Структурное планирование синтетических каннабиноидов - Structural scheduling of synthetic cannabinoids

Для борьбы с незаконным синтетический каннабиноид промышленность многие юрисдикции создали систему для контроля этих каннабиноидов через их общие (или Маркуш ) структуру в отличие от их конкретной идентичности. Таким образом, новые аналоги контролируются еще до их создания.[1][2] Большое количество каннабиноидов было сгруппировано в классы на основе сходства их химическая структура, и эти классы получили широкое распространение в различных юрисдикциях.[3][4][5][6][7][8]

Типичные группы соединений, включенные для контроля, могут включать нафтоилиндолы, фенилацетилиндолы, бензоилиндолы, циклогексилфенолы, нафтилметилиндолы, нафтоилпирролы, нафтилметилиндены, индол-3-карбоксамиды, индол-3-карбоксилаты, иногда с карбоксилатами, каждый с конкретными индазол-3-карбоксилатами, индазол-3-специфическими заместителями. атомы молекулы.[9] Объем определений и диапазон включенных соединений может существенно различаться в зависимости от юрисдикции, поэтому соединения, разрешенные в одной стране или штате, могут быть незаконными в другой.[10]

Например, во многих юрисдикциях существует общий контроль в отношении нафтоилиндолов: «Любое соединение, содержащее 3- (1-нафтойл )индол структура с замещением у атома азота индольного цикла на алкил, галогеналкил, алкенил, циклоалкилметил, циклоалкилэтил, 1- (N-метил-2-пиперидинил ) метил, или 2- (4-морфолинил ) этильная группа, независимо от того, замещена ли она в индольном кольце в какой-либо степени и независимо от того, в какой-либо степени замещена или не замещена в нафтильном кольце »(пример определения из Кентукки, который в значительной степени основан на рекомендациях ACMD 2009 года по синтетическим каннабиноидам в ВЕЛИКОБРИТАНИЯ)[11][12] Это вызывает такое вещество, как МАМ-2201 быть контролируемым как незаконный наркотик Списка 1, даже несмотря на то, что "MAM-2201" или его соответствующее химическое название конкретно не указаны в уставе.

МАМ-2201

Обратите внимание на пятиуглеродную цепочку с атомом фтора, присоединенным к атому азота. Фторпентильная цепь подпадает под действие «галогеналкильных» замещений, и поэтому с метильной группой, присоединенной к атому углерода в 4-положении нафтильного кольца (т.е. «замещенной в нафтильном кольце в любой степени»), и фторпентилом группа, присоединенная к атому азота («с замещением у атома азота индольного кольца [а] ... галогеналкильной ... группой»), это соединение подпадает под общее определение. Таким образом, MAM-2201 может управляться без специального названия в уставе. С другой стороны, THJ-2201 с индазол core, выходит за рамки этого общего определения, поскольку это нафтоилиндазол, а не нафтоилиндол. Однако обратите внимание, что THJ-2201 теперь специально внесен в список в соответствии с федеральным законом США.

Общие примеры общих элементов управления

Нафтоилиндолы: Любое соединение, содержащее структуру 3- (1-нафтоил) индола с замещением у атома азота индольного кольца на алкил, галогеналкил, алкенил, циклоалкилметил, циклоалкилэтил, 1- (N-метил-2-пиперидинил) метил, или 2- (4-морфолинил) этильная группа, независимо от того, замещена ли дополнительно в индольном кольце в какой-либо степени и независимо от того, в какой-либо степени замещена или не замещена в нафтильном кольце.[11]

Нафтоилиндолы, где R, R1 и R2 определены в уставе

Приведен один конкретный пример: JWH-018, один из первых идентифицированных синтетических каннабиноидов. Обратите внимание, что индольное кольцо имеет алкильное замещение у атома азота, но в других частях молекулы нет никаких дополнительных замещений.

JWH018.svg

Фенилацетилиндолы: Любое соединение, содержащее структуру 3-фенилацетилиндола с замещением у атома азота индольного кольца на алкил, галогеналкил, алкенил, циклоалкилметил, циклоалкилэтил, 1- (N-метил-2-пиперидинил) метил или 2- (4- морфолинил) этильную группу, независимо от того, замещена ли она дополнительно в индольном кольце в какой-либо степени и независимо от того, замещена или нет в какой-либо степени в фенильном кольце.[13]

Фенилацетилиндолы, где R, R1 и R2 определены в уставе

Приведен один пример: JWH-250. У атома азота индольного кольца имеется алкильное замещение, а также метоксигруппа, присоединенная к фенильному кольцу.

JWH-250.svg

Бензоилиндолы: Любое соединение, содержащее структуру 3- (бензоил) индола с замещением у атома азота индольного кольца алкилом, галогеналкилом, алкенилом, циклоалкилметилом, циклоалкилэтилом, 1- (N-метил-2-пиперидинил) метилом или 2- (4-морфолинил) этильная группа, независимо от того, в какой-либо степени дополнительно замещена или не замещена в индольном кольце и независимо от того, замещена или нет в фенильном кольце в какой-либо степени.[14]

Бензоилиндолы, где R, R1 и R2 определены в уставе

Одним из примеров является RCS-4. Обратите внимание на замещение алкильной группы у атома азота индола. Кроме того, он замещен в фенильном кольце на метокси группа.

RCS-4 molecular structure.png

Циклогексилфенолы: Любое соединение, содержащее структуру 2- (3-гидроксициклогексил) фенола с замещением в 5-положении фенольного кольца на алкил, галогеналкил, алкенил, циклоалкилметил, циклоалкилэтил, 1- (N-метил-2-пиперидинил) метил, или 2- (4-морфолинил) этильную группу, независимо от того, замещена она или нет в циклогексильном кольце в какой-либо степени.[15]

Циклогексилфенолы, где R и R1 определены в уставе

Одним из примеров является CP 47,497. Обратите внимание на метилоктан-2-илалкильную группу, замещенную в 5-положении фенольного кольца молекулы. Обратите внимание, что это определение охватывает только те соединения, которые имеют ОЙ группы, присоединенные как к фенильному, так и к циклогексильному кольцам, и поэтому не включает такие соединения, как О-1871 в котором отсутствует циклогексильная группа ОН, или такие соединения, как JWH-337 или же JWH-344 в которых отсутствует фенольная группа ОН. Некоторые юрисдикции обратились к этому, специально назвав такие соединения, в качестве альтернативы некоторые приняли более широкие определения (например, в Австралийском федеральном стандарте по ядам, который контролирует все производные циклогексилфенола, если не указано иное).[16]

CP-47,497.svg

Нафтилметилиндолы: Любое соединение, содержащее структуру 1H-индол-3-ил- (1-нафтил) метана с замещением у атома азота индольного кольца на алкил, галогеналкил, алкенил, циклоалкилметил, циклоалкилэтил, 1- (N-метил-2 группа -пиперидинил) метил или 2- (4-морфолинил) этил, независимо от того, замещена или нет дополнительно в индольном кольце в какой-либо степени и независимо от того, в какой-либо степени замещена или нет в нафтильном кольце.[17]

Нафтилметилиндолы, где R, R1 и R2 определены в уставе

Одним из примеров является JWH-175. Обратите внимание на пентильную группу, замещенную на атом азота индольного кольца.

JWH-175.svg

Нафтоилпирролы: Любое соединение, содержащее структуру 3- (1-нафтоил) пиррола с замещением у атома азота пиррольного кольца алкилом, галогеналкилом, алкенилом, циклоалкилметилом, циклоалкилэтилом, 1- (N-метил-2-пиперидинил) метилом, или 2- (4-морфолинил) этильная группа, независимо от того, замещена или нет дополнительно в пиррольном кольце в какой-либо степени и независимо от того, в какой-либо степени замещена или нет в нафтильном кольце.[18]

Нафтоилпирролы, где R, R1 и R2 определены в уставе

Одним из примеров является JWH-030. Обратите внимание на пентильную группу у атома азота пиррольного кольца молекулы.

JWH-030.svg

Нафтилметилиндены: Любое соединение, содержащее структуру 1- (1-нафтилметил) индена с замещением в положении 3 инденового кольца алкилом, галогеналкилом, алкенилом, циклоалкилметилом, циклоалкилэтил, 1- (N-метил-2-пиперидинил) метилом, или 2- (4-морфолинил) этильная группа, независимо от того, замещена она или нет дополнительно в инденовом кольце в какой-либо степени и независимо от того, замещена или нет в нафтильном кольце в какой-либо степени.[19]

«Нафтилметилиндены» (sic ), где R, R1 и R2 определены в уставе

Одним из примеров является JWH-176. Обратите внимание на 5-членную пентильную цепь в 3-м положении инденового кольца. Строго говоря, это химическое название неверно, так как JWH-176 и родственные соединения правильнее рассматривать как производные 1- (1-нафтилметиллиден ) инден за счет ненасыщенной линкерной группы = CH- (в отличие от -CH2- линкерная группа, например, в нафтилметилиндолы), однако в данном случае термин «нафтилметилиндены» получил признание в качестве юридического термина.

JWH-176

Тетраметилциклопропаноилиндолы: Любое соединение, содержащее структуру 3- (1-тетраметилциклопропоил) индола с замещением у атома азота индольного кольца на алкил, галогеналкил, циклоалкилметил, циклоалкилэтил, 1- (N-метил-2-пиперидинил) метил или 2- (4-морфолинил) этильная группа, независимо от того, в какой-либо степени дополнительно замещена в индольном кольце или нет, а также в какой-либо степени дополнительно замещена в тетраметилциклопропильном кольце.[20] Хотя все известные примеры соединений из этой группы имеют заместитель 2,2,3,3-тетраметилциклопропил, это определение также включает другие изомеры.

Тетраметилциклопропаноилиндолы, где R, R1 и R2 определены в уставе

Одним из примеров является XLR-11. Обратите внимание на 5-членную алкильную группу, оканчивающуюся атомом фтора, замещенным на атом азота индольной группы.

XLR-11 structure.png

Адамантоилиндолы: Любое соединение, содержащее структуру 3- (1-адамантоил) индола с замещением у атома азота индольного кольца на алкил, галогеналкил, алкенил, циклоалкилметил, циклоалкилэтил, 1- (N-метил-2-пиперидинил) метил, или 2 - (4-морфолинил) этильная группа, независимо от того, в какой-либо степени дополнительно замещена или не замещена в индольном кольце и независимо от того, замещена или нет в какой-либо степени адамантильной кольцевой системы.[21] Обратите внимание, что это определение (из статута штата Кентукки) охватывает только соединения, в которых адамантильная группа присоединена в положении 1, и не включает соединения, в которых она присоединена в положении 2. Следовательно, некоторые другие юрисдикции опустили нумерацию в своем соответствующем определении (см. Аризона например), чтобы охватить более широкий диапазон соединений.

Адамантоилиндолы, где R, R1 и R2 определены в уставе

Одним из примеров является AB-001. Обратите внимание на 5-членную алкильную группу у атома азота индольного кольца.

AB-001 structure.png

Индол-3-карбоксилатные эфиры: Любое соединение, содержащее структуру сложного эфира 1H-индол-3-карбоксилата с кислородом сложного эфира, несущим нафтильную, хинолиниловую, изохинолинильную или адамантильную группу и замещение в одном (1) положении индольного кольца алкилом, галогеналкилом, алкенилом, циклоалкилметильная, циклоалкилэтильная, бензильная, N-метил-2-пиперидинилметильная или 2- (4-морфолинил) этильная группа, независимо от того, замещена ли дополнительно в индольном кольце в какой-либо степени и независимо от того, замещена ли дополнительно нафтил, хинолинил, изохинолинил , адамантильные или бензильные группы в любой степени.[22]

Индол-3-карбоксилатные эфиры, где R, R1 и R2 определены в уставе

Одним из примеров является ПБ-22. Обратите внимание на хинолинильную группу, присоединенную к атому кислорода, и группу из 5 углеродных цепей (пентил) на атоме азота.

PB-22.png

Индазол-3-карбоксамиды: Любое соединение, содержащее структуру 1H-индазол-3-карбоксамида с замещением у азота карбоксамида нафтильной, хинолинильной, изохинолинильной, адамантильной или 1-амино-1-оксоалкан-2-ильной группой и замещением в одной ( 1) положение индазольного кольца алкильной, галогеналкильной, алкенильной, циклоалкилметильной, циклоалкилэтильной, бензильной, N-метил-2-пиперидинилметильной или 2- (4-морфолинил) этильной группой, независимо от того, замещены ли они в индазольном кольце до в любой степени и независимо от того, дополнительно ли они замещены нафтильной, хинолинильной, изохинолинильной, адамантильной, 1-аминооксоалкан-2-ильной или бензильной группами в любой степени.[23]

Индазол-3-карбоксамиды, где R, R1 и R2 определены в уставе

Одним из примеров является AB-CHMINACA. Обратите внимание, что индольная группа имеет циклогексилметильную (разновидность циклоалкилметила) группу, присоединенную к атому азота. Также существует 1-амино-1-оксоалкан-2-ильная группа (в данном случае 1-амино-3-метил-1-оксобутан-2-ил), замещенная на атоме азота карбоксамидной группы.

AB-CHMINACA.svg

Другие подходы к общему контролю

Одним из следствий введения широких запретов на структуру Маркуша стало появление соединений, которые имеют похожие структуры, но технически выходят за рамки юридических определений (например, содержащие индазол ядро вместо запрещенного индол, или карбоксамидный линкер вместо метанона), что приводит со временем к постепенному увеличению структурного разнообразия синтетических каннабиноидов, продаваемых для незаконного использования в развлекательных целях.[24][25][26][27]

В некоторых юрисдикциях предпринята попытка ввести более широкую сферу охвата путем определения групп «головной», «основной», «связующий» и «хвостовой», которые можно менять местами в любой комбинации, которая соответствует определению, что приводит к более широкому (но все же обычно конечный) круг охватываемых соединений.[28]

Обзор модели "голова-ядро-хвост" основной группы синтетических каннабиноидов

Например, формулировка этого законодательного акта Техаса охватывает широкий спектр «пророческих» основных структур, которые еще не встречались в синтетических каннабиноидах, но вполне вероятно, что они могут появиться в будущем (например, «хинолиноилпиразолкарбоксилат», «нафтоилимидазол» и т. );

"а) В этом разделе:

(1) «Основной компонент» - один из следующих: азаиндол, бензимидазол, бензотиазол, карбазол, имидазол, индан, индазол, инден, индол, пиразол, пиразолопиридин, пиридин, или же пиррол.

(2) «Компонент группы А» является одним из следующих:адамантан, бензол, циклоалкилметил, изохинолин, метилпиперазин, нафталин, фенил, хинолин, тетрагидронафталин, тетраметилциклопропан, аминооксобутан, аминодиметилоксобутан, аминофенилоксопропан, метилметоксиоксобутан, метоксидиметилоксобутан, метоксифенилоксопропан или аминокислота.

(3) «Связующий компонент» - это одна из следующих функциональных групп:карбоксамид, карбоксилат, гидразид, метанон (кетон), этанон, метандиил (метилен мост), или метин...

... (5) любое соединение, содержащее компонент ядра, замещенный в положении 1 в любой степени и замещенный в положении 3 компонентом связи, присоединенным к компоненту группы A, независимо от того, является ли компонент ядра или компонент группы A в дальнейшем заменяются в любой степени "[29]

Другой подход (здесь из Великобритании) состоит в том, чтобы перечислить примерную структуру, а затем указать способы, которыми она может быть модифицирована, например, заменой различных частей молекулы альтернативными группами заместителей;

"... любое соединение (не являющееся клонитазен, этонитазен, ацеметацин, аторвастатин, базедоксифен, индометацин, лозартан, олмесартан, проглуметацин, телмисартан, виминол, зафирлукаст или соединение, указанное в подпунктах (h) - (s) выше), структурно родственное 1-пентил-3- (1-нафтоил) индолу (JWH-018), в котором четыре подструктуры, то есть индольное кольцо, пентильный заместитель, метаноновая связывающая группа и нафтильное кольцо связаны друг с другом аналогичным образом, независимо от того, была ли модифицирована какая-либо из подструктур, и независимо от того, были ли они замещены в какой-либо из связанные субструктуры с одним или несколькими одновалентными заместителями и, если любая из субструктур была модифицирована, модификации субструктур ограничиваются любым из следующего, то есть:

  1. замена индольного кольца инданом, инденом, индазолом, пирролом, пиразолом, имидазолом, бензимидазолом, пирроло [2,3-b] пиридином, пирроло [3,2-c] пиридином или пиразоло [3,4-b] пиридином;
  2. замену пентильного заместителя на алкил, алкенил, бензил, циклоалкилметил, циклоалкилэтил, (N-метилпиперидин-2-ил) метил, 2- (4-морфолинил) этил или (тетрагидропиран-4-ил) метил;
  3. замену метаноновой связывающей группы этаноновой, карбоксамидной, карбоксилатной, метиленовой мостиковой или метиновой группой;
  4. замена 1-нафтильного кольца на 2-нафтил, фенил, бензил, адамантил, циклоалкил, циклоалкилметил, циклоалкилэтил, бицикло [2.2.1] гептанил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, хинолинил, изохинолинил, 1-амино- 1-оксопропан-2-ил, 1-гидрокси-1-оксопропан-2-ил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, тетрагидропиранил или пиперазинил ».[30]

Широко сформулированные меры контроля, такие как вышеупомянутые, могут непреднамеренно включать большое количество соединений, которые просто имеют некоторое структурное сходство, но не имеют фармакологических эффектов, аналогичных запрещенным каннабиноидным препаратам. Один из подходов к этому состоит в том, чтобы конкретно перечислить примеры таких соединений, которые необходимо исключить из-под общего контроля, чтобы широко используемые лекарственные средства не подпадали под контроль как незаконные аналоги наркотиков.[31] Другая проблема заключается в том, что даже с таким широким диапазоном структурных модификаций современные методы прогнозирования открытия лекарств могут создавать новые аналоги, которые все еще выходят за пределы указанного диапазона запрещенных структур.[32]

Рекомендации

  1. ^ Ричардсон, Керри (31 мая 2012 г.). "Управление связи губернатора Стива Бешира" - через Kentucky.gov.
  2. ^ Мэдиган, Лиза (2010). «Синтетические наркотики». Генеральный прокурор Иллинойса.
  3. ^ Гарольд, Хольфнер (13 февраля 2019 г.). «Патч Opti Health: снимает ли этот патч CBD боль, как предполагалось?». Mixel.cc. Получено 15 марта 2019.
  4. ^ Wiley, JL; Марусич, Я. Хаффман, JW (февраль 2014 г.). «Перемещение молекулы: взаимосвязь между химической структурой и активностью синтетических каннабиноидов in vivo». Life Sci. 97 (1): 55–63. Дои:10.1016 / j.lfs.2013.09.011. ЧВК  3944940. PMID  24071522.
  5. ^ «指定 薬 物 名称 ・ 構造 式 一 覧 （平 成 27 年 9 月 16 日 現在）» (PDF) (на японском языке).厚生 労 働 省. 16 сентября 2015 г.. Получено 8 октября 2015.
  6. ^ Дебрюйн, Д; Ле Буасселье, Р. (2015). «Новые наркотики, вызывающие злоупотребление: современные взгляды на синтетические каннабиноиды». Subst Abuse Rehabil. 6: 113–29. Дои:10.2147 / SAR.S73586. ЧВК  4622447. PMID  26543389.
  7. ^ Шевырин, В; Мелкозеров, В; Эндрес, GW; Шафран, Y; Моржерин, Ю. (2016). "О новой системе классификации каннабиноидов: взгляд на незаконный рынок новых психоактивных веществ". Каннабис и исследования каннабиноидов. 1: 186–194. Дои:10.1089 / кан.2016.0004.
  8. ^ Акуцу, М; Sugie, K; Сайто, К. (2017). «Анализ 62 синтетических каннабиноидов методом газовой хроматографии – масс-спектрометрии с фотоионизацией». Судебный токсикол. 35 (1): 94–103. Дои:10.1007 / s11419-016-0342-9. ЧВК  5214763. PMID  28127409.
  9. ^ Abbate V и др. Постоянная проблема злоупотребления новыми психоактивными препаратами. Часть I. Синтетические каннабиноиды (Технический отчет IUPAC). Чистая и прикладная химия 2018; 90(8):1256-1279. Дои:10.1515 / pac-2017-0605
  10. ^ «Правовые подходы к контролю над новыми психоактивными веществами. EMCDDA, 2016» (PDF).
  11. ^ а б «КРС 218А.010 (45) (а)».
  12. ^ «Рассмотрение основных агонистов каннабиноидов. ACMD, 2009» (PDF).
  13. ^ «КРС 218А.010 (45) (б)».
  14. ^ «КРС 218А.010 (45) (в)».
  15. ^ «КРС 218А.010 (45) (г)».
  16. ^ «Стандарт ядов, февраль 2017». www.legislation.gov.au. Получено 15 марта 2019.
  17. ^ «КРС 218А.010 (45) (д)».
  18. ^ «КРС 218А.010 (45) (ф)».
  19. ^ «КРС 218А.010 (45) (г)».
  20. ^ «КРС 218А.010 (45) (ч)».
  21. ^ «КРС 218А.010 (45) (и)».
  22. ^ «902 KAR 55: 015 6 (6)».
  23. ^ "902 KAR 55: 015 6 (7)".
  24. ^ Castaneto, Marisol S .; Горелик, Дэвид А .; Desrosiers, Nathalie A .; Хартман, Ребекка Л .; Пирар, Сандрин; Хуэстис, Мэрилин А. (ноябрь 2014 г.). «Синтетические каннабиноиды: эпидемиология, фармакодинамика и клинические последствия». Наркотическая и алкогольная зависимость. 144: 12–41. Дои:10.1016 / j.drugalcdep.2014.08.005. ЧВК  4253059. PMID  25220897.
  25. ^ Wiley, Jenny L .; Марусич, Юлия А .; Томас, Брайан Ф. (2016). «Комбинированная химия: взаимосвязь между структурой и активностью новых психоактивных каннабиноидов». Нейрофармакология новых психоактивных веществ (НПВ). Актуальные темы поведенческой нейронауки. 32. С. 231–248. Дои:10.1007/7854_2016_17. ISBN  978-3-319-52442-9. PMID  27753007.
  26. ^ «Дальнейшее рассмотрение синтетических каннабиноидов. ACMD, 2012» (PDF).
  27. ^ "Синтетические каннабиноиды третьего поколения. ACMD, 2014" (PDF).
  28. ^ «Entwurf eines Gesetzes zur Bekämpfung der Verbreitung neuer psychoaktifer Stoffe. Документ для обсуждения для членов Бундестага, Германия, октябрь 2015 г.» (PDF).
  29. ^ «Техасский кодекс здоровья и безопасности - ЗДОРОВЬЕ И БЕЗОПАСНОСТЬ § 481.1031». Финдлоу.
  30. ^ «Приложение (4) к сообщению о синтетических каннабиноидах« третьего поколения », ACMD, ноябрь 2016» (PDF).
  31. ^ ACMD, 2009, 2012, 2014
  32. ^ Флореста, Джузеппе; Апираккан, Орапан; Rescifina, Антонио; Аббате, Винченцо (30 августа 2018 г.). «Открытие высокоаффинных каннабиноидных рецепторов-лигандов с помощью 3D-QSAR, инициированного анализом прыжков на скаффолд». Молекулы. 23 (9): 2183. Дои:10.3390 / молекулы23092183. ЧВК  6225167. PMID  30200181.