IRS1 - IRS1

IRS1
Белок IRS1 PDB 1irs.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыIRS1, HIRS-1, субстрат рецептора инсулина 1
Внешние идентификаторыOMIM: 147545 MGI: 99454 ГомолоГен: 4049 Генные карты: IRS1
Расположение гена (человек)
Хромосома 2 (человек)
Chr.Хромосома 2 (человек)[1]
Хромосома 2 (человек)
Геномное расположение IRS1
Геномное расположение IRS1
Группа2q36.3Начинать226,731,317 бп[1]
Конец226,799,759 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE IRS1 204686 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

3667

16367

Ансамбль

ENSG00000169047

ENSMUSG00000055980

UniProt

P35568

P35569

RefSeq (мРНК)

NM_005544

NM_010570

RefSeq (белок)

NP_005535

NP_034700

Расположение (UCSC)Chr 2: 226,73 - 226,8 МбChr 1: 82.23 - 82.29 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Субстрат рецептора инсулина 1 (IRS-1) сигнальный адаптер белок что у людей кодируется ИРС-1 ген.[5] Это белок 131 кДа с аминокислотной последовательностью из 1242 остатков.[6] Он содержит один гомология плекстрина (PH) домен на N-конце и PTB домен ок. 40 остатков ниже этого, за которыми следует плохо консервативный С-конец хвоста.[7] Вместе с IRS2, IRS3 (псевдоген) и IRS4, он гомологичен Дрозофила белок чико, нарушение которой увеличивает среднюю продолжительность жизни мух до 48%.[8] Аналогичным образом мутант Irs1 мышей испытывают умеренное продление жизни и отсроченные возрастные патологии.[9]

Функция

Субстрат рецептора инсулина 1 играет ключевую роль в передаче сигналов от инсулин и инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1 ) рецепторы к внутриклеточным путям PI3K / Акт и Эрк MAP киназа пути. Фосфорилирование тирозина IRS-1 рецептором инсулина (IR) вводит несколько сайтов связывания для белков, несущих домен гомологии SH2, таких как PI3K, комплекс Grb-2 / Sos и SHP2. PI3K, участвующий во взаимодействии с IRS-1, производит PIP3, который, в свою очередь, привлекает киназу Akt. Кроме того, киназа Akt активируется посредством фосфорилирования ее остатка Т308 и аналогичных сайтов в PKC к PDK1. Это фосфорилирование отсутствует в тканях, лишенных IRS-1. За каскадом следует поглощение глюкозы. Образование комплекса Grb-2 / Sos, также известного как комплекс фактора обмена гуаниновых нуклеотидов RAS, приводит к активации ERK1 / 2. Передача сигнала IRS-1 может ингибироваться SHP2 в некоторых тканях.[7]

Тирозин фосфорилирование рецепторов инсулина или рецепторов IGF-1 при внеклеточном лиганд связывание индуцирует цитоплазматическое связывание IRS-1 с этими рецепторами через его PTB домены. Затем этими рецепторами фосфорилируются множественные тирозиновые остатки самого IRS-1. Это позволяет IRS-1 активировать несколько сигнальных путей, включая Путь PI3K и Киназный путь MAP.

Альтернативное мультисайтовое фосфорилирование серина / треонина в IRS-1 регулирует передачу сигналов инсулина положительно и отрицательно. С-концевой участок содержит большинство сайтов фосфорилирования белка. С-концевой хвост не структурирован, поэтому механизмы регуляции IRS-1 посредством фосфорилирования остаются неясными. Было показано, что TNFα вызывает инсулинорезистентность и мультисайтовое фосфорилирование S / T, что приводит к блокированию взаимодействия между IRS-1 и пептидом юкстамембранного домена, переводя таким образом IRS-1 в неактивное состояние.[7]

IRS-1 играет важную биологическую функцию для обоих метаболический и митогенный (способствующие росту) пути: у мышей с дефицитом IRS1 наблюдается только легкая форма диабета. фенотип, но с выраженным замедлением роста, т.е. IRS-1 нокаутные мыши достигают только 50% веса нормальных мышей.

Регулирование

Уровни клеточного белка IRS-1 регулируются Cullin7 E3 убиквитинлигаза, который нацелен на IRS-1 для убиквитин опосредованная деградация протеасома.[10] Различное фосфорилирование серина IRS-1, вызванное различными молекулами, такими как жирные кислоты, TNFα и АМПК, оказывает различное влияние на белок, но большинство из этих эффектов включает клеточную перестановку, конформационные и стерические изменения. Эти процессы приводят к снижению фосфорилирования тирозина рецепторами инсулина и уменьшению рекрутирования PI3K. В совокупности эти механизмы стимулируют деградацию IRS-1 и резистентность к инсулину. Другие пути ингибирования включают: SOCS белки и O-GlcNAцилирование ИРС-1. Белки SOCS действуют, связываясь с IR и вмешиваясь в IR фосфорилирование IRS-1, тем самым ослабляя передачу сигналов инсулина. Они также могут связываться с JAK, вызывая последующее снижение фосфорилирования тирозина IRS-1. Во время инсулинорезистентности, вызванной гипергликемия, глюкоза накапливается в тканях в виде гексозамин метаболит UDP-GlcNAc. Этот метаболит, если присутствует в больших количествах, приводит к модификации белка O-GlcNAc. IRS-1 может подвергаться этой модификации, что приводит к его фосфорилированию и функциональному подавлению.[11]

Взаимодействия

IRS1 был показан взаимодействовать с:

Роль в раке

IRS-1, как белок адаптера передачи сигналов, способен интегрировать различные каскады передачи сигналов, что указывает на его возможную роль в прогрессировании рака.[36] Известно, что белок IRS-1 участвует в различных типах рака, включая колоректальный,[37] легкое,[38] предстательная железа и рак молочной железы.[39] IRS-1 объединяет сигнализацию от рецептор инсулина (InsR ), рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF1R ) и многих других рецепторов цитокинов и повышен в β-катенин индуцированные клетки. Некоторые данные показывают, что TCF / LEF Комплексы -β-катенин напрямую регулируют IRS-1. IRS-1 необходим для поддержания неоплазматического фенотипа у аденоматозный полипоз кишечной палочки (APC) - мутировавшие клетки, он также необходим для трансформации в эктопически экспрессирующие онкогенные клетки β-катенина. Доминантно-негативный мутант IRS-1 функционирует как подавитель опухолей, тогда как эктопический IRS-1 стимулирует онкогенную трансформацию. IRS-1 активируется при колоректальном раке (CRC) с повышенными уровнями β-катенина, c-MYC, InsRβ и IGF1R. IRS-1 способствует метастазированию CRC в печень.[37] Снижение апоптоза стволовых клеток крипт связано с риском рака толстой кишки. Пониженная экспрессия IRS-1 в Apc (min / +) мутировавшие мыши демонстрируют повышенный апоптоз в крипте, вызванный облучением. Дефицит IRS-1 - частичный (+/-) или абсолютный (- / -) - у мышей Apc (min / +) демонстрирует уменьшение количества опухолей по сравнению с IRS-1 (+ / +) / Apc (min / +) мышей.[40]

В легком аденокарцинома клеточная линия A549 сверхэкспрессия IRS-1 приводит к снижению роста. Инфильтрация опухоли нейтрофилы недавно считалось, что они регулируют рост опухоли и инвазивность. Нейтрофильная эластаза показано, что он разрушает IRS-1, получая доступ к эндосомному компартменту клетки карциномы. Распад IRS-1 вызывает пролиферацию клеток в аденокарциномах мыши и человека. Удаление IRS-1 изменяет нижестоящую передачу сигналов через фосфатидилинозитол-3 киназа (PI3K ), вызывая повышенное взаимодействие его с рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR ). Следовательно, IRS-1 действует как главный регулятор PI3K при аденокарциноме легких.[38]

Некоторые данные показывают роль IRS-1 в гепатоцеллюлярная карцинома (HCC ). В модели на крысах очаговая сверхэкспрессия IRS-1 связана с ранними событиями гепатоканцерогенеза. По мере прогрессирования пренеопластических очагов в гепатоцеллюлярные карциномы экспрессия IRS-1 постепенно снижается, что характеризует метаболический сдвиг в сторону злокачественного неопластического фенотипа.[41] Трансгенные мыши, коэкспрессирующие IRS-1 и гепатит Bx (HBx ) белка, демонстрируют более высокую скорость гепатоцеллюлярного дисплазия что приводит к развитию HCC. Экспрессированные по отдельности IRS-1 и HBx недостаточны для индукции неопластических изменений в печени, хотя их парная экспрессия включает IN / IRS-1 /MAPK и Wnt / β-катениновые каскады, вызывающие трансформацию ГЦК.[42]

LNCaP Клетки рака простаты увеличивают клеточную адгезию и уменьшают подвижность клеток за счет IGF-1 независимый механизм, когда IRS-1 эктопически экспрессируется в клетках. Эти эффекты опосредуются PI3K. Неканоническое фосфорилирование серина 612 с помощью PI3K белка IRS-1 связано с гиперактивацией Акт / ПК Путь B в LNCaP. ИРС-1 взаимодействует с интегрин α5β1, активирующий альтернативный сигнальный каскад. Этот каскад приводит к снижению подвижности клеток, что противоречит IGF-1-зависимому механизму. Потеря экспрессии IRS-1 и PTEN мутации в клетках LNCaP могут способствовать метастазированию.[43] Ex vivo исследования участия IRS-1 в раке простаты показывают неоднозначные результаты. Подавление IGF1R в костном мозге биопсия метастатического рака простаты сопровождается подавлением IRS-1 и значительным снижением PTEN в 3 из 12 случаев. Большинство опухолей все еще экспрессируют IRS-1 и IGF1R во время прогрессирования метастатического заболевания.[44]

IRS-1 играет функциональную роль в прогрессировании и метастазировании рака груди. Сверхэкспрессия PTEN в MCF-7 клетки эпителиального рака молочной железы подавляют рост клеток, подавляя путь MAPK. ERK фосфорилирование через ИРС-1 /Грб-2 /Sos путь ингибируется фосфатазной активностью PTEN. PTEN не влияет на независимую активацию MAPK IRS-1. При лечении с инсулин эктопическая экспрессия PTEN в MCF-7 подавляет образование комплекса IRS-1 / Grb-2 / Sos из-за дифференциального фосфорилирования IRS-1.[45] Сверхэкспрессия IRS-1 была связана с антиэстроген резистентность и гормональная независимость при раке груди. Тамоксифен (ТАМ ) ингибирует функцию IRS-1, поэтому подавляя сигнальный каскад IRS-1 / PI3K в рецептор эстрогена положительная (ER +) линия клеток MCF-7. ИРС-1 миРНК способен снижать уровень транскрипта IRS-1, тем самым снижая экспрессию белка в клетках MCF-7 ER +. Уменьшение IRS-1 приводит к снижению выживаемости этих клеток. Эффекты лечения siRNA дополняют эффекты лечения ТАМ.[46] Совместное действие IGFR и эстрогена способствует росту различных линий клеток рака молочной железы, однако усиление передачи сигналов IGF1R может устранить потребность в эстрогене для трансформации и роста клеток MCF-7. Сверхэкспрессия IRS-1 в клетках рака молочной железы снижает потребность в эстрогенах. Это снижение зависит от уровней IRS-1 в клетках.[47] Эстрадиол усиливает экспрессию IRS-1 и активность путей ERK1 / 2 и PI3K / Akt в MCF-7 и CHO клетки, трансфицированные мышиным IRS-1 промоутер. Эстрадиол действует непосредственно на IRS-1 регуляторные последовательности и положительно регулирует продукцию мРНК IRS-1.[48] В клетках MCF-7 с пониженной регуляцией IRS-1 наблюдается снижение зависимого от закрепления / независимого роста клеток и инициации гибели клеток в условиях низкого фактора роста и эстрогена.[49] mir126 недоэкспрессируется в клетках рака груди. mir126 нацелен на IRS-1 на уровне транскрипции и ингибирует переход из фазы G1 / G0 в фазу S во время клеточного цикла в HEK293 и клетки MCF-7.[50] Трансгенный у мышей со сверхэкспрессией IRS-1 развивается метастатический рак молочной железы. Опухоли демонстрируют плоскоклеточную дифференцировку, которая связана с путем β-катенина. IRS-1 взаимодействует с β-катенином как in vitro и in vivo.[51] ИРС-1 и его аналог ИРС-2 играют разные роли в прогрессировании и метастазировании рака груди. Сверхэкспрессии одного из них достаточно, чтобы вызвать онкогенез. in vivo. Частота метастазов в легкие в опухоли с дефицитом IRS-1 повышена, в отличие от опухоли с дефицитом IRS-2, где она снижена. По сути, IRS-2 оказывает положительное влияние на метастазирование рака молочной железы, тогда как более сильный метастатический потенциал наблюдается при понижающей регуляции IRS-1.[нужна цитата ] IRS-1 сильно экспрессируется в протоковая карцинома на месте, когда уровень IRS-2 повышен в инвазивных опухолях. Повышенный уровень IRS-1 делает клетки MCF-7 чувствительными к специфическим химиотерапевтическим агентам, таким как таксол, этопозид, и винкристин Таким образом, IRS-1 может быть хорошим указателем эффективности конкретных лекарственных препаратов для лечения рака груди.[52]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000169047 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000055980 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Сан XJ, Ротенберг П., Кан CR, Бэкер JM, Араки Э., Уилден PA, Кэхилл Д.А., Голдштейн Б.Дж., Уайт М.Ф. (июль 1991 г.). «Структура субстрата инсулинового рецептора IRS-1 определяет уникальный белок передачи сигнала». Природа. 352 (6330): 73–7. Дои:10.1038 / 352073a0. PMID  1648180. S2CID  4311960.
  6. ^ «IRS1 - субстрат рецептора инсулина 1 - Homo sapiens (человек) - ген и белок IRS1». www.uniprot.org. Получено 2016-04-21.
  7. ^ а б c Коппс К.Д., Белый М.Ф. (октябрь 2012 г.). «Регулирование чувствительности к инсулину путем фосфорилирования серина / треонина субстратных белков рецептора инсулина IRS1 и IRS2». Диабетология. 55 (10): 2565–82. Дои:10.1007 / s00125-012-2644-8. ЧВК  4011499. PMID  22869320.
  8. ^ Clancy DJ, Gems D, Harshman LG, Oldham S, Stocker H, Hafen E, Leevers SJ, Partridge L (апрель 2001 г.). «Увеличение продолжительности жизни за счет потери CHICO, белка субстрата рецептора инсулина дрозофилы». Наука. 292 (5514): 104–6. Дои:10.1126 / science.1057991. PMID  11292874. S2CID  30331471.
  9. ^ Селман К., Лингард С., Чоудхури А.И., Баттерхэм Р.Л., Кларет М., Клементс М., Рамадани Ф., Оккенхауг К., Шустер Е., Блан Е., Пайпер, доктор медицины, Аль-Кассаб Х., Спикман Дж. Р., Карминьяк Д., Робинсон И.С., Торнтон Дж. М., Gems D, Partridge L, Withers DJ (март 2008 г.). «Доказательства увеличения продолжительности жизни и отложенных возрастных биомаркеров у мышей с нулевым субстратом 1 рецептора инсулина». Журнал FASEB. 22 (3): 807–18. Дои:10.1096 / fj.07-9261com. PMID  17928362. S2CID  12387212.
  10. ^ Сюй X, Сарикас А., Диас-Сантагата, округ Колумбия, Долиос Дж., Лафонтант П.Дж., Цай С.К., Чжу В., Накадзима Х., Накадзима Х.о., Филд Л.Дж., Ван Р., Пан ЦК (май 2008 г.). «Убиквитинлигаза CUL7 E3 нацелена на субстрат 1 рецептора инсулина для убиквитин-зависимой деградации». Молекулярная клетка. 30 (4): 403–14. Дои:10.1016 / j.molcel.2008.03.009. ЧВК  2633441. PMID  18498745.
  11. ^ Гуаль П., Ле Маршан-Брюстель И., Танти Дж. Ф. (январь 2005 г.). «Положительная и отрицательная регуляция передачи сигналов инсулина посредством фосфорилирования IRS-1». Биохимия. 87 (1): 99–109. Дои:10.1016 / j.biochi.2004.10.019. PMID  15733744.
  12. ^ Уэно Х., Кондо Е., Ямамото-Хонда Р., Тобе К., Накамото Т., Сасаки К., Митани К., Фурусака А., Танака Т., Цудзимото Ю., Кадоваки Т., Хираи Х (февраль 2000 г.). «Ассоциация белков субстрата инсулинового рецептора с Bcl-2 и их влияние на его фосфорилирование и антиапоптотическую функцию». Молекулярная биология клетки. 11 (2): 735–46. Дои:10.1091 / mbc.11.2.735. ЧВК  14806. PMID  10679027.
  13. ^ Сколник Е.Ю., Ли Ч., Батцер А., Висентини Л. М., Чжоу М., Дейли Р., Майерс М. Дж., Бэкер Дж. М., Ульрих А., Уайт М. Ф. (май 1993 г.) «Белок GRB2, содержащий домен SH2 / SH3, взаимодействует с фосфорилированным тирозином IRS1 и Shc: влияние на инсулиновый контроль передачи сигналов ras». Журнал EMBO. 12 (5): 1929–36. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1993.tb05842.x. ЧВК  413414. PMID  8491186.
  14. ^ а б Моррисон К.Б., Тоннон С.Е., Гарнетт М.Дж., Дело С, Соренсен PH (август 2002 г.). «Трансформация ETV6-NTRK3 требует передачи сигналов рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 и связана с конститутивным фосфорилированием тирозина IRS-1». Онкоген. 21 (37): 5684–95. Дои:10.1038 / sj.onc.1205669. PMID  12173038.
  15. ^ Джорджетти-Перальди С., Пейрад Ф., Барон V, Ван Обберген Э. (декабрь 1995 г.). «Участие киназ Януса в пути передачи сигналов инсулина». Европейский журнал биохимии / FEBS. 234 (2): 656–60. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1995.656_b.x. PMID  8536716.
  16. ^ а б Агирре В., Вернер Э.Д., Жиро Дж., Ли Ю.Х., Шоелсон С.Е., Белый М.Ф. (январь 2002 г.). «Фосфорилирование Ser307 в субстрате-1 рецептора инсулина блокирует взаимодействия с рецептором инсулина и подавляет действие инсулина». Журнал биологической химии. 277 (2): 1531–7. Дои:10.1074 / jbc.M101521200. PMID  11606564.
  17. ^ Sawka-Verhelle D, Tartare-Deckert S, White MF, Van Obberghen E (март 1996). «Субстрат-2 рецептора инсулина связывается с рецептором инсулина через свой фосфотирозин-связывающий домен и через недавно идентифицированный домен, содержащий аминокислоты 591-786». Журнал биологической химии. 271 (11): 5980–3. Дои:10.1074 / jbc.271.11.5980. PMID  8626379.
  18. ^ Tartare-Deckert S, Sawka-Verhelle D, Murdaca J, Van Obberghen E (октябрь 1995 г.). «Доказательства дифференциального взаимодействия SHC и субстрата-1 рецептора инсулина (IRS-1) с рецептором инсулиноподобного фактора роста-I (IGF-I) в дрожжевой двугибридной системе». Журнал биологической химии. 270 (40): 23456–60. Дои:10.1074 / jbc.270.40.23456. PMID  7559507.
  19. ^ Дей Б.Р., Фрик К., Лопачински В., Ниссли С.П., Фурланетто Р.В. (июнь 1996 г.). «Доказательства прямого взаимодействия рецептора инсулиноподобного фактора роста I с IRS-1, Shc и Grb10». Молекулярная эндокринология. 10 (6): 631–41. Дои:10.1210 / ремонт.10.6.8776723. PMID  8776723.
  20. ^ Манес С., Мира Е., Гомес-Мутон С., Чжао З. Дж., Лакаль Р.А., Мартинес-А.С. (апрель 1999 г.). «Согласованная активность тирозинфосфатазы SHP-2 и киназы фокальной адгезии в регуляции подвижности клеток». Молекулярная и клеточная биология. 19 (4): 3125–35. Дои:10.1128 / mcb.19.4.3125. ЧВК  84106. PMID  10082579.
  21. ^ а б Гуаль П., Барон V, Лекой В., Ван Обберген Э. (март 1998 г.). «Взаимодействие киназ Janus JAK-1 и JAK-2 с рецептором инсулина и рецептором инсулиноподобного фактора роста-1». Эндокринология. 139 (3): 884–93. Дои:10.1210 / эндо.139.3.5829. PMID  9492017.
  22. ^ Джонстон Дж. А., Ван Л. М., Хэнсон Е. П., Сан XJ, Уайт М. Ф., Оукс С. А., Пирс Дж. Х., О'Ши Дж. Дж. (Декабрь 1995 г.). «Интерлейкины 2, 4, 7 и 15 стимулируют фосфорилирование тирозина субстратов 1 и 2 рецептора инсулина в Т-клетках. Возможная роль киназ JAK». Журнал биологической химии. 270 (48): 28527–30. Дои:10.1074 / jbc.270.48.28527. PMID  7499365.
  23. ^ Кавадзо Й., Нака Т., Фудзимото М., Кодзаки Х., Морита Й., Наразаки М., Окумура К., Сайто Х., Накагава Р., Учияма Ю., Акира С., Кисимото Т. (январь 2001 г.). «Сигнальный преобразователь и активатор индуцированного транскрипцией (STAT) ингибитор 1 STAT (SSI-1) / супрессор передачи сигналов цитокинов 1 (SOCS1) ингибирует путь передачи сигнала инсулина путем модуляции фосфорилирования субстрата 1 рецептора инсулина (IRS-1)». Журнал экспериментальной медицины. 193 (2): 263–9. Дои:10.1084 / jem.193.2.263. ЧВК  2193341. PMID  11208867.
  24. ^ Агирре В., Учида Т., Йенуш Л., Дэвис Р., Уайт М.Ф. (март 2000 г.). «NH (2) -концевая киназа c-Jun способствует инсулинорезистентности во время ассоциации с субстратом-1 рецептора инсулина и фосфорилирования Ser (307)». Журнал биологической химии. 275 (12): 9047–54. Дои:10.1074 / jbc.275.12.9047. PMID  10722755.
  25. ^ Хадари Ю. Р., Цахар Е., Надив О., Ротенберг П., Робертс К. Т., Леройт Д., Ярден И., Зик И. (сентябрь 1992 г.). «Инсулин и инсулиномиметические агенты вызывают активацию фосфатидилинозитол-3'-киназы при ее ассоциации с pp185 (IRS-1) в интактной печени крысы». Журнал биологической химии. 267 (25): 17483–6. PMID  1381348.
  26. ^ Гуаль П., Гонсалес Т., Гремо Т., Баррес Р., Ле Маршан-Брюстель И., Танти Дж. Ф. (июль 2003 г.). «Гиперосмотический стресс подавляет функцию субстрата-1 рецептора инсулина с помощью различных механизмов в адипоцитах 3T3-L1». Журнал биологической химии. 278 (29): 26550–7. Дои:10.1074 / jbc.M212273200. PMID  12730242.
  27. ^ Хамер I, Фоти М., Эмки Р., Кордье-Бюссат М., Филипп Дж., Де Мейтс П., Мейдер С., Кан Ч. Р., Карпентье Дж. Л. (май 2002 г.). «Мутация аргинина в цистеин (252) в рецепторах инсулина от пациента с тяжелой инсулинорезистентностью ингибирует интернализацию рецептора, но сохраняет события передачи сигналов». Диабетология. 45 (5): 657–67. Дои:10.1007 / s00125-002-0798-5. PMID  12107746.
  28. ^ Ся Х, Серреро Дж. (Август 1999 г.). «Множественные формы p55PIK, регуляторной субъединицы фосфоинозитид-3-киназы, генерируются альтернативной инициацией трансляции». Биохимический журнал. 341 (3): 831–7. Дои:10.1042/0264-6021:3410831. ЧВК  1220424. PMID  10417350.
  29. ^ Mothe I, Delahaye L, Filloux C, Pons S, White MF, Van Obberghen E (декабрь 1997 г.). «Взаимодействие дикого типа и доминантно-отрицательной регуляторной субъединицы p55PIK фосфатидилинозитол-3-киназы с сигнальными белками инсулиноподобного фактора роста-1». Молекулярная эндокринология. 11 (13): 1911–23. Дои:10.1210 / ремонт.11.13.0029. PMID  9415396.
  30. ^ Лебрен П., Моте-Сатни I, Делахай Л., Ван Обберген Э., Барон V (ноябрь 1998 г.). «Субстрат-1 рецептора инсулина в качестве сигнальной молекулы для киназы фокальной адгезии pp125 (FAK) и pp60 (src)». Журнал биологической химии. 273 (48): 32244–53. Дои:10.1074 / jbc.273.48.32244. PMID  9822703.
  31. ^ Kuhné MR, Pawson T., Lienhard GE, Feng GS (июнь 1993 г.). «Субстрат 1 рецептора инсулина связывается с SH2-содержащей фосфотирозинфосфатазой Syp». Журнал биологической химии. 268 (16): 11479–81. PMID  8505282.
  32. ^ Майерс М.Г., Мендес Р., Ши П., Пирс Дж. Х., Роадс Р., Уайт М.Ф. (октябрь 1998 г.). «COOH-концевые сайты фосфорилирования тирозина на IRS-1 связывают SHP-2 и негативно регулируют передачу сигналов инсулина». Журнал биологической химии. 273 (41): 26908–14. Дои:10.1074 / jbc.273.41.26908. PMID  9756938.
  33. ^ Гольдштейн Б.Дж., Биттнер-Ковальчик А., Уайт М.Ф., Харбек М. (февраль 2000 г.). «Дефосфорилирование тирозина и дезактивация субстрата-1 рецептора инсулина протеин-тирозинфосфатазой 1B. Возможное облегчение за счет образования тройного комплекса с адаптерным белком Grb2». Журнал биологической химии. 275 (6): 4283–9. Дои:10.1074 / jbc.275.6.4283. PMID  10660596.
  34. ^ Равичандран Л.В., Чен Х., Ли Й., Куон М.Дж. (октябрь 2001 г.). «Фосфорилирование PTP1B по Ser (50) с помощью Akt снижает его способность дефосфорилировать рецептор инсулина». Молекулярная эндокринология. 15 (10): 1768–80. Дои:10.1210 / исправление.15.10.0711. PMID  11579209.
  35. ^ Крапаро А., Фройнд Р., Густафсон Т.А. (апрель 1997 г.). «14-3-3 (эпсилон) взаимодействует с рецептором инсулиноподобного фактора роста I и субстратом рецептора инсулина I фосфосерин-зависимым образом». Журнал биологической химии. 272 (17): 11663–9. Дои:10.1074 / jbc.272.17.11663. PMID  9111084.
  36. ^ Дарт РК, Цуй Х, Ким Х.Дж., Хадселл Д.Л., Ли А.В. (март 2007 г.). «Онкогенная трансформация сигнальных адаптерных белков субстрата рецептора инсулина (IRS) -1 и IRS-2». Клеточный цикл. 6 (6): 705–13. Дои:10.4161 / cc.6.6.4035. PMID  17374994.
  37. ^ а б Эспозито Д.Л., Ару Ф., Латтанцио Р., Моргано А., Аббонданза М., Малекзаде Р., Бишехсари Ф., Валанзано Р., Руссо А., Пиантелли М., Москетта А., Лотти Л. В., Мариани-Костантини Р. (2012-04-27). «Субстрат рецептора инсулина 1 (IRS1) при дифференцировке кишечного эпителия и при колоректальном раке». PLOS ONE. 7 (4): e36190. Дои:10.1371 / journal.pone.0036190. ЧВК  3338610. PMID  22558377.
  38. ^ а б Houghton AM, Rzymkiewicz DM, Ji H, Gregory AD, Egea EE, Metz HE, Stolz DB, Land SR, Marconcini LA, Kliment CR, Jenkins KM, Beaulieu KA, Mouded M, Frank SJ, Wong KK, Shapiro SD (февраль 2010 г. ). «Опосредованная нейтрофильной эластазой деградация IRS-1 ускоряет рост опухоли легких». Природа Медицина. 16 (2): 219–23. Дои:10,1038 / нм.2084. ЧВК  2821801. PMID  20081861.
  39. ^ Гибсон С.Л., Ма З., Шоу Л.М. (март 2007 г.). «Различные роли IRS-1 и IRS-2 в метастазировании рака груди». Клеточный цикл. 6 (6): 631–7. Дои:10.4161 / cc.6.6.3987. PMID  17361103.
  40. ^ Рамоки Н.М., Уилкинс Х.Р., Магнесс СТ, Симмонс Дж. Г., Скалл Б. П., Ли Г. Х., Макнотон К. К., Лунд П. К. (январь 2008 г.). «Дефицит субстрата-1 рецептора инсулина способствует апоптозу в предполагаемой области стволовых клеток кишечного крипт, ограничивает Apcmin / + опухоли и регулирует Sox9». Эндокринология. 149 (1): 261–7. Дои:10.1210 / en.2007-0869. ЧВК  2194604. PMID  17916629.
  41. ^ Nehrbass D, Klimek F, Bannasch P (февраль 1998 г.). «Сверхэкспрессия субстрата-1 рецептора инсулина возникает на ранней стадии гепатоканцерогенеза и вызывает пренеопластический гликогеноз печени». Американский журнал патологии. 152 (2): 341–5. ЧВК  1857952. PMID  9466558.
  42. ^ Лонгато Л., де ла Монте С., Кузушита Н., Хоримото М., Роджерс А.Б., Слэгл Б.Л., Жезлы Дж. Р. (июнь 2009 г.). «Сверхэкспрессия субстрата-1 рецептора инсулина и генов гепатита Bx вызывает предраковые изменения в печени». Гепатология. 49 (6): 1935–43. Дои:10.1002 / hep.22856. ЧВК  2754284. PMID  19475691.
  43. ^ Reiss K, Wang JY, Romano G, Tu X, Peruzzi F, Baserga R (январь 2001 г.). «Механизмы регуляции клеточной адгезии и подвижности субстратом-1 рецептора инсулина в клетках рака простаты». Онкоген. 20 (4): 490–500. Дои:10.1038 / sj.onc.1204112. PMID  11313980.
  44. ^ Hellawell GO, Turner GD, Davies DR, Poulsom R, Brewster SF, Macaulay VM (май 2002 г.). «Экспрессия рецептора инсулиноподобного фактора роста типа 1 повышается при первичном раке простаты и обычно сохраняется при метастатическом заболевании». Исследования рака. 62 (10): 2942–50. PMID  12019176.
  45. ^ Венг Л.П., Смит В.М., Браун Дж. Л., Энг С. (март 2001 г.). «PTEN ингибирует стимулированную инсулином активацию MEK / MAPK и рост клеток, блокируя фосфорилирование IRS-1 и образование комплекса IRS-1 / Grb-2 / Sos в модели рака груди». Молекулярная генетика человека. 10 (6): 605–16. Дои:10,1093 / hmg / 10.6.605. PMID  11230180.
  46. ^ Cesarone G, Edupuganti OP, Chen CP, Wickstrom E (2007-12-01). «Нокдаун субстрата 1 рецептора инсулина в человеческих клетках рака молочной железы MCF7 ER + с помощью устойчивой к нуклеазе IRS1 siRNA, конъюгированной с дисульфидным мостиком D-пептидного аналога инсулиноподобного фактора роста 1». Биоконъюгат Химия. 18 (6): 1831–40. Дои:10.1021 / bc070135v. PMID  17922544.
  47. ^ Surmacz E, Burgaud JL (ноябрь 1995 г.). «Сверхэкспрессия субстрата 1 рецептора инсулина (IRS-1) в линии клеток рака молочной железы человека MCF-7 вызывает потерю потребности в эстрогенах для роста и трансформации». Клинические исследования рака. 1 (11): 1429–36. PMID  9815941.
  48. ^ Мауро Л., Салерно М., Панно М.Л., Беллицци Д., Сиши Д., Мильетта А., Сурмач Е., Андо С. (ноябрь 2001 г.). «Эстрадиол увеличивает экспрессию гена IRS-1 и передачу сигналов инсулина в клетках рака груди». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 288 (3): 685–9. Дои:10.1006 / bbrc.2001.5815. PMID  11676497.
  49. ^ Нолан М.К., Янковска Л., Приско М., Сюй С., Гувакова М.А., Сурмач Э. (сентябрь 1997 г.). «Различная роль путей передачи сигналов IRS-1 и SHC в клетках рака груди». Международный журнал рака. 72 (5): 828–34. Дои:10.1002 / (sici) 1097-0215 ​​(19970904) 72: 5 <828 :: aid-ijc20> 3.0.co; 2-3. PMID  9311601.
  50. ^ Zhang J, Du YY, Lin YF, Chen YT, Yang L, Wang HJ, Ma D (декабрь 2008 г.). «Подавитель роста клеток mir-126 нацелен на IRS-1». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 377 (1): 136–40. Дои:10.1016 / j.bbrc.2008.09.089. PMID  18834857.
  51. ^ Дерт Р.К., Цуй X, Ким Х.Дж., Куятсе И., Лоуренс Н.А., Чжан Х, Дивисова Дж., Бриттон О.Л., Мохсин С., Оллред, округ Колумбия, Хадселл Д.Л., Ли А.В. (декабрь 2006 г.). «Онкогенез и метастазирование молочных желез, вызванные сверхэкспрессией субстрата рецептора инсулина 1 (IRS-1) или IRS-2». Молекулярная и клеточная биология. 26 (24): 9302–14. Дои:10.1128 / MCB.00260-06. ЧВК  1698542. PMID  17030631.
  52. ^ Портер Х.А., Перри А., Кингсли С., Тран Н.Л., Киган А.Д. (сентябрь 2013 г.). «IRS1 высоко экспрессируется в локализованных опухолях молочной железы и регулирует чувствительность клеток рака груди к химиотерапии, в то время как IRS2 высоко экспрессируется в инвазивных опухолях молочной железы».. Письма о раке. 338 (2): 239–48. Дои:10.1016 / j.canlet.2013.03.030. ЧВК  3761875. PMID  23562473.

дальнейшее чтение