Сортилин 1 - Википедия - Sortilin 1

SORT1
Protein SORT1 PDB 3F6K.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыSORT1, Gp95, LDLCQ6, NT3, NTR3, Сортилин 1
Внешние идентификаторыOMIM: 602458 MGI: 1338015 ГомолоГен: 136097 Генные карты: SORT1
Расположение гена (человек)
Хромосома 1 (человек)
Chr.Хромосома 1 (человек)[1]
Хромосома 1 (человек)
Genomic location for SORT1
Genomic location for SORT1
Группа1п13.3 | 1п21.3-п13.1Начинать109,309,568 бп[1]
Конец109,397,918 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE SORT1 212797 at fs.png

PBB GE SORT1 212807 s at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

6272

20661

Ансамбль

ENSG00000134243

ENSMUSG00000068747

UniProt

Q99523

Q6PHU5

RefSeq (мРНК)

NM_001205228
NM_002959

NM_001271599
NM_019972

RefSeq (белок)

NP_001192157
NP_002950

NP_001258528
NP_064356

Расположение (UCSC)Chr 1: 109.31 - 109.4 МбChr 3: 108,28 - 108,36 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Сортилин (SORT1) это белок что у людей кодируется SORT1 ген на хромосома 1.[5] Этот белок представляет собой мембрану типа I. гликопротеин в сортировка вакуолярного белка 10 белков (Vps10p) семейства сортировочных рецепторов. Хотя он повсеместно экспрессируется во многих тканях,[6] сортилин наиболее распространен в Центральная нервная система.[7] На клеточном уровне сортилин участвует в транспорте белка между аппарат Гольджи, эндосома, лизосома, и плазматическая мембрана, что приводит к его вовлечению во множество биологических процессов, таких как глюкоза и липидный обмен а также нервный разработка и смерть клетки.[8][9][10][11][12] Более того, функция и роль сортилина в настоящее время проявляются при нескольких основных заболеваниях человека, таких как атеросклероз и ишемическая болезнь сердца, Болезнь Альцгеймера, и рак.[13][14][15] В SORT1 ген также содержит один из 27 места связано с повышенным риском ишемической болезни сердца.[16]

Структура

Ген

В SORT1 ген находится на хромосоме 1 в полосе 1p13.3 и включает 23 экзоны.[5] Этот ген кодирует 2 изоформы через альтернативное сращивание.[17]

Протеин

Сортилин является членом семейства сортирующих рецепторов Vps10p.[7] Кристаллизация исследования белка показывают, что в комплексе с лиганд нейротензин, Vps10 эктодомен сортилина образует структуру бета-пропеллера с десятью лопастями с внутренним туннелем, содержащим несколько лигандов участок связывания.[18] Для предотвращения преждевременного связывания лиганда во время его синтез, то белок-предшественник сортилина содержит 44-аминокислота пропептид что служит сопровождающий для домена Vps10p.[19] Кроме того, два гидрофобные петли были обнаружены в этом домене и действуют, чтобы закрепить белок в клеточной мембране.[20] Также было показано, что сортилин претерпевает конформационные изменения и формирует димер белка в кислых условиях, аналогичных тем, которые встречаются в эндосома, что указывает на двойной механизм для вызванного низким pH высвобождения лиганда и, возможно, передачи сигнала в сторону рециклинга рецептора. [21]

Функция

У человека сортилин экспрессируется в широком диапазоне типов клеток и тканей, таких как мозг, спинной мозг, надпочечник, щитовидная железа, В-лимфоциты, адипоциты, скелетные мышцы, и сердце.[22] Как сортирующий рецептор на поверхность клетки и на эндоплазматический ретикулум - Аппарат Гольджи внутри клетки, сортилин участвует в транспорт широкого разнообразия внутриклеточных белков между сетью транс-Гольджи, эндосомой, лизосомой и секреторные гранулы, а также плазматическая мембрана.[8] Эта молекулярная функция позволяет сортилину участвовать в различных биологических процессах, включая транспорт GLUT4 к плазматической мембране толстый и клетки скелетных мышц в ответ на инсулин.[9] Он также опосредует взаимодействие между proNGF и p75NTR: сортилин сложный действуя как корецептор сигнализировать о гибели клеток.[12][19] Тонкое регулирование нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) сортилином требуется как для нейронов, так и для опухолевая клетка выживание.[23] Более того, сортилин участвует в ЛПНП -холестерин метаболизм, ЛПОНП секреция и PCSK9 секреции и, таким образом, играет роль в развитии атеросклеротической поражения.[10][11] Другие процессы с участием сортилина включают: эндоцитоз,[8] отрицательное регулирование липопротеин липаза Мероприятия,[24] миотрубка дифференциация,[25] окостенение,[26] и регулирование экспрессия гена.[25]

Клиническое значение

Учитывая его функцию в облегчении лизосомная деградация или рециркуляция лигандов в метаболизме липидов[11][13][27][28][29] и нейронная система,[30] сортилин, вероятно, играет важную роль в основных механизмах и патофизиология атерогенеза и ишемической болезни сердца, а также неврологические расстройства. Например, сортилин был идентифицирован как важный рецептор для мозга. аполипопротеин E (APOE) метаболизм, который участвует в основных механизмах болезни Альцгеймера.[30][31][32][33] Недавно сообщалось о значительной роли сортилина в области онкология, как это было обнаружено в нескольких линии раковых клеток. Примечательно, что человеческий рак эпителиальные клетки показали повышенные уровни сортилина по сравнению с нормальными эпителиальными тканями. Кроме того, похоже, что сортилин участвует в развитии рак молочной железы и способствует опухоли клеточная адгезия и вторжение.[14][15]

Клинический маркер

В 2007 году хромосома 1p13.3 была идентифицирована как многообещающий локус через геномный подход у пациентов с ишемической болезнью сердца.[34] Впоследствии накопление доказательств позволяет предположить, что SORT1 ген в локусе 1p13 является важным фактором риска ишемической болезни сердца, которую связывают с нарушения липидного обмена.[34][35][36] Поскольку роль сортилина в метаболизме липидов и развитии атеросклероза была установлена, в недавнем исследовании также сообщалось, что повышенное высвобождение растворимого сортилина из тромбоцитов, измеряемое как циркулирующий сортилин, может быть связано с активацией тромбоцитов in vivo.[37] Это наблюдение также указывает на то, что сортилин имеет потенциальное применение в качестве клинического биомаркера для диагностики и прогноза.[10][37] Кроме того, исследование оценки генетического риска с несколькими локусами, основанное на комбинации 27 локусов, включая SORT1 ген, идентифицировал людей с повышенным риском как эпизодов, так и рецидивов ишемической болезни сердца, а также увеличил клиническую пользу от статины терапия. Исследование было основано на сообществе когортное исследование (исследование Malmo Diet and Cancer) и четыре дополнительных рандомизированные контролируемые испытания когорт первичной профилактики (JUPITER и ASCOT) и когорт вторичной профилактики (CARE и PROVE IT-TIMI 22).[16]

Взаимодействия

Сортилин показан взаимодействовать с GGA1[38] и GGA2.[8][38]

Интерактивная карта пути

Сортилин участвует во взаимодействиях внутри отросток везикул транс-сети Гольджи и Пути передачи сигналов BDNF.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000134243 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000068747 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б "Entrez Gene: SORT1 сортилин 1".
  6. ^ «BioGPS - ваша система генного портала». biogps.org. Получено 2016-08-16.
  7. ^ а б Андерсен Дж. Л., Шредер Т. Дж., Кристенсен С., Страндбигорд Д., Паллесен Л. Т., Гарсия-Алай М. М., Линдберг С., Ланггард М., Эскильдсен Дж. К., Дэвид Л., Тагмос Л., Симонсен К. Б., Мальтас П. Дж., Рённ Л. К., де Йонг И. Е., Малик И. Дж. , Эгебьерг Дж., Карлссон Дж. Дж., Уппаланчи С., Сакумуди Д. Р., Эради П., Уотсон С. П., Тируп С. (февраль 2014 г.). «Идентификация первого низкомолекулярного лиганда нейронального рецептора сортилина и определение структуры комплекса рецептор-лиганд». Acta Crystallographica Раздел D. 70 (Pt 2): 451–60. Дои:10.1107 / S1399004713030149. ЧВК  3940197. PMID  24531479.
  8. ^ а б c d Нильсен М.С., Мадсен П., Кристенсен Е.И., Никьяер А., Глиманн Дж., Каспер Д., Польманн Р., Петерсен С.М. (май 2001 г.). «Цитоплазматический хвост сортилина передает транспорт через эндосомы Гольджи и связывает домен VHS сортирующего белка GGA2». Журнал EMBO. 20 (9): 2180–90. Дои:10.1093 / emboj / 20.9.2180. ЧВК  125444. PMID  11331584.
  9. ^ а б Хуанг Дж., Баклер-Пена Д., Наута Т., Сингх М., Асмар А., Ши Дж., Ким Дж. Ю., Кандрор К. В. (октябрь 2013 г.). «Инсулиновая чувствительность переносчика глюкозы 4 в клетках 3T3-L1 зависит от присутствия сортилина». Молекулярная биология клетки. 24 (19): 3115–22. Дои:10.1091 / mbc.E12-10-0765. ЧВК  3784384. PMID  23966466.
  10. ^ а б c Патель К.М., Стронг А., Тохьяма Дж., Джин Икс, Моралес С.Р., Биллхаймер Дж., Миллар Дж., Крут Х., Рейдер Д.Д. (февраль 2015 г.). «Макрофагальный сортилин способствует поглощению ЛПНП, образованию пенистых клеток и развитию атеросклероза». Циркуляционные исследования. 116 (5): 789–96. Дои:10.1161 / CIRCRESAHA.116.305811. ЧВК  4602371. PMID  25593281.
  11. ^ а б c Kjolby M, Nielsen MS, Petersen CM (апрель 2015 г.). «Сортилин, кодируемый геном риска сердечно-сосудистых заболеваний SORT1, и его предполагаемые функции при сердечно-сосудистых заболеваниях». Текущие отчеты об атеросклерозе. 17 (4): 496. Дои:10.1007 / s11883-015-0496-7. PMID  25702058.
  12. ^ а б Никьяер А., Ли Р., Тенг К.К., Янсен П., Мадсен П., Нильсен М.С., Якобсен К., Климаннель М., Шварц Э., Вилнов Т.Е., Хемпстед Б.Л., Петерсен С.М. (февраль 2004 г.). «Сортилин необходим для индуцированной proNGF гибели нейрональных клеток». Природа. 427 (6977): 843–8. Дои:10.1038 / природа02319. PMID  14985763.
  13. ^ а б Goettsch C, Hutcheson JD, Aikawa M, Iwata H, Pham T., Nykjaer A, Kjolby M, Rogers M, Michel T., Shibasaki M, Hagita S, Kramann R, Rader DJ, Libby P, Singh SA, Aikawa E (апрель 2016 г. ). «Сортилин опосредует кальцификацию сосудов за счет вовлечения во внеклеточные везикулы». Журнал клинических исследований. 126 (4): 1323–36. Дои:10.1172 / JCI80851. ЧВК  4811143. PMID  26950419.
  14. ^ а б Розелли С., Пундавела Дж., Демонт Й., Фолкнер С., Кин С., Аттия Дж., Цзян С.К., Чжан ХД, Уокер М.М., Хондермарк Х. (апрель 2015 г.). «Сортилин связан с агрессивностью рака груди и способствует адгезии и инвазии опухолевых клеток». Oncotarget. 6 (12): 10473–86. Дои:10.18632 / oncotarget.3401. ЧВК  4496368. PMID  25871389.
  15. ^ а б Уилсон К.М., Нэйвс Т., Аль Ахрасс Х., Винсент Ф., Меллони Б., Бонно Ф., Лаллу Ф., Жоберто Миссури (01.02.2016). «Новая роль под поясом сортилина в борьбе с раком». Коммуникативная и интегративная биология. 9 (1): e1130192. Дои:10.1080/19420889.2015.1130192. ЧВК  4802778. PMID  27066187.
  16. ^ а б Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (Июнь 2015 г.). «Генетический риск, события ишемической болезни сердца и клиническая польза от терапии статинами: анализ испытаний первичной и вторичной профилактики». Ланцет. 385 (9984): 2264–71. Дои:10.1016 / S0140-6736 (14) 61730-X. ЧВК  4608367. PMID  25748612.
  17. ^ «SORT1 - предшественник сортилина - Homo sapiens (человек) - ген и белок SORT1». www.uniprot.org. Получено 2016-08-16.
  18. ^ Quistgaard EM, Madsen P, Grøftehauge MK, Nissen P, Petersen CM, Thirup SS (январь 2009 г.). «Лиганды связываются с сортилином в туннеле десятилопастного домена бета-пропеллера». Структурная и молекулярная биология природы. 16 (1): 96–8. Дои:10.1038 / nsmb.1543. PMID  19122660.
  19. ^ а б Никьяер А., Вилнов Т.Е. (апрель 2012 г.). «Сортилин: рецептор, регулирующий жизнеспособность и функцию нейронов». Тенденции в неврологии. 35 (4): 261–70. Дои:10.1016 / j.tins.2012.01.003. PMID  22341525.
  20. ^ Quistgaard EM, Grøftehauge MK, Madsen P, Pallesen LT, Christensen B, Sørensen ES, Nissen P, Petersen CM, Thirup SS (сентябрь 2014 г.). «Возвращаясь к структуре домена Vps10 сортилина человека и его взаимодействию с нейротензином». Белковая наука. 23 (9): 1291–300. Дои:10.1002 / pro.2512. ЧВК  4243999. PMID  24985322.
  21. ^ Leloup N, Loessl P, Meijer DH, Brennich M, Heck AJ, Thies-Weesie DM, Janssen BJ (ноябрь 2017 г.). «Низкое pH-индуцированное конформационное изменение и димеризация сортилина запускает высвобождение эндоцитозированного лиганда». Nature Communications. 8 (1708). Дои:10.1038 / s41467-017-01485-5. ЧВК  5700061. PMID  29167428.
  22. ^ Schmidt V, Willnow TE (февраль 2016 г.). «Неудачная сортировка белков - рецепторы домена VPS10P при сердечно-сосудистых и метаболических заболеваниях» (PDF). Атеросклероз. 245: 194–9. Дои:10.1016 / j.atherosclerosis.2015.11.027. PMID  26724530.
  23. ^ Акил Х, Перро А, Мелин С., Жоберто Миссури, Матоннет М (01.01.2011). «Тонкая настройка роли эндогенного нейротрофического фактора мозга, TrkB и сортилина в выживаемости клеток колоректального рака». PLOS ONE. 6 (9): e25097. Дои:10.1371 / journal.pone.0025097. ЧВК  3180371. PMID  21966426.
  24. ^ Нильсен М.С., Якобсен С., Оливекрона Дж., Глиманн Дж., Петерсен С.М. (март 1999 г.). «Рецептор-3 сортилина / нейротензина связывает и опосредует деградацию липопротеинлипазы». Журнал биологической химии. 274 (13): 8832–6. Дои:10.1074 / jbc.274.13.8832. PMID  10085125.
  25. ^ а б Арига М., Недачи Т., Катагири Х., Канзаки М. (апрель 2008 г.). «Функциональная роль сортилина в миогенезе и развитии инсулино-зависимой системы транспорта глюкозы в миоцитах C2C12». Журнал биологической химии. 283 (15): 10208–20. Дои:10.1074 / jbc.M710604200. PMID  18258592.
  26. ^ Маэда С., Нобукуни Т., Шимо-Онода К., Хаяси К., Йоне К., Комия С., Иноуэ И. (октябрь 2002 г.). «Сортилин активируется во время остеобластической дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток и способствует минерализации внеклеточного матрикса». Журнал клеточной физиологии. 193 (1): 73–9. Дои:10.1002 / jcp.10151. PMID  12209882.
  27. ^ Strong A, Rader DJ (июнь 2012 г.). «Сортилин как регулятор метаболизма липопротеидов». Текущие отчеты об атеросклерозе. 14 (3): 211–8. Дои:10.1007 / s11883-012-0248-х. ЧВК  7089359. PMID  22538429.
  28. ^ Чжун LY, Cayabyab FS, Tang CK, Zheng XL, Peng TH, Lv YC (сентябрь 2016 г.). «Сортилин: новый регулятор липидного обмена и атерогенеза». Clinica Chimica Acta. 460: 11–7. Дои:10.1016 / j.cca.2016.06.013. PMID  27312323.
  29. ^ Kjolby M, Andersen OM, Breiderhoff T., Fjorback AW, Pedersen KM, Madsen P, Jansen P, Heeren J, Willnow TE, Nykjaer A (сентябрь 2010 г.). «Sort1, кодируемый локусом сердечно-сосудистого риска 1p13.3, является регулятором экспорта липопротеинов из печени». Клеточный метаболизм. 12 (3): 213–23. Дои:10.1016 / j.cmet.2010.08.006. PMID  20816088.
  30. ^ а б Карло А.С. (01.10.2013). «Сортилин, новый рецептор APOE, участвующий в болезни Альцгеймера». Прион. 7 (5): 378–82. Дои:10.4161 / pri.26746. ЧВК  4134342. PMID  24121631.
  31. ^ Цзинь Ц., Лю X, Чжан Ф, Ву И, Юань Дж, Чжу Дж, Чжан Ф, Ван Г, Ченг З (01.01.2013). «Обновленный метаанализ связи между вариантами SORL1 и риском спорадической болезни Альцгеймера». Журнал болезни Альцгеймера. 37 (2): 429–37. Дои:10.3233 / JAD-130533. PMID  23948893.
  32. ^ Piscopo P, Tosto G, Belli C, Talarico G, Galimberti D, Gasparini M, Canevelli M, Poleggi A, Crestini A, Albani D, Forloni G, Lucca U, Quadri P, Tettamanti M, Fenoglio C, Scarpini E, Bruno G , Vanacore N, Confaloni A (01.01.2015). «Ген SORL1 связан с превращением легкого когнитивного нарушения в болезнь Альцгеймера». Журнал болезни Альцгеймера. 46 (3): 771–6. Дои:10.3233 / JAD-141551. PMID  25881907.
  33. ^ Андерссон С., Ханссон О., Минтон Л., Андреасен Н., Бленнов К., Зеттерберг Н., Скуг И., Валлин А., Нильссон С., Кеттунен П. (июль 2016 г.). «Генетический вариант гена сортилина 1 связан со сниженным риском болезни Альцгеймера». Журнал болезни Альцгеймера. 53: 1353–63. Дои:10.3233 / JAD-160319. ЧВК  5147507. PMID  27392867.
  34. ^ а б Самани Н.Дж., Эрдманн Дж., Холл А.С., Хенгстенберг С., Мангино М., Майер Б., Диксон Р.Дж., Мейтингер Т., Браунд П., Вичманн Х.Э., Барретт Дж. Х., Кениг И.Р., Стивенс С.Е., Шимчак С., Трегуэ Д.А., Ильес М.М., Палке Ф. , Pollard H, Lieb W., Cambien F, Fischer M, Ouwehand W., Blankenberg S, Balmforth AJ, Baessler A, Ball SG, Strom TM, Braenne I, Gieger C, Deloukas P, Tobin MD, Ziegler A, Thompson JR, Schunkert H (август 2007 г.). «Общегеномный ассоциативный анализ ишемической болезни сердца». Медицинский журнал Новой Англии. 357 (5): 443–53. Дои:10.1056 / NEJMoa072366. ЧВК  2719290. PMID  17634449.
  35. ^ Nikpay M, Goel A, Won HH, Hall LM, Willenborg C, Kanoni S и др. (Октябрь 2015 г.). «Комплексный метаанализ ассоциации ишемической болезни сердца на основе 1000 геномов». Природа Генетика. 47 (10): 1121–30. Дои:10,1038 / нг.3396. ЧВК  4589895. PMID  26343387.
  36. ^ Целлер Т., Бланкенберг С., Димерт П. (январь 2012 г.). «Общегеномные ассоциативные исследования сердечно-сосудистых заболеваний - обновление 2011 г.». Клиническая химия. 58 (1): 92–103. Дои:10.1373 / Clinchem.2011.170431. PMID  22125304.
  37. ^ а б Огава К., Уэно Т., Ивасаки Т., Кудзираока Т., Исихара М., Кунимото С., Такаяма Т., Канаи Т., Хираяма А., Хаттори Х. (июнь 2016 г.). «Растворимый сортилин выделяется активированными тромбоцитами, и его циркулирующий уровень связан с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний». Атеросклероз. 249: 110–5. Дои:10.1016 / j.atherosclerosis.2016.03.041. PMID  27085161.
  38. ^ а б Якобсен Л., Мадсен П., Нильсен М.С., Гераертс В.П., Глиманн Дж., Смит А.Б., Петерсен С.М. (январь 2002 г.). «Цитоплазматический домен sorLA взаимодействует с GGA1 и -2 и определяет минимальные требования для связывания GGA». Письма FEBS. 511 (1–3): 155–8. Дои:10.1016 / S0014-5793 (01) 03299-9. PMID  11821067.

дальнейшее чтение


внешняя ссылка

  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: Q99523 (Сортилин) в PDBe-KB.