. Этот комплекс представляет собой прокоагулянтный фактор VIIIa.[17]
Физиология
FVIII - это гликопротеин профикофактор. Хотя первичный сайт высвобождения у людей неоднозначен, он синтезируется и попадает в кровоток через сосуды, клубочки и канальцы. эндотелий, а синусоидальные клетки из печень.[18] Гемофилия А исправлен печенью трансплантация.[19] Пересадка гепатоциты был неэффективным, но эндотелиальные клетки печени были эффективны.[19]
В крови он циркулирует в основном в стойле. нековалентный комплекс с фактор фон Виллебранда. После активации тромбин (фактор IIa), он отделяется от комплекса и взаимодействует с фактор IXa в каскад коагуляции. Это кофактор для фактор IXa в активации фактор X, который, в свою очередь, со своим кофактором фактор Va, активирует больше тромбина. Тромбин расщепляет фибриноген в фибрин который полимеризуется и сшивки (с использованием фактор XIII ) в тромб.
Больше не защищен vWF, активированный FVIII протеолитически инактивированы в процессе (наиболее заметно активированными протеин C и фактор IXa ) и быстро выводится из кровотока.
Фактор VIII не подвержен заболеваниям печени. Фактически, в таких случаях уровни обычно повышаются.[20][21]
Медицинское использование
FVIII концентрированный из плазмы донорской крови или альтернативно рекомбинантный FVIIa может быть отдан больные гемофилией для восстановления гемостаз.
Образование антител к фактору VIII также может быть серьезной проблемой для пациентов, получающих терапию против кровотечения; Частота появления этих ингибиторов зависит от различных факторов, включая сам продукт фактора VIII.[22]
Скандал с загрязнением
В 1980-х годах некоторые фармацевтические компании, такие как Baxter International и Байер вызвало споры, продолжая продавать загрязненный фактор VIII после появления новых термообработанных версий.[23] Под давлением FDA неотапливаемый продукт был снят с рынков США, но продан в страны Азии, Латинской Америки и некоторые европейские страны. Продукт был заражен ВИЧ, и эта проблема обсуждалась компанией Bayer и США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA).[23]
В начале 1990-х фармацевтические компании начали производить рекомбинантный синтезированные продукты факторов, которые теперь предотвращают почти все формы передачи заболеваний во время заместительной терапии.
История
Фактор VIII был впервые обнаружен в 1937 году, но только в 1979 году его очистка с помощью Эдвард Тадденхэм и коллеги привели к молекулярной идентификации белка.[24]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000185010 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031196 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Тул Дж. Дж., Кнопф Дж. Л., Возни Дж. М., Сульцман Л. А., Бюккер Дж. Л., Питтман Д. Д., Кауфман Р. Дж., Браун Е., Шумейкер С., Орр ЕС (1984). «Молекулярное клонирование кДНК, кодирующей антигемофильный фактор человека». Природа. 312 (5992): 342–47. Bibcode:1984Натура.312..342Т. Дои:10.1038 / 312342a0. PMID 6438528.
- ^ Truett MA, Blacher R, Burke RL, Caput D, Chu C, Dina D, Hartog K, Kuo CH, Masiarz FR, Merryweather JP (октябрь 1985 г.). «Характеристика полипептидного состава человеческого фактора VIII: C и нуклеотидной последовательности и экспрессии кДНК почек человека». ДНК. 4 (5): 333–49. Дои:10.1089 / dna.1985.4.333. PMID 3935400.
- ^ Антонаракис С.Е. (июль 1995 г.). «Молекулярная генетика гена фактора свертывания крови VIII и гемофилии А». Тромбоз и гемостаз. 74 (1): 322–28. Дои:10.1055 / с-0038-1642697. PMID 8578479.
- ^ а б «NIH: F8 - фактор свертывания крови VIII». Национальные институты здоровья.
- ^ «Ген Entrez: фактор свертывания крови F8 VIII, прокоагулянтный компонент (гемофилия A)».
- ^ Дженкинс П.В., Роули О., Смит О.П., О'Доннелл Д.С. (июнь 2012 г.). «Повышенный уровень фактора VIII и риск венозного тромбоза». Британский журнал гематологии. 157 (6): 653–63. Дои:10.1111 / j.1365-2141.2012.09134.x. PMID 22530883.
- ^ Милн Д. Б., Нильсен Ф. Х. (март 1996 г.). «Влияние диеты с низким содержанием меди на показатели медного статуса у женщин в постменопаузе». Американский журнал клинического питания. 63 (3): 358–64. Дои:10.1093 / ajcn / 63.3.358. PMID 8602593.
- ^ «19-й Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ» (PDF). ВОЗ. Апрель 2015 г.. Получено 10 мая, 2015.
- ^ Gitschier J, Wood WI, Goralka TM, Wion KL, Chen EY, Eaton DH, Vehar GA, Capon DJ, Lawn RM (ноябрь 1984 г.). «Характеристика гена фактора VIII человека». Природа. 312 (5992): 326–30. Bibcode:1984Натура.312..326Г. Дои:10.1038 / 312326a0. PMID 6438525.
- ^ Левинсон Б., Кенурик С., Лакич Д., Хаммондс Г., Гитшер Дж. (Май 1990 г.). «Транскрибируемый ген в интроне гена фактора VIII человека». Геномика. 7 (1): 1–11. Дои:10.1016 / 0888-7543 (90) 90512-С. PMID 2110545.
- ^ Villoutreix BO, Dahlbäck B (июнь 1998 г.). «Структурное исследование A-доменов фактора V свертывания крови человека с помощью молекулярного моделирования». Белковая наука. 7 (6): 1317–25. Дои:10.1002 / pro.5560070607. ЧВК 2144041. PMID 9655335.
- ^ Маседо-Рибейро С., Боде В., Хубер Р., Куинн-Аллен М.А., Ким С.В., Ортель Т.Л., Буренков Г.П., Бартуник Г.Д., Стаббс М.Т., Кейн В.Х., Фуэнтес-Приор П. (ноябрь 1999 г.). «Кристаллические структуры мембраносвязанного домена C2 фактора V свертывания крови человека». Природа. 402 (6760): 434–39. Bibcode:1999Натура.402..434М. Дои:10.1038/46594. PMID 10586886.
- ^ Торелли Э., Кауфман Р. Дж., Дальбек Б. (июнь 1998 г.). «С-концевой участок В-домена фактора V имеет решающее значение для антикоагулянтной активности фактора V». Журнал биологической химии. 273 (26): 16140–45. Дои:10.1074 / jbc.273.26.16140. PMID 9632668.
- ^ Кумар В., Аббас А., Астер Дж. (2005). Патологические основы болезни Роббинса и Котрана (9-е изд.). Пенсильвания: Эльзевир. п. 655. ISBN 978-0-8089-2450-0.
- ^ а б Каушанский К., Лихтман М., Бейтлер Э, Киппс Т., Прчал Дж., Селигсон У. (2010). Гематология Вильямса (8-е изд.). Макгроу-Хилл. ISBN 978-0-07-162151-9.
- ^ Hollestelle MJ, Geertzen HG, Straatsburg IH, van Gulik TM, van Mourik JA (февраль 2004 г.). «Экспрессия фактора VIII при заболевании печени». Тромбоз и гемостаз. 91 (2): 267–75. Дои:10.1160 / th03-05-0310. PMID 14961153.
- ^ Рубин Р., Леопольд Л. (1998). Гематологическая патофизиология. Мэдисон, Коннектикут: Издательство Fence Creek. ISBN 1-889325-04-X.
- ^ Лозье Дж (2004). «Обзор ингибиторов фактора VIII». CMEonHemophilia.com. Архивировано из оригинал на 2008-12-16. Получено 2009-01-07.
- ^ а б Богданич В, Коли Е (22 мая 2003 г.). "2 пути распространения лекарств Bayer в 80-е годы: один более рискованный - за рубежом". Нью-Йорк Таймс. Получено 2009-01-07.
- ^ Тадденхэм Э. Г., Трабольд NC, Коллинз Дж. А., Хойер Л. В. (1979). «Свойства коагулянта фактора VIII, полученные методом иммуноадсорбционной хроматографии». J Lab Clin Med. 93: 40–53.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
дальнейшее чтение
- Gitschier J (1991). «Молекулярные основы гемофилии А». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 614 (1 процесс в Вирджинии): 89–96. Bibcode:1991НЯСА.614 ... 89Г. Дои:10.1111 / j.1749-6632.1991.tb43694.x. PMID 1902642.
- White GC, Shoemaker CB (январь 1989 г.). «Ген фактора VIII и гемофилия А». Кровь. 73 (1): 1–12. PMID 2491949.
- Антонаракис С.Е., Казазян Х.Х., Тудденхэм Э.Г. (1995). «Молекулярная этиология дефицита фактора VIII при гемофилии А». Человеческая мутация. 5 (1): 1–22. Дои:10.1002 / humu.1380050102. PMID 7728145.
- Lenting PJ, van Mourik JA, Mertens K (декабрь 1998 г.). «Жизненный цикл фактора свертывания крови VIII с учетом его структуры и функции». Кровь. 92 (11): 3983–96. Дои:10.1182 / кровь.V92.11.3983. PMID 9834200.
- Саенко Е.Л., Ананьева Н., Куявская Д., Швинн Х., Йосич Д., Шима М., Хаузер К.А., Пайп С. (август 2002 г.). «Молекулярные дефекты фактора свертывания крови VIII и их влияние на функцию фактора VIII» (PDF). Vox Sanguinis. 83 (2): 89–96. Дои:10.1046 / j.1423-0410.2002.00183.x. HDL:2027.42/74861. PMID 12201837.
- Lollar P (август 2002 г.). «Молекулярная характеристика иммунного ответа на фактор VIII». Vox Sanguinis. 83. 83 Дополнение 1: 403–08. Дои:10.1111 / j.1423-0410.2002.tb05342.x. PMID 12617176.
- Фэй ПиДжей (март 2004 г.). «Активация фактора VIII и механизмы действия кофактора». Отзывы о крови. 18 (1): 1–15. Дои:10.1016 / S0268-960X (03) 00025-0. PMID 14684146.
- Lavigne-Lissalde G, Schved JF, Granier C, Villard S (октябрь 2005 г.). «Антитела против фактора VIII: обновление 2005 г.». Тромбоз и гемостаз. 94 (4): 760–69. Дои:10.1160 / TH05-02-0118. PMID 16270627.
- Фанг Х, Ван Л., Ван Х (2007). «Структура белка и действие фактора VIII». Исследование тромбоза. 119 (1): 1–13. Дои:10.1016 / j.thromres.2005.12.015. PMID 16487577.
внешняя ссылка
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о гемофилии А
- Белок фактора свертывания крови VIII
- Фактор + VIII в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: P00451 (Человеческий фактор VIII) в PDBe-KB.
PDB галерея | |
|---|---|
|
