Слит (белок) - Slit (protein)

Щель это семья секретных внеклеточный матрикс белки, которые играют важную сигнальную роль в нейронное развитие из большинства билатерии (животные с двусторонней симметрией). В то время как низшие виды животных, включая насекомых и нематод-червей, обладают одним геном Slit, люди, мыши и другие позвоночные имеют три гомолога Slit: Slit1, Slit2 и Slit3. Человек Щели было показано, что они участвуют в определенных патологических состояниях, таких как рак и воспаление.^[1]

Вентральная средняя линия Центральная нервная система является ключевым местом, где аксоны могут решить пересекаться и проецироваться латерально или оставаться на одной стороне мозга.^[2] Основная функция белков Slit - действовать как репелленты средней линии, предотвращая пересечение продольные аксоны через срединную линию центральной нервной системы большинства видов животных с билатеральными стволами, включая мышей, куры, люди, насекомые, нематода черви и планарии.^[3] Это также предотвращает повторное пересечение комиссуральные аксоны. Его канонический рецептор Робо но у него могут быть и другие рецепторы. Белок Slit продуцируется и секретируется клетками внутри плита пола (у позвоночных) или срединной глией (у насекомых) и распространяется наружу. Разрез / Робо сигнализация важна в пионер аксон руководство.^[4]

Открытие

Щелевые мутации были впервые обнаружены на экране формирования паттерна Nuesslein-Volhard / Wieschaus, где они, как было замечено, влияют на внешние структуры средней линии у эмбрионов Drosophila melanogaster, также известный как обыкновенная плодовая муха. В этом эксперименте исследователи проверили различные мутации в D. melanogaster эмбрионы, которые повлияли на нервное развитие аксонов в центральной нервной системе. Они обнаружили, что мутации в генах без комиссур (Щель гены) приводят к шишки которые обычно пересекают среднюю линию, оставаясь на своей стороне. Результаты этого скрининга предполагают, что Щель гены отвечают за передачу сигналов отталкивания по средней линии нейронов.^[5]

Структура

Slit1, Slit2, и Slit3 все имеют одинаковую базовую структуру. Основным отличительным признаком белка Slit являются четыре богатый лейцином повтор (LRR) и N-конец. Слиты - одно из двух семейств белков, которые содержат несколько доменов LRR. За этими LRR следуют шесть повторов, похожих на факторы роста эпидермиса (EGF), а также β-сэндвич-домен, аналогичный ламинин G. Непосредственно после этих последовательностей у беспозвоночных есть один повтор EGF, тогда как у позвоночных есть три повтора EGF. В каждом случае за EGF следует C-терминал цистиновый узел (CT) домен.^[6]

Возможно разрезание щелей на фрагменты N-конец и C-конец в результате предполагаемого протеолитический сайт между пятым и шестым EGF в Дрозофила Щель, Caenorhabditis elegans Щель, крыса Slit1, крыса Slit3 и человек Slit2.^[7]

LRR домены

Домен LRR в форме подковы

Считается, что Slit LRR-домены помогают контролировать нейрит нарост. Домены состоят из пяти-семи LRR, каждый с богатыми дисульфидом кэп-сегментами. Каждый мотив LRR содержит последовательность LXXLXLXXN (где L = лейцин, N = аспарагин, X = любая аминокислота), которая является одной цепью параллельной β-лист на вогнутой стороне домена LRR, а задняя сторона домена состоит из нерегулярных петель. Каждый из четырех доменов Slit связан короткими «линкерами», которые присоединяются к доменам через дисульфидный мостик, что позволяет LRR-области Slit оставаться очень компактной.^[6]

Гомологи позвоночных

Slit1, Slit2, и Slit3 являются человеческими гомологами гена Slit, обнаруженного в Дрозофила. Каждый из этих генов секретирует белок, содержащий области взаимодействия белок-белок с богатыми лейцином повторами и EFG. Slit2 в основном выражается в спинном мозге, где отталкивает моторные аксоны. Slit1 функции в мозгу, и Slit3 в щитовидной железе. Обе Slit1 и Slit2 находятся в мышиный послеродовая перегородка, а также в неокортексе. Дальше, Slit2 участвует в подавлении хемотаксиса лейкоцитов. У крыс Slit1 был обнаружен в нейронах переднего мозга взрослых и плода. Это показывает, что белки Slit у млекопитающих, скорее всего, вносят вклад в процесс формирования и поддержания эндокринной и нервной систем посредством взаимодействия между белками.^[8] Slit3 в первую очередь экспрессируется в щитовидной железе, в эндотелиальных клетках пупочной вены человека (HUVEC ), а также в эндотелиальных клетках легкого и диафрагмы мыши. Slit3 взаимодействует с Робо1 и Робо4.^[9]

Функция

Направляющие молекулы

Разрез и робот взаимодействия

Направляющие молекулы действуют как сигналы, передавая информацию рецептивным клеткам; управление этой информацией, которая сообщает ячейке и ее объектам, как правильно выравниваться.^[10] Щелевые белки ведут себя как таковые при работе в аксональное руководство во время развития нервной системы. Точно так же эти белки помогают управлять развитием различных сетей тканей по всему телу. Эта роль, также описываемая как миграция клеток, является основной ролью Slit при взаимодействии с Robo. Чаще всего он действует в нейронах, эндотелиальных и раковых клетках.^[10]

Аксонное руководство

Диаграмма, показывающая роль Slit в ведении аксонов: будучи привязанной к клеткам средней линии, Slit действует посредством передачи сигналов Робо, чтобы оттолкнуть растущие аксоны от средней линии.

Хеморепелленты помогают направить растущие аксоны в правильные области, направляя их от несоответствующих областей. Щель гены, а также их обходные рецепторы, действуют как хемопелленты, помогая предотвратить пересечение аксонов неправильных типов через среднюю линию центральной нервной системы во время установления или ремоделирования нервных цепей. Связывание Slit с любым членом семейства рецепторов Roundabout приводит к отталкиванию аксонов через изменения в конусе роста аксонов. Получающееся в результате отталкивание аксонов в совокупности называется аксональным наведением. Slit1 и Slit2 оба были замечены как разрушающие и отталкивающие обонятельные аксоны. Дополнительные данные показывают, что Slit также направляет интернейроны, особенно действуя в коре головного мозга.^[11] Положительные эффекты также соотносятся с прорезями. Slit2 начинает формирование ветвей аксона через гены факторов роста нервной системы. ганглии задних корешков.

Органогенез

Несколько исследований показали, что взаимодействие Slit с его рецепторами имеет решающее значение для регулирования процессов, связанных с формированием органов. Как обсуждалось ранее, эти взаимодействия играют ключевую роль в миграции клеток. Неудивительно, что этот ген был обнаружен во время развития строго регулируемых тканей, таких как сердце, легкие, гонады, и яичники. Например, при раннем развитии сердечной трубки у Дрозофила, Slit и два его рецептора Robo направляют мигрирующие кардиобласты и клетки перикарда в дорсальную срединную линию.^[7] Кроме того, исследования на мышах показали, что Slit3 и его взаимодействие с Робо1 может иметь решающее значение для развития и созревания легочной ткани. Точно так же выражение Slit3 является усиленный при выравнивании дыхательных путей эпителий с эндотелий.^[10] Из-за своей регулирующей функции в развитии тканей отсутствие или мутации в экспрессии этих генов могут привести к аномалиям этих тканей. Несколько исследований на мышах и других позвоночных показали, что этот дефицит приводит к смерти почти сразу после рождения.

Ангиогенез

В Slit2 недавно было обнаружено, что белок связан с развитием новых кровеносных сосудов из уже существующих сосудов, или ангиогенез. В недавних исследованиях ведутся дискуссии о том, тормозит или стимулирует этот ген этот процесс. Существуют убедительные доказательства того, что оба утверждения верны, в зависимости от контекста. Сделан вывод, что роль Щель Этот процесс зависит от того, с каким рецептором он связывается, клеточного контекста его клеток-мишеней и / или других факторов окружающей среды.^[12] Slit2 участвует в стимуляции ангиогенеза у мышей (как in vitro и in vivo ), в плаценте человека,^[12] и в онкогенезе.^[13]

Клиническое значение

Из-за их участия в передний мозг развитие, во время которого они вносят вклад в управление аксонами и управляющие сигналы в движении корковых интернейронов, сигнал Slit-Robo трансдукция механизмы могут быть использованы в терапии и лечении неврологических расстройств и некоторых типов рака.^[11] Были обнаружены процедуры, в которых гены Slit позволяют точно контролировать сосудистые направляющие сигналы, влияющие на организацию кровеносных сосудов во время развития.^[14] Щель также играет большую роль в ангиогенез. С более глубоким знанием этой взаимосвязи можно разработать методы лечения осложнений, связанных с развитием сосудистой сети эмбриона, репродуктивным циклом женщин, ростом опухоли и метастаз, ишемические сердечно-сосудистые заболевания, или же глазные расстройства.^[15]

Рак

Из-за его ключевой роли в контроле миграции клеток, аномалий или отсутствия экспрессии Slit1, Slit2 и Slit3 связаны с различными видами рака. В частности, взаимодействие Slit-Robo было вовлечено в репродуктивные и гормонозависимые раковые заболевания, особенно у женщин. При нормальном функционировании эти гены действуют как опухолевые супрессоры. Следовательно, делеция или отсутствие экспрессии этих генов связано с туморогенез, особенно опухоли в эпителии яичников, эндометрия и шейка матки. Образцы поверхностного эпителия яичников, пораженных раком, показали, что эти клетки демонстрируют сниженную экспрессию Slit2 и Slit3. Кроме того, отсутствие этих генов способствует миграции раковых клеток и, таким образом, связано с усилением прогрессирования рака и увеличением метастаз.^[7] Роль этого гена и его место в лечении и развитии рака становится все более непонятной, но все более сложной.

Рекомендации