Цис-петлевой рецептор - Cys-loop receptor

В Цис-петля лиганд-управляемый ионный канал надсемейство состоит из никотиновый ацетилхолин, ГАМКА, ГАМКА-ρ, глицин, 5-HT3, и цинк-активированный (ZAC) рецепторы. Эти рецепторы состоят из пяти белковые субъединицы которые образуют пентамерную структуру вокруг центральной поры. Обычно существует 2 альфа-субъединицы и 3 других бета, гамма или дельта-субъединицы (некоторые состоят из 5 альфа-субъединиц). Название семейства относится к характерной петле, образованной 13 высококонсервативными аминокислоты между двумя цистеин (Cys) остатки, образующие дисульфидная связь рядом с N-концевым внеклеточным доменом.

Рецепторы Cys-петли известны только в эукариоты, но являются частью более крупного семейства ионных каналов, управляемых пентамерными лигандами. Только клада Cys-петли включает пару мостиковых остатков цистеина.[1] Более крупное суперсемейство включает бактериальные (например, GLIC ), а также к эукариотическим рецепторам без петли Cys, и называется «ионными каналами, управляемыми пентамерным лигандом», или «рецепторами про-петли».[2]

Все субъединицы состоят из большого консервативного внеклеточного N-концевого домена, трех высококонсервативных трансмембранных доменов, цитоплазматической петли переменного размера и аминокислотной последовательности и четвертой трансмембранной области с относительно коротким и вариабельным внеклеточным C-концевым доменом.Нейротрансмиттеры привязать на интерфейсе между подразделениями в внеклеточный домен.

Каждая субъединица содержит четыре соединяющих мембрану альфа-спирали (M1, M2, M3, M4). Пора образована преимущественно спиралями М2.[3] Линкер M3-M4 представляет собой внутриклеточный домен, связывающий цитоскелет.

Привязка

Большинство знаний о рецепторах цис-петли получено из выводов, сделанных при изучении различных членов семьи. Исследование структур связывающие ацетилхолин белки (AChBP) определили, что сайты связывания состоят из шести петель, причем первые три образуют основную грань, а следующие три образуют дополнительную грань. Последняя петля на основной грани охватывает лиганд активного рецептора. Этот сайт также изобилует ароматические остатки.[4]

Недавняя литература[4] указывает на то, что остаток Trp на петле B является решающим для связывания как агониста, так и антагониста. Нейромедиатор попадает в сайт связывания, где он взаимодействует (через водород и катион-π связь ) с аминокислотой находится в ароматическом боксе, расположенном на основной поверхности сайта связывания. Другое важное взаимодействие происходит между агонистом и тирозином в петле C.[5] При взаимодействии петля претерпевает конформационные изменения и поворачивается вниз, закрывая молекулу в сайте связывания.

Изображение никотинового рецептора ацетилхолина - наиболее часто изучаемого члена суперсемейства рецепторов Cys-Loop

Стробирование канала

Исследования, проведенные на никотиновых ацетилхолиновых рецепторах, показали, что каналы активируются через аллостерические взаимодействия между привязка и стробирующие домены. Как только агонист связывается, он вызывает конформационные изменения (включая перемещение бета-листа аминоконцевого домена и перемещение наружу от петель 2, F и cys-петли, которые связаны с линкером M2-M3 и открывают канал). Электронная микроскопия (при 9 Å) показывает, что открытие вызвано вращением в домене M2, но другие исследования кристаллических структур этих рецепторов показали, что открытие может быть результатом наклона M2, который приводит к расширению пор и четвертичному повороту весь пентамерный рецептор.[6]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Tasneem A, Iyer L, Jakobsson E, Aravind L (2004). «Идентификация прокариотических ионных каналов, управляемых лигандами, и их значение для механизмов и происхождения ионных каналов Cys-петли животных». Геномная биология. 6 (1): R4. Дои:10.1186 / gb-2004-6-1-r4. ЧВК  549065. PMID  15642096.
  2. ^ Джайте М, Тали А, Хенин Дж (2016). "Эволюция пентамерных лиганд-управляемых ионных каналов: петлевые рецепторы". PLOS ONE. 11 (3): e0151934. Bibcode:2016PLoSO..1151934J. Дои:10.1371 / journal.pone.0151934. ЧВК  4795631. PMID  26986966.
  3. ^ Синус S; Энгель А (2006). «Последние достижения в структуре и функции рецептора Cys-петли». Природа. 440 (7083): 448–55. Bibcode:2006Натура.440..448С. Дои:10.1038 / природа04708. PMID  16554804. S2CID  3899722.
  4. ^ а б Ван Арнам, Э.Б. Догерти, Д.А. (14 августа 2014 г.). «Функциональные пробы взаимодействий лекарство-рецептор, выявленные структурными исследованиями: рецепторы цис-петли обеспечивают плодородную почву для тестирования». Журнал медицинской химии. 57 (15): 6289–6300. Дои:10.1021 / jm500023m. ЧВК  4136689. PMID  24568098.
  5. ^ Bourne, Y; и другие. (19 октября 2005 г.). «Структуры комплексов Aplysia AChBP с никотиновыми агонистами и антагонистами демонстрируют отличительные границы связывания и конформации». Журнал EMBO. 24 (20): 3635–3646. Дои:10.1038 / sj.emboj.7600828. ЧВК  1276711. PMID  16193063.
  6. ^ Хуанг, Y; Zhang, JL; Ву, Вт; Чанг, YC (июнь 2009 г.). «Аллостерический механизм активации рецепторов цис-петли». Acta Pharmacologica Sinica. 30 (6): 663–672. Дои:10.1038 / aps.2009.51. ЧВК  4002373. PMID  19444220.

внешняя ссылка