GLUT4 - GLUT4

Транспортер глюкозы 4 типа (GLUT-4), также известный как семейство переносчиков растворенных веществ 2, облегченный переносчик глюкозы 4, это белок кодируется у людей SLC2A4 ген. GLUT4 - это инсулин -регулируемый переносчик глюкозы находится в основном в жировой ткани и поперечно-полосатые мышцы (скелетно-сердечная). Первое доказательство этого отличного белка транспорта глюкозы было предоставлено Дэвид Джеймс в 1988 г.^[1] Ген, кодирующий GLUT4, был клонирован.^[2][3] и нанесен на карту в 1989 году.^[4]

На поверхности клетки GLUT4 обеспечивает облегченную диффузию циркулирующей глюкозы по градиенту ее концентрации в мышечные и жировые клетки. Попадая в клетки, глюкоза быстро фосфорилированный к глюкокиназа в печени и гексокиназа в других тканях с образованием глюкозо-6-фосфат, который затем входит гликолиз или полимеризуется в гликоген. Глюкозо-6-фосфат не может диффундировать обратно из клеток, что также служит для поддержания градиента концентрации глюкозы для пассивного проникновения в клетки.^[5]

Структура

GLUT4 также содержит UBX-домен. Это убиквитин -регулирующие регионы, которые могут помочь с клеточная сигнализация.^[6]

Как и все белки, уникальное расположение аминокислот в первичная последовательность GLUT4 - это то, что позволяет ему транспортировать глюкозу через плазматическую мембрану. В добавок к фенилаланин на N-конце два Лейцин остатки и кислотные мотивы на COOH-конце, как полагают, играют ключевую роль в кинетике эндоцитоз и экзоцитоз.^[7]

Другие белки GLUT

Всего существует 14 белков GLUT, разделенных на 3 класса на основе последовательность сходства. Класс 1 состоит из GLUT 1-4 и 14, класс 2 содержит GLUT 5, 7, 9 и 11, а класс 3 включает GLUT 6, 8, 10, 12 и 13.

Хотя есть некоторые различия в последовательности между всеми белками GLUT, все они имеют некоторые основные структурные компоненты. Например, как N-, так и C-концы в белках GLUT подвергаются воздействию цитоплазма клетки, и все они имеют 12 трансмембранных сегментов.^[8]

Распределение тканей

Скелетные мышцы

Когда мышцы сокращаются, они используют АТФ. Энергия, необходимая для производства АТФ, поступает из множества различных путей, таких как гликолиз или окислительное фосфорилирование, которые в конечном итоге используют глюкозу в качестве исходного материала.^[9]

В полосатом скелетные мышцы В клетках концентрация GLUT4 в плазматической мембране может увеличиваться в результате физических упражнений или сокращения мышц.

Во время упражнений организму необходимо преобразовывать глюкозу в АТФ для использования в качестве энергии. В качестве G-6-P снижение концентрации, гексокиназа становится менее подавленным, и гликолитические и окислительные пути, которые производят АТФ, могут продолжаться. Это также означает, что мышечные клетки способны поглощать больше глюкозы, поскольку ее внутриклеточные концентрации уменьшаются. Чтобы увеличить уровень глюкозы в клетке, GLUT4 является основным транспортером, используемым в этом облегченное распространение.^[10]

Хотя мышечные сокращения функционируют сходным образом и также вызывают транслокацию GLUT4 в плазматическую мембрану, два отростка скелетных мышц получают разные формы внутриклеточного GLUT4. Везикулы-носители GLUT4 являются либо положительными, либо отрицательными по трансферрину, и задействуются разными стимулами. Трансферрин-положительные везикулы GLUT4 используются во время сокращения мышц, в то время как трансферрин-отрицательные везикулы активируются стимуляцией инсулином, а также упражнениями.^[11][12]

Сердечная мышца

Сердечная мышца немного отличается от скелетных мышц. В состоянии покоя они предпочитают использовать жирные кислоты как их основной источник энергии. По мере того, как активность увеличивается и она начинает быстрее перекачивать кровь, сердечные мышцы начинают быстрее окислять глюкозу.^[13]

Анализ уровней мРНК GLUT1 и GLUT4 в сердечных мышцах показывают, что GLUT1 играет большую роль в сердечных мышцах, чем в скелетных мышцах.^[14] Однако считается, что GLUT4 по-прежнему является основным переносчиком глюкозы.^[15]

Как и в других тканях, GLUT4 также отвечает на передачу сигналов инсулина и транспортируется в плазматическую мембрану для облегчения диффузии глюкозы в клетку.^[16]

Жировая ткань

Жировая ткань, широко известный как жир,^[17] является хранилищем энергии для сохранения метаболических гомеостаз. Когда организм получает энергию в виде глюкозы, часть ее расходуется, а остальная сохраняется в виде гликоген (в первую очередь в печени, мышечных клетках) или в виде триглицеридов в жировой ткани.^[18]

Было показано, что дисбаланс в потреблении глюкозы и расходе энергии приводит к образованию жировых клеток. гипертрофия и гиперплазия, которые приводят к ожирению.^[19] Кроме того, мутации в генах GLUT4 в адипоциты может также приводить к увеличению экспрессии GLUT4 в жировых клетках, что способствует увеличению поглощения глюкозы и, следовательно, большего запаса жира. Если GLUT4 чрезмерно экспрессируется, он может фактически изменить распределение питательных веществ и отправить избыток глюкозы в жировую ткань, что приведет к увеличению массы жировой ткани.^[19] 

Регулирование

Инсулин

Инсулин высвобождается из поджелудочной железы в кровоток в ответ на повышение концентрации глюкозы в крови.^[20] Инсулин хранится в бета-клетки в поджелудочной железе. Когда глюкоза в крови связывается с рецепторами глюкозы на мембране бета-клеток, сигнальный каскад инициируется внутри клетки, что приводит к хранению инсулина в пузырьки в этих клетках попадает в кровоток.^[21] Повышенный уровень инсулина вызывает поглощение глюкозы клетками. GLUT4 хранится в ячейке в транспортные везикулы, и быстро включается в плазматическую мембрану клетки, когда инсулин связывается с мембранные рецепторы.^[18]

В условиях низкого уровня инсулина большая часть GLUT4 секвестрируется во внутриклеточных пузырьках в мышечных и жировых клетках. Когда везикулы сливаются с плазматической мембраной, переносчики GLUT4 вставляются и становятся доступными для транспортировки глюкозы, и всасывание глюкозы увеличивается.^[22]Генно-инженерные мыши с нокаутом мышечных рецепторов инсулина (MIRKO) были нечувствительны к потреблению глюкозы, вызванному инсулином, а это означает, что GLUT4 отсутствует. Однако было обнаружено, что мыши с диабетом или гипергликемией натощак невосприимчивы к негативным эффектам нечувствительности.^[23]

Путь передачи сигнала инсулина начинается, когда инсулин связывается с белками рецептора инсулина. После завершения пути трансдукции везикулы хранения GLUT-4 становятся одним целым с клеточной мембраной. В результате белковые каналы GLUT-4 встраиваются в мембрану, позволяя переносить глюкозу в клетку.

Механизм для GLUT4 является примером каскад эффект, где привязка лиганд к мембранному рецептору усиливает сигнал и вызывает клеточный ответ. В этом случае инсулин связывается с рецептор инсулина в его димерный образуют и активируют тирозинкиназный домен рецептора. Затем рецептор привлекает субстрат рецептора инсулина, или ИРС-1, связывающий фермент PI-3 киназу. Киназа PI-3 превращает липид мембраны PIP2 к PIP3. PIP3 определенно распознается PKB (протеинкиназа B ) и PDK1, который может фосфорилировать и активировать PKB. После фосфорилирования PKB находится в активной форме и фосфорилирует TBC1D4, что подавляет GTPase-активирующий домен связан с TBC1D4, что позволяет белку Rab перейти из своего GDP в связанное с GTP состояние. Ингибирование домена, активирующего ГТФазу, оставляет белки в следующем каскаде в их активной форме и стимулирует экспрессию GLUT4 на плазматической мембране.^[24]

RAC1 это GTPase также активируется инсулином. Rac1 стимулирует реорганизацию коркового Актиновый цитоскелет^[25] что позволяет везикулам GLUT4 вставляться в плазматическую мембрану.^[26][27] А RAC1 Нокаутирующая мышь снижает усвоение глюкозы мышечной тканью.^[27]

Нокаут-мыши гетерозиготные по GLUT4, развиваются резистентность к инсулину в их мышцах, а также сахарный диабет.^[28]

Сокращение мышц

Сокращение мышц стимулирует мышечные клетки переносить рецепторы GLUT4 на свою поверхность. Это особенно верно для сердечной мышцы, где непрерывное сокращение увеличивает скорость транслокации GLUT4; но в меньшей степени наблюдается при усилении сокращения скелетных мышц.^[29] В скелетных мышцах сокращение мышц в несколько раз увеличивает транслокацию GLUT4,^[30] и это, вероятно, регулируется RAC1 ^[31][32] и АМФ-активированная протеинкиназа.^[33]

Растяжка мышц

Растяжение мышц также стимулирует транслокацию GLUT4 и поглощение глюкозы мышцами грызунов через RAC1.^[34]

Взаимодействия

Было показано, что GLUT4 взаимодействует с ассоциированный со смертью белок 6, также известный как Daxx. Daxx, который используется для регулирования апоптоз, как было показано, связывается с GLUT4 в цитоплазме. Было показано, что UBX-домены, такие как тот, который обнаружен в GLUT4, связаны с апоптотической передачей сигналов.^[6] Таким образом, это взаимодействие способствует перемещению Daxx внутри клетки.^[35]

Кроме того, недавние отчеты продемонстрировали присутствие гена GLUT4 в центральной нервной системе, такой как гиппокамп. Более того, нарушение стимулируемого инсулином переноса GLUT4 в гиппокамп приводит к снижению метаболической активности и пластичности нейронов гиппокампа, что приводит к депрессивному поведению и когнитивной дисфункции.^[36][37][38]

Интерактивная карта проезда

Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.^{[§ 1]}

[[Файл:

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

[[

]]

| {{{bSize}}} px | alt = Гликолиз и глюконеогенез редактировать ]]

Гликолиз и глюконеогенез редактировать

1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «ГликолизГлюконеогенез_WP534».

Рекомендации

внешняя ссылка

• GLUT4 + белок в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
• USCD - страницы молекулы природы: сигнальный путь »,« GLUT4 »; содержит карту сети с высоким разрешением. Доступ 25 декабря 2009 г.