Полный синтез Такахаши Таксола - Википедия - Takahashi Taxol total synthesis

Полный синтез Такахаши Таксола

В Полный синтез Такахаши Таксола опубликовано Такаши Такахаши в 2006 году - один из нескольких успешных методов общий синтез таксола.^[1] Метод начинается с гераниол и отличается от других 6 опубликованных методов тем, что формальный синтез (конечный продукт баккатин III в котором отсутствует амидный хвост, обнаруженный в самом таксоле), и что это рацемический (продукт баккатин III оптически неактивен). Ключевой особенностью опубликованной процедуры является то, что несколько этапов синтеза (построение колец A, B и C) были выполнены в автоматическом синтезаторе в масштабе до 300 граммов, и что этапы очистки также были автоматизированы.

Кольцевой синтез

Кольцо А было синтезировано, начиная с гераниол 1 и вовлечены ацилирование (уксусный ангидрид, DMAP, Et₃N ) к 2, эпоксидирование (N-бромсукцинимид, tBuOH /ЧАС₂О тогда триэтиламин ) к 3, радикальная циклизация (дихлорид титаноцена, марганец, триэтилборан, 2,6-лутидин ) к 4, защита от алкоголя (этилвиниловый эфир, камфорсульфоновая кислота ) к 5, снятие защиты спирта (NaOH, MeOH / THF / H₂О) к алкоголю 6, Окисление Париха-Деринга к альдегид 7, изомеризация (DBU ) в enone 8, органическое восстановление (борогидрид натрия ) к алкоголю 9, защита от алкоголя (TBSCl, Et₃N) к TBS эфир 10, гидразон формирование (ЧАС₂ННХТ ) к 11 и, наконец, образование винилбромида (tBuLi, 1,2-дибромэтан ) в 12.

Схема 1. Кольцевой синтез.

Синтез кольца С

Для синтеза кольца C также требуется гидроксигеранилацетат. 2. Последующие шаги были Аллильное окисление (SeO₂, tBuO₂ЧАС, салициловая кислота ) в альдегид 13, тогда восстановление карбонила (NaBH₄ ) к алкоголю 14, тогда эпоксидирование (VO (acac)₂, tBuO₂ЧАС ) к 15, затем защита от алкоголя (MPM трихлорацетимидат ) к MPM эфир 16, тогда радикальная циклизация (дихлорид титаноцена, марганец, триэтилборан, TMSCl, K₂CO₃ ) к алкоголю 17, защита от алкоголя (BOMCl, DIPEA ) к BOM эфир 18, гидролиз ацетата (NaOH ) и Лей окисление в альдегид 19.

Схема 2. Синтез С-кольца.

Кольцо B синтез

Кольцо А (12) и кольцо C (19) вместе реагировали на алкоголь 20 в Реакция Шапиро (tBuLi, CeCl₃ ) аналогично Полный синтез таксола Николау. Последующие шаги были эпоксидирование (VO (acac)₂, tBuO₂ЧАС ) к 21, снижение (LiAlH₄ ) к диоловой и спиртовой защите (водный КОН, BnBr, Бу₄NHSO₄ ) к бензиловый эфир 22, защита от алкоголя (Мне₂SiHCl, имидазол ) и окисление (DDQ ) к ДМС эфир 23, тозилирование (ЦСЛ, DMAP ) к 24, снятие защиты до диола (TBAF ) и репротекция (TMSOTf, 2,6-лутидин, DIPEA ) в качестве ТМС эфир 25, Лей окисление в альдегид 26, циангидрин формирование (TMSCN, 18-крон-6, KCN ) и защита от алкоголя (этилвиниловый эфир, камфорсульфоновая кислота ) к EE эфир 27.

Схема 3. Синтез В-кольца.

Синтез кольца D

Циклизация 27 происходило алкилированием (LiN (TMS)₂, диоксан, микроволновое облучение ) на трехколесный велосипед 28. Последующие шаги были циангидрином гидролиз (камфорсульфоновая кислота ), Снятие защиты с ТМС (КОН ) и аллильное окисление (SeO₂, tBuO₂ЧАС, салициловая кислота ) в кетон 29, тогда Дигидроксилирование Апджона триол 30, затем ацилирование (AcCl, DMAP ) и мезитилирование (MsCl, DMAP) на 31, затем удаление бензильной и бензилоксигруппы (гидрирование / Палладий на угле ) с последующей карбонатной защитой (трифосген, пиридин ) к 32, затем вторичная спиртовая защита (TESCl, пиридин ) и снятие защиты с первичного спирта (карбонат калия ) диол 33, тогда оксетан формирование (DIPEA, HMPA ) к 34, затем ацилирование (Ac₂О, DMAP), затем бензоилирование (фениллитий ) к 35, то окисление (tBuOK, (PhSeO)₂О, THF ) к ацилоин 36, то изомеризация (tBuOK ) и ацилирование (Ac₂О, DMAP, пир ) к 37, затем окисление в аллильной позиции (PCC, целит, NaOAc, бензол ), окисление кетоновых групп (NaBH₄ ) и удаление защитной группы ТЭС (HF ·пир ) в баккатин III (38).

Схема 4. Синтез D-кольца.

Рекомендации