Gambierol - Gambierol

Gambierol[1]
Gambierol.png
Имена
Название ИЮПАК
(2S,4S, 4аS, 5ар, 6аS, 7ар, 9аS, 10ар, 11аS,13р,14S, 16ар, 17аS, 18ар, 19аS, 20ар, 21аS, 22ар)-13-[(1Z,3Z) -1,3,6-Гептатриен-1-ил] -2- (3-гидроксипропил) -4a, 5a, 14,17a, 18a-пентаметил-2,3,4,4a, 5a, 6,6a, 7a , 8,9,9a, 10a, 11,1 1a, 13,14,16a, 17a, 18,18a, 19a, 20,20a, 21a, 22,22a-гексакозагидрооксепино [2,3: 5 ', 6'] пирано [2 ', 3': 5,6] пирано [3,2-б] пирано [2,3:5,6] пирано [2,3: 5 ', 6'] пирано [2 ', 3': 5,6] пирано [2,3-f] оксепин-4,14-диол
Идентификаторы
ChemSpider
Характеристики
C43ЧАС64О11
Молярная масса756.974 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Gambierol это морской полициклический эфир токсин, который вырабатывается динофлагеллята Гамбиердискус токсический.[2] Gambierol собирают в море на полуострове Рангироа в Французская Полинезия. Токсины накапливаются в рыбе через пищевая цепочка и поэтому может вызвать у человека интоксикация. Симптомы токсичности напоминают симптомы сигуатоксины, которые чрезвычайно эффективны нейротоксины которые связываются с чувствительными к напряжению натриевые каналы и изменить их функцию. Эти сигуатоксины вызывают сигуатера отравление рыбой. Из-за сходства существует вероятность, что гамбиерол также ответственен за отравление сигуатерой. Поскольку естественный источник гамбьерола ограничен, биологические исследования затруднены. Следовательно, требуется химический синтез.[3]

Структура и реакционная способность

Гамбиерол - это лестничный полиэфир, состоящий из восьми эфирных колец, 18 стереоцентры и два сложных пиранильных кольца, имеющих метильные группы, которые находятся в 1,3-диаксиальной ориентации друг к другу.[4][5]Были синтезированы различные структурные аналоги, чтобы определить, какие группы и боковые цепи, присоединенные к гамбиеролу, важны для его токсичности. Важно не только ядро ​​из конденсированного полициклического эфира, но и Триен боковая цепь у C51 и двойная связь C48-C49 были незаменимы. В триеновой боковой цепи важна двойная связь между C57 и C58. Гидроксильные группы C1 и C8 не были существенными, но они усиливали активность. Конъюгированный диен в боковой цепи триена также увеличивает токсичность.[3][6]

Структура гамбиерола с указанием стереоцентров и номеров атомов.

Синтез

В синтез Гамбиерол состоит из двух тетрациклических молекул-предшественников, одного спирта и одной уксусной кислоты, которые соединяются вместе. Полный синтез гамбиерола изображен на рисунке ниже. После получения октациклического остова хвост добавляется через Муфта стилла. Уксусная кислота (соединение 1) и спирт (соединение 2) превращаются в соединение 3. Реакция соединения 3 с алкилиденом титана из дибромида 1,1-дибромэтана дает циклический енольный эфир (соединение 4). Окисление спиртов дает в основном соединение 5, но также и соединение 6. Это оба кетона, но у них есть другие стереохимия. Соединение 6 можно превратить обратно в соединение 5 с помощью реагента c, тем самым сместив равновесие в сторону соединения 5. Этот кетон можно превратить в дальнейшем с образованием реакционноспособного гамбиерола. Путем восстановительной циклизации кольца D была получена структура октациклического ядра (соединение 7). Окисление соединения 7 до альдегида сопровождалось образованием дииодолефина. Стереоселективная редукция, глобальная снятие защиты и Стилловое сочетание соединения 8 с диенилстаннаном (соединение 9) дает гамбиерол.[7]

Визуальное представление синтеза Гамбьерола. Тетрациклическая уксусная кислота и тетрациклический спирт вместе образуют октациклическую основу гамбиерола. Стилльное связывание соединения 8 с диенилстаннаном (9) приводит к активной, токсичной форме гамбиерола. Условия реакции: (а) диметилдиоксиран, CH2Cl2, от -78 до 0 ° C; ДИБАЛ, CH2Cl2, 90% (смесь 10: 1). (b) TPAP, NMO, 4 Å MS, CH2Cl2, комнатной температуры, 97%. (c) имидазол, толуол, 110 ° C, 100% (смесь 4: 1, 14:15). (d) CSA, MeOH, 0 ° C, 90%. (д) Zn (OTf) 2, EtSH, CH2Cl2, комнатная температура 91%. (f) Ph3SnH, AIBN, толуол, 110 ° C, 95%. (g) TPAP, NMO, 4 Å MS, CH2Cl2, комнатной температуры, 98%. (з) CHI3, PPh3. КОт-Бу, 0 ° С, 95%. (i) Пара Zn-Cu, MeOH, AcOH, 0 ° C, 85%. (j) SiF4, CH3CN, CH2Cl2, 0 ° C, 89%. (k) 18, Pd2dba3‚CHCl3, P (фурил) 3, CuI, ДМСО, 40 ° C, 75% .6

Механизм действия

Гамбиерол действует как частичный малоэффективный агонист в напряжение-управляемые натриевые каналы (VGSC’s) и как высокоаффинный ингибитор потенциалзависимого калия токи.[8] Уменьшает ток через калиевые каналы необратимо путем стабилизации некоторых закрытых каналов.[9] Он действует как межмембранный якорь там, где он смещает липиды и запрещает домен датчика напряжения канала двигаться во время физиологически важных изменений. Это заставляет канал оставаться в закрытом состоянии и снижает ток.[10] Гамбиерол также снижает амплитуда входящих натриевых токов и гиперполяризует активация входящего натриевого тока.

Гамбиерол имеет высокую склонность к особенно Kv1.1 -1.5 каналы и Kv3.1 канал. Kv1.1-1.5 каналов отвечают за реполяризация из мембранный потенциал. В Kv1.3 канал, однако, имеет дополнительные функции, регулируя Ca2+ сигнализация за Т-клетки. Если они заблокированы, Т-клетки на месте воспаление парализовать и не активируются повторно.[11] Kv3.1 каналы отвечают за высокие частота увольнение потенциалы действия.[12] Если Kv каналы закрыты, деполяризованный мембрана не может реполяризоваться в состояние покоя, вызывая постоянный потенциал действия. Это приводит к параличу, например, дыхательная система и поэтому удушье организма.

В нейроны, гамбиерол, как сообщается, индуцирует Ca2+ колебания из-за закупорки потенциалзависимых калиевых каналов. CA2+ колебания включают глутамат выпуск и активация NMDAR (рецепторы глутамата). Однако это вторично по отношению к блокаде калиевых каналов.[8] Колебания снижают цитоплазматический Ca2+ порог для активации Рас. Рас стимулирует МАРК к фосфорилировать ERK 1/2, которые вызывают рост невриты. Однако это зависит от внутриклеточных концентраций и взаимодействия рецепторов NMDAR. Оба они работают двунаправленно.[13]

Повышение внутриклеточной концентрации кальция также активирует синтаза оксида азота производить оксид азота.[14] В сочетании с супероксид, формы оксида азота пероксинитрит и причины окислительный стресс в разных тканях. Это объясняет токсические симптомы, возникающие при приеме гамбиерола.[15]

Метаболизм

Метаболизм гамбиерола еще не известен, но ожидается, что гамбиерол действует почти так же, как и сигуатоксины. Цигуатоксины представляют собой полициклические полиэфирные соединения. Их молекулярная масса составляет от 1,023 до 1,159 Дальтон. Гамбиерол структурно похож на сигуатоксины и может синтезироваться вместе с ними.[16] Выведение этих сигуатоксинов происходит в основном с калом и в меньших количествах с мочой.[15] Составы очень липофильный и поэтому будет распространяться во многие органы и ткани, например в печень, жир и мозг. Наибольшая концентрация была обнаружена в головном мозге, но мышцы содержали наибольшее общее количество через несколько дней. Поскольку гамбиерол является липофильным, он может легко сохраняться и накапливаться в пищевой цепи рыб. В детоксикация пути до сих пор неизвестны, но возможно исключить gambierol. На это уйдет несколько месяцев или лет.[16]

Эффективность и побочные эффекты

Мембранный потенциал и кальциевая сигнализация в Т-лимфоциты контролируются ионными каналами. Т-клетки могут активироваться, если мембранный потенциал и передача сигналов кальция изменены, потому что они связаны с преобразование сигнала пути. Если эти пути передачи сигнала нарушены, это может помешать Т-клеткам отвечать на антигены. Это называется подавление иммунитета. Гамбиерол является мощным блокатором калиевые каналы, которые частично определяют мембранный потенциал. Таким образом, Гамбиерол является хорошим вариантом для разработки препарата, который можно использовать в иммунотерапия. Это, например, используется при таких заболеваниях, как рассеянный склероз, сахарный диабет 1 типа и ревматоидный артрит.[17]

Лечение гамбиеролом пока не применяется, поскольку это соединение токсично, а также блокирует другие каналы и тем самым нарушает важные процессы. Прием гамбиерола также может вызывать боль, поскольку каналы Kv1.1 и Kv1.4 заблокированы, что увеличивает возбудимость центральных цепей. Это также вызывает болезнь на несколько недель. Объясняется это тем, что гамбьерол очень липофильный. Липофильные соединения обладают высоким сродством к липидный бислой клеточных мембран. Вполне вероятно, что гамбиерол остается в клеточной мембране в течение нескольких дней или нескольких недель, что объясняет длительное заболевание, связанное с лечением гамбиеролом. Существуют также другие симптомы, уже объясненные механизмом действия гамбиерола, например, затруднения с дыханием и гипотония.[2]

Гамбиерол также является интересным соединением в исследованиях лечения таких патологий, как Болезнь Альцгеймера, которые вызваны повышенной экспрессией β-амилоид и / или тау гиперфосфорилирование. Увеличение накопления β-амилоида и / или фосфорилирования тау-белка больше всего влияет на нейроны. Затем нейроны дегенерируют, и, следовательно, этот процесс влияет на нервную систему. Однако гамбиерол может уменьшить эту сверхэкспрессию β-амилоида и / или гиперфосфорилирование тау-белка in vitro и in vivo.[18][19]

Гамбиеролы вызывают рост невриты в двунаправленном режиме потенциально может использоваться после повреждения нервной системы. Например, после травмы или Инсульт, gambierol можно использовать для изменения структурная пластичность мозга.[13] Возможность gambierol пересечь гематоэнцефалический барьер в этом случае очень важно.[19]

Токсичность

Отравление гамбиеролом обычно происходит после употребления в пищу зараженной рыбы. Гамбиерол проявляет сильную токсичность против мышей при концентрации 50-80 мкг / кг при внутрибрюшинная инъекция или 150 мкг / кг при пероральном приеме.[20] Симптомы напоминают симптомы сигуатера отравление. Симптомы, касающиеся желудочно-кишечный тракт находятся:

  • Боль в животе
  • Тошнота
  • Рвота
  • Диарея
  • Болезненная дефекация

Неврологические симптомы включают:

  • Парадоксальный возврат температуры; холодные предметы кажутся горячими и наоборот.
  • Стоматологическая боль; зубы расшатываются.[21]

Первая помощь

Всегда обращайтесь к врачу. Здесь нет противоядие доступен при отравлении гамбиеролом.[21]

Рекомендации

  1. ^ «ChemSpider». Королевское химическое общество. http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.4946332.html
  2. ^ а б Cuypers, E .; Abdel-Mottaleb, Y .; Копляр, И .; Raes, A. L .; Снайдерс, Д. Дж .; Тытгат, Дж (2008). «Гамбиерол, токсин, вырабатываемый динофлагеллятами Gambierdiscusxicus, является мощным блокатором потенциалзависимого калия». Токсикон. 51 (6): 974–983. Дои:10.1016 / j.toxicon.2008.01.004. ЧВК  2597072. PMID  18313714.
  3. ^ а б Fuwa, H .; Kainuma, N .; Satake, M .; Сасаки, М. (2003). «Синтез и биологическая оценка аналогов гамбиерола». Письма по биоорганической и медицинской химии. 13 (15): 2519–2522. Дои:10.1016 / S0960-894X (03) 00467-0. PMID  12852956.
  4. ^ LePage, K. T .; Rainier, J.D .; Johnson, H.W.B .; Баден, Д.Г .; Мюррей, Т. Ф. (2007). «Гамбиерол действует как функциональный антагонист нейротоксина сайта 5 на натриевых каналах, управляемых напряжением, в нейронах гранул мозжечка». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 323 (1): 174–179. Дои:10.1124 / jpet.107.124271. PMID  17609421.
  5. ^ Majumder, U .; Cox, J.M .; Johnson, H.W.B .; Ренье, Д. (2006). «Полный синтез гамбиерола: создание субъединиц A – C и F – H с использованием стратегии, ориентированной на C-гликозид». Химия. 12 (6): 1736–1746. Дои:10.1002 / chem.200500993. PMID  16331718.
  6. ^ Сасаки, М .; Фува, Х. (2008). «Конвергентные стратегии для полного синтеза полициклических эфиров морских метаболитов». Отчеты о натуральных продуктах. 25 (2): 401–426. Дои:10.1039 / B705664H. PMID  18389143.
  7. ^ Johnson, H.W.B .; Majumder, U .; Ренье, Дж. Д. (2005). «Полный синтез гамбьерола». Журнал Американского химического общества. 127 (3): 848–849. Дои:10.1021 / ja043396d. PMID  15656618.
  8. ^ а б Алонсо, Э .; Vale, C .; Сасаки, М .; Fuwa, H .; Konno, Y .; Perez, S .; Vieytes, M. R .; Ботана, Л. М. (2010). «Колебания кальция, вызванные гамбиеролом в гранулярных клетках мозжечка». Журнал клеточной биохимии. 110 (2): 497–508. Дои:10.1002 / jcb.22566. PMID  20336695.
  9. ^ Ghiaroni, V .; Сасаки, М .; Fuwa, H .; Scalera, G .; Ясумото, Т .; Pietra, P .; Бигиани, А. (2005). «Ингибирование потенциалзависимых калиевых токов с помощью гамбиерола во вкусовых клетках мыши». Журнал клеточной биохимии. 110 (2): 497–508. Дои:10.1093 / toxsci / kfi097. PMID  15689421.
  10. ^ Копляр, И .; Лабро, А. Дж .; Cuypers, E .; Johnson, H.W .; Rainier, J.D .; Tygat, J .; Снайдерс, Д. Дж. (2009). «Сайт связывания полиэфирного биотоксина на открытой липидной поверхности порового домена Kv-каналов, обнаруженный морским токсином гамбиеролом». Труды Национальной академии наук. 106 (24): 9896–9901. Bibcode:2009PNAS..106.9896K. Дои:10.1073 / pnas.0812471106. ЧВК  2688436. PMID  19482941.
  11. ^ Matheu, M. P .; Beeton, C .; Garcia, A .; Chi, V .; Rangaraju, S .; Сафрина, О .; Monaghan, K .; Uemura, M. I .; Li, D .; Pal, S .; де ла Маза, Л. М .; Monuki, E .; Flügel, A .; Pennington, M. W .; Паркер, I .; Чанди, К. Г .; Кахалан, М. Д. (2008). «Визуализация эффекторных Т-клеток памяти во время реакции гиперчувствительности замедленного типа и подавления блокадой канала Kv1.3». Иммунитет. 29 (4): 602–614. Дои:10.1016 / j.immuni.2008.07.015. ЧВК  2732399. PMID  18835197.
  12. ^ Руди, Б .; МакБейн, Си-Джей (2001). «Каналы Kv3: управляемые по напряжению каналы K +, предназначенные для высокочастотного периодического срабатывания». Тенденции в неврологии. 24 (9): 517–526. Дои:10.1016 / S0166-2236 (00) 01892-0. PMID  11506885.
  13. ^ а б Cao, Z .; Zui, Y .; Busse, E .; Mehrotra, S .; Rainier, J.D .; Мюррей, Т.Ф. (2014). «Ингибирование гамбиеролом калиевых каналов, управляемых напряжением, усиливает спонтанные колебания Ca2 + в цереброкортикальных нейронах». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 350 (3): 615–623. Дои:10.1124 / jpet.114.215319. ЧВК  4152883. PMID  24957609.
  14. ^ Он, H .; Венема, В.Дж .; Гу, X .; Venema, R.C .; Marrero, M.B .; Колдуэлл, Р. Б. (1999). "Сосудистый эндотелиальный фактор роста сигнализирует о продукции эндотелиальными клетками оксида азота и простациклина посредством активации c-Src Flk-1 / KDR". Журнал биологической химии. 274 (35): 25130–25135. Дои:10.1074 / jbc.274.35.25130. PMID  10455194.
  15. ^ а б Ботана, Л. М. (2014). Токсины из морепродуктов и пресной воды: фармакология, физиология и обнаружение. Бока-Ратон, Флорида: CRC Press Taylor & Francis Group. п. 214. ISBN  9781466505148.
  16. ^ а б "Отравление рыбой сигуатера (CFP)". Institut Louis Malardé. 2014 г.. Получено 13 марта, 2017.
  17. ^ Rubiolo, J.A .; Vale, C .; Мартин, В .; Fuwa, H .; Сасаки, М .; Ботана, Л. М. (2015). «Ингибирование калиевых токов аналогами гамбиерола предотвращает активацию Т-лимфоцитов человека». Архив токсикологии. 89 (7): 1119–1134. Дои:10.1007 / s00204-014-1299-2. PMID  25155189.
  18. ^ 2011051521 A2 WO Настоящее изобретение относится к применению соединения химической структуры (I) для получения лекарственного средства, предпочтительно для предотвращения или лечения патологических процессов, связанных с тау- и β-амилоидными белками. Предпочтительно используемое соединение представляет собой гамбиерол. WO 2011051521 A2, Botana, L.L.M .; L.E. Алонсо и Г. Вэйл, «Использование гамбиерола для лечения и / или профилактики нейродегенеративных заболеваний, связанных с тау и бета-амилоидом», опубликовано 29 сентября 2010 г. 
  19. ^ а б Алонсо, Э .; Vieira, A .; Родригес, I .; Alvariño, R .; Гегунде, С .; Fuwa, H .; Suga, Y .; Сасаки, М .; Альфонсо, А .; Cifuentes, J .; Ботана, Л. (2017). «Тетрациклический усеченный аналог морского токсина гамбиерол модифицирует экспрессию NMDA, тау-белка и амилоида β в мозге мышей: последствия для патологии AD». ACS Chemical Neuroscience. 89 (6): 1358–1367. Дои:10.1021 / acschemneuro.7b00012. PMID  28125211.
  20. ^ Cagide, E .; Louzao, M.C .; Espiña, B .; Ares, I.R .; Vieytes, M.R .; Сасаки, М .; Fuwa, H .; Tsukano, C .; Konno, Y .; Yotsu-Yamashita, M .; Paquette, L.A .; Ясумото, Т .; Ботана, Л. М. (2011). «Сравнительная цитотоксичность гамбиерола по сравнению с другими морскими нейротоксинами». Химические исследования в токсикологии. 24 (6): 835–842. Дои:10.1021 / tx200038j. PMID  21517028.
  21. ^ а б Арнольд, Т. (2015). "токсичность сигуатеры". medscape.com. Получено 13 марта, 2017.