Эмбриональный fyn-ассоциированный субстрат - Embryonal fyn-associated substrate

EFS
Идентификаторы
ПсевдонимыEFS, CAS3, CASS3, EFS1, EFS2, HSIN, Эмбриональный fyn-ассоциированный субстрат
Внешние идентификаторыOMIM: 609906 MGI: 105311 ГомолоГен: 4284 Генные карты: EFS
Расположение гена (человек)
Хромосома 14 (человек)
Chr.Хромосома 14 (человек)[1]
Хромосома 14 (человек)
Геномное расположение EFS
Геномное расположение EFS
Группа14q11.2Начинать23,356,403 бп[1]
Конец23,365,752 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

10278

13644

Ансамбль

ENSG00000100842

ENSMUSG00000022203

UniProt

O43281

Q64355

RefSeq (мРНК)

NM_001277174
NM_005864
NM_032459

NM_010112

RefSeq (белок)

NP_001264103
NP_005855
NP_115835

NP_034242

Расположение (UCSC)Chr 14: 23.36 - 23.37 Мбн / д
PubMed поиск[2][3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Эмбриональный fyn-ассоциированный субстрат это белок что у людей кодируется EFS ген. Он также известен как CASS3.[4]

История и открытия

EFS (Eмбриональный FИн-связанный Substrate), также известный как SIN (Src Вотвлекающий или Signal Integrating protein) был первоначально идентифицирован с помощью скрининга библиотек кДНК эмбриональных библиотек мыши на наличие белков, содержащих SH3 -взаимодействующие домены или взаимодействующие с SRC SH3 в двух независимых исследованиях Ishino et al.[5] в 1995 г. и Alexandropoulos et al.[6] в 1996 г.

У людей белок EFS из 561 аминокислоты действует как белок-каркас для передачи клеточных сигналов на основе взаимодействий с SRC, ФАК, и другие белки, и было связано с ролью в функции иммунная система, и развитие рак.

Ген

Хромосомное местоположение гена EFS - 14q11.2, а его геномные координаты - 14: 23356400-23365633 на обратной цепи в GRChB38p2 (патч 2 Genome Reference Consortium Human Build 38, выпуск 2).[4] По данным Организации генома человека (HUGO ) Комитет по номенклатуре генов (HGNC ) его утвержденным символом является EFS, а его синонимами являются «член семейства 3 каркасных белков Cas», CASS3, EFS1, EFS2, HEFS и SIN. Официальные идентификаторы генов, присвоенные EFS: 16898 (HGNC ), 10278 (Entrez Gene ) и ENSG00000100842 (Ансамбль ).

У человека известны по крайней мере три варианта транскрипта для EFS: изоформа 1, содержащая 6 экзонов на конце, кодирующая полноразмерный белок с 561 аминокислотой; изоформа 2, содержащая 5 экзонов и кодирующая более короткий белок (468 аминокислот в длину); и изоформа 3, содержащая 6 экзонов и кодирующая самый короткий белок (392 аминокислоты).

Мало что известно о транскрипционная регуляция EFS, но несколько регуляторов транскрипции для EFS были предложены на основе консенсусных сайтов связывания в его промоторной области для ATF (активирующего фактора транскрипции), NF-κβ, NF-κβ1, GATA-3, C / EBPα (CCAAT / энхансер-связывающий белок альфа), рецепторы глюкокортикоидов α и β, и p53.[7] Экспрессия изоформ 1 и 2 была обнаружена во многих тканях с максимальной экспрессией в тканях. плацента, а эмбриональный Центральная нервная система, сердце, яички и легкие.[8] Хотя его выраженность, как сообщается, ниже в вилочковая железа и лимфоциты, функциональные исследования EFS на сегодняшний день лучше всего определили его как важный для функции иммунной системы.[9][10][11] Один скрининг генов, связанных с имплантацией, регулируемых прогестерон обнаружили, что EFS подавляется 17β-эстрадиол и прогестерон в эксплантах поздней пролиферативной фазы эндометрий.[12]

Семейство белков

EFS является членом CAS (Crk -Associated Substrate) семейство белков. У человека и млекопитающих эта группа состоит из четырех членов: p130Cas / BCAR1, NEDD9 / HEF1, CASS4 и EFS.[13] Паралогичных генов для этого семейства в дрожжи и грибы, диплобласты и нематоды Такие как C. elegans. Единственный предковый член находится в Дрозофила.[14]

Структура

Таблица 1. Структура EFS.
ДоменПозицияДлинаФункция
N-концевой1 - 44 годаЭтот регион не имеет назначенной функции
SH3-домен5-6864 годаСвязывается с белками, богатыми пролином, такими как ФАК,[15] PTK2B,[16] C3G,[17] ПТП-ПЕСТ,[18] PTP1B,[19] CIZ[20] и ФРНК.[21]
SH2 -обвязочная область69 - 350282 ааСодержит мотивы YxxP, способные фосфорилироваться по остаткам тирозина, а затем связываться SH2 домены.
Сериновый домен351 - 488138 лет назадКонсервативная доменная структура, охватывающая 4 α-спирали В комплекте есть функция стыковки.
C-терминал489 - 56173 ааКонсервативная доменная структура, охватывающая 4 α-спирали в комплекте есть функция стыковки; гомо- или гетеродимеризация; нацеливание на очаговую адгезию.

Как член семейства белков CAS, EFS имеет общие структурные характеристики с другими членами этого семейства. Это включает 4 определенных домены (приведены в таблице 1):

  • N-терминал SH3 домен, который является высококонсервативным среди 4 членов семейства CAS и высококонсервативным на протяжении всей эволюции (аминокислоты 5-68 для EFS человека). SH3 домены связываются с белками, содержащими мотивы, богатые пролином.[5] Аминокислотные последовательности SH3 домены идентичны на 70% среди EFS человека, BCAR1, и NEDD9, что делает этот домен наиболее консервативным для всего семейства белков.[8] Примечательно, что EFS мыши и человека SH3 домены идентичны на 100%, тогда как остальные аминокислотные последовательности EFS мыши и человека идентичны только на 78%.[8] Важные партнеры связывания для этого региона включают ФАК,[15] PTK2B,[16] C3G,[17] ПТП-ПЕСТ,[18] PTP1B,[19] CIZ,[20] и ФРНК.[21]
  • Центральный «субстратный домен», содержащий несколько повторов остатков тирозина, встроенных в специфические консервативные последовательности (YxxP) (аминокислоты 69-350 для EFS человека).[22] Этот регион содержит 9 таких сайтов связывания, в отличие от членов семейства BCAR1 и NEDD9 (20 и 18 мотивов соответственно) и похожие на CASS4 (оценивается в 10 таких мотивов).[14] После фосфорилирования SRC или других киназ, эти тирозиновые мотивы связаны SH2 домены сигнальных белков. Важные партнеры связывания для этого региона включают Crk1 / 2 и Crk-L, а Crk1 паралог.[8][14][23][24]
  • Богатый серином домен, охватывающий 4 α-спираль пучок (аминокислоты 351-488 для EFS человека). Хотя первичная аминокислотная последовательность показывает значительное расхождение по сравнению с другими членами семейства CAS в этой области, структурный анализ предсказывает, что этот пучок имеет высококонсервативную складку и обеспечивает сайт стыковки для членов семейства.
  • С-концевой домен (489-561 аминокислота в EFS человека) является высококонсервативным между членами семейства как по первичной аминокислотной последовательности, так и по предсказанной складке.[14] Все белки CAS, кроме CASS4 содержат мотив YDYVHL в этом домене, который является важным сайтом связывания для Src SH2 домен. Считается, что эта область обладает способностью к гомо- или гетеродимеризации.

Существует три изоформы белка Efs человека. hEfs1 и hEfs2 были идентифицированы Ishino et al.[8] hEFS1 (561 а.о.) представляет собой человеческий аналог первоначально идентифицированных эмбриональных Ef мыши (mEfs1). hEFS1 и mEfs1 идентичны на 80% по аминокислотным последовательностям и на 100% идентичны в пределах SH3 домен. hEFS2 (468 аминокислотных остатков) идентичен hEFS1, за исключением отсутствия SH3 домен. hEFS3 (392 а.о.) также не имеет функционального SH3 домен и имеет тот же С-конец и короткий N-конец аминокислотного хвоста, что и полноразмерный белок.[25][26] Хотя функциональный анализ hEFS2 был выполнен мало, предположительно, учитывая отсутствие SH3 домен, обильный hEFS2 может ингибировать передачу сигналов hEFS1 путем титрования белков-партнеров.[8] По состоянию на 2015 г. функциональный анализ hEFS3 не проводился.

Функция

Рисунок 1. Схема, представляющая основные белки, взаимодействующие с EFS через высококонсервативные мотивы.

Как член семейства белков CAS, EFS представляет собой многодоменную стыковочную молекулу, которая лишена какой-либо известной ферментативной активности, но вместо этого опосредует передачу сигналов, способствуя межбелковым взаимодействиям посредством консервативных мотивов последовательности (Рис. 1).[8][27][28]

Важная роль EFS как функции члена семейства CAS - передача интегрин -инициируемые сигналы от внеклеточного матрикса к нижестоящим эффекторам, приводящие к реорганизации актин цитоскелет и изменения моторики и инвазии.[29] В SH3 домен является точкой контакта с последовательностями полипролина на киназе фокальной адгезии (ФАК ).[30] или родственная киназа PTK2B, также известный как RAFTK / Pyk2 / CAKβ. Обычно фосфорилирование C-концевой области белков CAS посредством ФАК или же PTK2B создает сайт привязки для SH2 домен из SRC -семейный белок, который затем гиперфосфорилирует домен субстрата, позволяя белку CAS функционировать как каркас[31] для других белков, включая CRK белки и C3G, фактор обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) для RAP1.[32] ПТП-ПЕСТ, растворимая протеинтирозинфосфатаза, которая повсеместно экспрессируется у мышей как во время эмбрионального развития, так и во взрослых тканях, противостоит ФАК и PTK2B активность, поскольку он дефосфорилирует PTK2B, ФАК и члены семейства CAS, среди других белков.[33] В ПТП-ПЕСТ последовательность, богатая пролином 332ППКПР337 было показано, что он напрямую взаимодействует с SH3 домен членов EFS и другого белка CAS, NEDD9.[34]

В нормальных нетрансформированных клетках EFS действует как SRC субстрат семейной киназы в отростке нейритов,[35] процесс, который зависит от активности SRC киназы. В свою очередь, EFS активирует SRC сигнализация через c-CRK и RAP1.[32] Дальше, SRC непосредственно фосфорилирует остатки Y576 и Y577 тирозиновых сайтов на EFS, усиливая нацеливание ФАК и, в конечном итоге, растворимость и / или стабильность комплекса.[32] Через SRC, EFS также может негативно регулировать экспрессию E-кадгерин в слипчивых соединениях, функция, о которой сообщалось для других белков CAS (NEDD9 и BCAR1 );[36] однако для EFS этот момент не был установлен напрямую.

Ассоциация болезней

Хорошо изученные белки CAS BCAR1 и NEDD9 играют важную роль в развитии рака и других патологических состояний, которые рассматривались во многих исследованиях и обзорах.[13][28][31][37][38] EFS привлекает меньше внимания. Однако сохраненные функциональные свойства EFS, относящиеся к клеточной адгезии и миграции, и RTK передача сигналов, предполагают, что изменения активности этого белка также могут иметь отношение к раку и другим болезненным состояниям, влияя на прогноз и терапевтический ответ. Изменения в экспрессии EFS и посттрансляционные модификации в контексте заболевания, обсуждаемого ниже, суммированы в таблице 2.

БолезньРезультаты исследования EFS
болезнь КронаИсследование связывает ген EFS с Болезнь Крона (p-значение 0,039) у людей.[39]
Ревматическая лихорадка восприимчивостьЗначительно повышенная экспрессия после стимуляции мононуклеарных клеток периферической крови у пациентов с ревматоидным заболеванием сердца.[40]
Рак простатыГиперметилирование CpG-сайта EFS было связано с прогнозированием биохимических, местных и системных рецидивов рака простаты.[41] Снижение экспрессии EFS было показано при распространенном раке простаты по сравнению с нормальной тканью, что коррелировало с высоким метастатическим потенциалом.[42]
Увеальная меланомаВысокая частота метилирования промоторного сайта CpG и ассоциация с более высоким риском метастатического прогрессирования.[25]
HER2 + рак молочной железыEFS может играть роль в трастузумаб механизм сопротивления.[43]
ПролактиномаEFS может участвовать в регуляции стволовых клеток, инвазии опухолевых клеток, рецидивах опухолей и устойчивости к лекарствам.[44]
Гестационная хориокарциномаНаходится в часто амплифицируемой хромосомной области вместе с более чем 100 другими генами.[45]
Мультиформная глиобластомаОдин из генов дифференциально экспрессируется в двух подгруппах мультиформная глиобластома определяется профилем экспрессии гена.[46]
Синдром Чедиака-ХигашиПрямое взаимодействие с LYST белок, который связан с лизосомным трафиком.[26]
Человек эндометрий профилирование выраженийВниз регулируется 17β-эстрадиол и прогестерон в эксплантатах эндометрия поздней пролиферативной фазы.[12]

Роль в воспалении и функции Т-клеток

EFS регулирует Т-клетка функции и созревания, предотвращая распространение аутореактивных клонов и патологические иммунные ответы. Два исследования, в которых сообщалось, что экспрессия EFS в эпителиальных клетках мозгового вещества вилочковой железы важна для отрицательного отбора Т-клеток во время их развития,[9][10][11] что подразумевает важную роль EFS в поддержании иммунного гомеостаза и профилактике аутоиммунитета. В этих исследованиях мыши с дефектным EFS нормально прогрессировали во время эмбриогенеза, но затем развили массивные воспалительные поражения во многих тканях, которые имели поразительное гистологическое сходство с воспалительными заболеваниями кишечника, такими как болезнь Крона. Механически EFS, экспрессируемая в медуллярных эпителиальных клетках тимуса (mTECs), имеет решающее значение для их функционального созревания и опосредованного факторами роста роста. mTEC важны для правильного созревания Т-клеток и отрицательного отбора аутореактивных клонов, необходимых для развития иммунологической самотолерантности.

EFS в основном выполняет репрессивную роль EFS в процессах, связанных с активацией зрелых Т-клеток, включая секрецию провоспалительных цитокинов IL-2 и зависимую от IL-2 клональную экспансию Т-клеток.[10][47] На Рецептор Т-клеток (TCR) стимуляция, дефосфорилирование EFS и высвобождение киназы FYN семейства SRC и фосфолипазы C-γ обычно приводят к самоограничению иммунного ответа. В соответствии с этим механизмом сверхэкспрессия EFS в клеточных линиях, полученных из Т-клеток, снижает концентрацию IL-2 в супернатантах в ответ на стимуляцию TCR,[47] тогда как Т-клетки, полученные от мышей, лишенных гена EFS, показали повышенную продукцию IL-2.[10] Было высказано предположение о двойной роли EFS в функции зрелых Т-клеток, поскольку как сверхэкспрессия, так и нокдаун siRNA этого белка в клеточных моделях приводили к снижению транскрипционной активации IL-2-зависимых промоторов после стимуляции TCR.[47]

Измененная функция EFS была связана с различными иммунопатологическими состояниями человека. Хотя первоначальные исследования ассоциаций генома (GWAS) Болезнь Крона не идентифицировал EFS,[48] Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) EFS впоследствии были связаны с болезнью Крона.[39] SNP, связанные с EFS, являются транс-действующими, потенциально влияя на уровень экспрессии EFS, но не на его кодирующую последовательность.[49]

Другое исследование показало, что EFS может способствовать развитию острого ревматическая лихорадка восприимчивость.[40] В этой работе мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) от пациентов с ревматоидным заболеванием сердца (RHD) и контрольных субъектов, никогда не болевших острой ревматоидной лихорадкой, стимулировались ревматогенными и неревматогенными препаратами. стрептококки группы А (ГАЗ) штаммы. EFS был одним из четырех генов со значительно увеличенной экспрессией в обеих группах исследования: 1) PBMC пациента с RHD по сравнению с контрольными PBMC после стимуляции обеих групп ревматогенным ГАЗ и 2) PBMC пациента с RHD, стимулированных ревматогенным по сравнению с неревматогенным GAS. вовлек EFS в Синдром Чедиака-Хигаши (CHS).[26] Это редкое и тяжелое аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с частичным альбинизмом, периферической невропатией, легкими дефектами коагуляции и склонностью к рецидивирующим бактериальным и грибковым инфекциям, вызванным неполным фагоцитозом из-за нарушения образования фаголизосом. В этой работе выявлено прямое взаимодействие in vitro и in vivo между EFS и LYST (регулятор передачи лизосом, он же CHS1 - синдром Чедиака-Хигаши 1), большой белок, который регулирует внутриклеточный перенос белков через эндосомы, мутировавшие в CHS. Эти результаты могут подразумевать роль EFS как модификатора прогрессирования заболевания, хотя необходимы дальнейшие испытания и установление механизма.

Рак

На уровне экспрессии мРНК EFS локальный и системный рецидив рак простаты связано с гиперметилированием CpG-сайта ряда генов, в том числе FLNC и EFS (p ≤ 0,03), оба гена участвуют в прикреплении клеток,[41] и, как ожидается, приведет к снижению экспрессии генов. Экспрессия EFS была сильно подавлена ​​в резистентных к гормональной терапии клетках рака предстательной железы PC346DCC, PC346Flu1 и PC346Flu2 по сравнению с клетками PC346C, чувствительными к терапии.[50] Другое исследование показало, что снижение уровня экспрессии мРНК EFS наблюдается у более высоких Оценка Глисона рак простаты образцы.[51] Низкая экспрессия EFS также коррелировала со злокачественным поведением клеток рака простаты PC-3 и LNCaP.[42]

В другом исследовании метилирование островка EFS CpG наблюдалось в 69% случаев увеальная меланома (UM) и только UM с метилированием EFS давали метастазы.[25] Анализ экспрессии ОТ-ПЦР выявил значительную обратную корреляцию между экспрессией мРНК EFS и метилированием EFS в UM. Метилирование EFS было тканеспецифичным с полным метилированием в клетках периферической крови, но не метилированием в других тканях, таких как мышцы плода, почки и мозг.

Ген EFS является одним из более чем 100 генов, расположенных в центромерной «минимальной критической области» 10,21 Mb на хромосоме 14, которые высоко экспрессируются в гестационная хориокарцинома.[45] МРНК EFS также была идентифицирована как дифференциально экспрессируемая в двух из трех групп мультиформная глиобластома как определено профилями экспрессии генов (GEP).[46] EFS по-разному экспрессировался в группах GEP1 и GEP3, что было связано с худшим прогнозом, с более значительными цитогенетическими аномалиями и геномной нестабильностью, наблюдаемыми в этих группах.

На уровне белка EFS исследование BT474 рак молочной железы клетки обнаружили значительное увеличение экспрессии EFS и других белков, относящихся к SRC передача сигналов киназы, включая CDCP1 / Траск и Паксиллин, в трастузумаб (Герцептин) резистентные и чувствительные клетки[43] Важно отметить, что нокдаун EFS с восстановлением siRNA трастузумаб чувствительность.[43] Отражая важность посттрансляционной модификации белков CAS, при исследовании клеточных линий и опухолевой ткани в злокачественная меланома, Фосфорилирование и активность EFS значительно снизились (p <0,05) в ответ на вемурафениб лечение в BRAF опухоли меланомы дикого типа по сравнению с опухолями с BRAF (Устойчивый к V600E-вемурфенибу) мутация.[52] Наконец, в исследовании 2013 г. устойчивых к кастрации рак простаты, EFS был идентифицирован как имеющий значительно повышенные уровни общего фосфорилирования в образцах из ксенотрансплантатов карциномы простаты, лишенных андрогенов (AD), длительно леченных AD или устойчивых к кастрации, по сравнению с ксенотрансплантатами, не получавшими лечения андрогенной депривацией.[53]

Клиническое значение

Основываясь на приведенном выше обсуждении, возможно, что терапевтические преимущества могут быть достигнуты путем использования экспрессии или фосфорилирования EFS в качестве маркера прогрессирования заболевания и прогноза при некоторых формах рака. Дальнейшая оценка экспрессии EFS, мутационного статуса и потенциальных полиморфных вариантов может быть полезна для понимания биологии и разработки стратегий лечения патологий иммунной системы, таких как CHS. В настоящее время не существует терапевтических подходов, нацеленных на EFS, и, учитывая, что в белке отсутствуют каталитический домен и внеклеточные фрагменты, создание таких агентов может быть затруднено.

Примечания

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000100842 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ а б «Ген Entrez: член семейства 3 каркасных белков Cas».
  5. ^ а б Ишино М., Охба Т., Сасаки Х., Сасаки Т. (декабрь 1995 г.). «Молекулярное клонирование кДНК, кодирующей фосфопротеин Efs, который содержит домен 3 гомологии Src и ассоциирован с Fyn». Онкоген. 11 (11): 2331–8. PMID  8570184.
  6. ^ Александропулос К., Балтимор Д. (июнь 1996 г.). «Координированная активация c-Src SH3- и SH2-связывающими сайтами на новом p130Cas-родственном белке Sin». Гены и развитие. 10 (11): 1341–55. Дои:10.1101 / gad.10.11.1341. PMID  8647432.
  7. ^ «EFS (человек)». SABiosciences.
  8. ^ а б c d е ж грамм Ишино М., Охба Т., Инадзава Дж., Сасаки Х., Арияма Ю., Сасаки Т. (октябрь 1997 г.). «Идентификация изоформы Efs, у которой отсутствует домен SH3, и хромосомное картирование Efs человека». Онкоген. 15 (14): 1741–5. Дои:10.1038 / sj.onc.1201346. PMID  9349509.
  9. ^ а б Донлин Л.Т., Роман К.А., Адлам М., Регельманн А.Г., Александропулос К. (декабрь 2002 г.). «Дефектное созревание тимоцитов в результате трансгенной экспрессии укороченной формы адапторной молекулы Т-лимфоцитов и субстрата Fyn, Sin». Журнал иммунологии. 169 (12): 6900–9. Дои:10.4049 / jimmunol.169.12.6900. PMID  12471123.
  10. ^ а б c d Donlin LT, Danzl NM, Wanjalla C, Alexandropoulos K (декабрь 2005 г.). «Дефицит экспрессии сигнального белка Sin / Efs приводит к активации Т-лимфоцитов и воспалению слизистой оболочки». Молекулярная и клеточная биология. 25 (24): 11035–46. Дои:10.1128 / MCB.25.24.11035-11046.2005. ЧВК  1316950. PMID  16314525.
  11. ^ а б Данзл Н.М., Донлин Л.Т., Александропулос К. (май 2010 г.). «Регулирование дифференцировки и функции медуллярных эпителиальных клеток тимуса с помощью сигнального белка Sin». Журнал экспериментальной медицины. 207 (5): 999–1013. Дои:10.1084 / jem.20092384. ЧВК  2867288. PMID  20404100.
  12. ^ а б Dassen H, Punyadeera C, Kamps R, Klomp J, Dunselman G, Dijcks F, de Goeij A, Ederveen A, Groothuis P (апрель 2007 г.). «Регуляция прогестероном генов, связанных с имплантацией: новое понимание роли эстрогена». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 64 (7–8): 1009–32. Дои:10.1007 / s00018-007-6553-9. ЧВК  2778656. PMID  17404688.
  13. ^ а б Тихмянова N, Little JL, Golemis EA (апрель 2010 г.). «Белки CAS в контроле нормального и патологического роста клеток». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 67 (7): 1025–48. Дои:10.1007 / s00018-009-0213-1. ЧВК  2836406. PMID  19937461.
  14. ^ а б c d Сингх М.К., Дадке Д., Николас Е., Серебряский И.Г., Апостолоу С., Канутеску А., Эглестон Б.Л., Големис Е.А. (апрель 2008 г.). «Новый член семейства Cas, HEPL, регулирует FAK и распространение клеток». Молекулярная биология клетки. 19 (4): 1627–36. Дои:10.1091 / mbc.E07-09-0953. ЧВК  2291417. PMID  18256281.
  15. ^ а б Минегиси М., Татибана К., Сато Т., Ивата С., Нодзима Ю., Моримото С. (октябрь 1996 г.). «Структура и функция Cas-L, связанного с субстратом белка с Crk 105 кДа, который участвует в передаче сигналов бета-1 интегрином в лимфоцитах». Журнал экспериментальной медицины. 184 (4): 1365–1375. Дои:10.1084 / jem.184.4.1365. ЧВК  2192828. PMID  8879209.
  16. ^ а б Астиер А., Маниэ С.Н., Авраам Х., Хираи Х., Ло С.Ф., Чжан Й., Големис Е.А., Фу Й., Друкер Б.Дж., Хагаеги Н., Фридман А.С., Авраам С. (август 1997 г.). «Родственная адгезионная фокальная тирозинкиназа дифференцированно фосфорилирует p130Cas и Cas-подобный белок, p105HEF1». Журнал биологической химии. 272 (32): 19719–24. Дои:10.1074 / jbc.272.32.19719. PMID  9242628.
  17. ^ а б Кирш К. Х., Георгеску М. М., Ханафуса Х. (октябрь 1998 г.). «Прямое связывание p130 (Cas) с фактором обмена гуаниновых нуклеотидов C3G». Журнал биологической химии. 273 (40): 25673–9. Дои:10.1074 / jbc.273.40.25673. PMID  9748234.
  18. ^ а б Гартон А.Дж., Бернем М.Р., Бутон А.Х., Тонкс Н.К. (август 1997 г.). «Ассоциация PTP-PEST с доменом SH3 p130cas; новый механизм распознавания субстрата протеинтирозинфосфатазы». Онкоген. 15 (8): 877–85. Дои:10.1038 / sj.onc.1201279. PMID  9285683.
  19. ^ а б Лю Ф., МА по продажам, Чернофф Дж. (Январь 1998 г.). «Белковая тирозинфосфатаза 1B отрицательно регулирует передачу сигналов интегрина». Текущая биология. 8 (3): 173–6. Дои:10.1016 / s0960-9822 (98) 70066-1. PMID  9443918.
  20. ^ а б Накамото Т., Ямагата Т., Сакаи Р., Огава С., Хонда Х, Уэно Х, Хирано Н., Язаки И., Хираи Х (март 2000 г.). «CIZ, белок цинкового пальца, который взаимодействует с p130 (cas) и активирует экспрессию матриксных металлопротеиназ». Молекулярная и клеточная биология. 20 (5): 1649–58. Дои:10.1128 / mcb.20.5.1649-1658.2000. ЧВК  85348. PMID  10669742.
  21. ^ а б Harte MT, Hildebrand JD, Burnham MR, Bouton AH, Parsons JT (июнь 1996 г.). «p130Cas, субстрат, связанный с v-Src и v-Crk, локализуется в фокальных адгезиях и связывается с киназой фокальной адгезии». Журнал биологической химии. 271 (23): 13649–55. Дои:10.1074 / jbc.271.23.13649. PMID  8662921.
  22. ^ Songyang Z, Shoelson SE, Chaudhuri M, Gish G, Pawson T., Haser WG, King F, Roberts T, Ratnofsky S, Lechleider RJ (март 1993 г.). «Домены SH2 распознают специфические фосфопептидные последовательности». Клетка. 72 (5): 767–78. Дои:10.1016 / 0092-8674 (93) 90404-Е. PMID  7680959.
  23. ^ Law SF, Estojak J, Wang B, Mysliwiec T., Kruh G, Golemis EA (июль 1996 г.). «Человеческий усилитель филаментации 1, новый p130cas-подобный стыковочный белок, связывается с киназой фокальной адгезии и индуцирует рост псевдогифала в Saccharomyces cerevisiae». Молекулярная и клеточная биология. 16 (7): 3327–37. Дои:10.1128 / mcb.16.7.3327. ЧВК  231327. PMID  8668148.
  24. ^ Сакаи Р., Ивамацу А., Хирано Н., Огава С., Танака Т., Мано Н., Ядзаки И., Хираи Н. (август 1994 г.). «Новая сигнальная молекула, p130, образует стабильные комплексы in vivo с v-Crk и v-Src зависимым от фосфорилирования тирозина образом». Журнал EMBO. 13 (16): 3748–56. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1994.tb06684.x. ЧВК  395286. PMID  8070403.
  25. ^ а б c Neumann LC, Weinhäusel A, Thomas S, Horsthemke B, Lohmann DR, Zeschnigk M (2011). «EFS показывает двуаллельное метилирование увеальной меланомы с плохим прогнозом, а также тканеспецифическое метилирование». BMC Рак. 11: 380. Дои:10.1186/1471-2407-11-380. ЧВК  3175225. PMID  21871071.
  26. ^ а б c Чернев В.Т., Мэнсфилд Т.А., Гиот Л., Кумар А.М., Нандабалан К., Ли Ю., Мишра В.С., Деттер Дж. К., Ротберг Дж. М., Уоллес М. Р., Саутвик Ф. С., Кингсмор С.Ф. (январь 2002 г.). «Белок Чедиака-Хигаши взаимодействует с комплексом SNARE и белками сигнальной трансдукции». Молекулярная медицина. 8 (1): 56–64. Дои:10.1007 / BF03402003. ЧВК  2039936. PMID  11984006.
  27. ^ О'Нил GM, Фашена SJ, Големис EA (март 2000 г.). «Интегрин сигнализация: на сцену выходит новый Cas (t) персонажей». Тенденции в клеточной биологии. 10 (3): 111–9. Дои:10.1016 / S0962-8924 (99) 01714-6. PMID  10675905.
  28. ^ а б Александропулос К., Донлин Л.Т., Син Л., Регельманн А.Г. (апрель 2003 г.). «Грех: хорошо или плохо? С точки зрения Т-лимфоцитов». Иммунологические обзоры. 192: 181–95. Дои:10.1034 / j.1600-065x.2003.00021.x. PMID  12670404.
  29. ^ Тихмянова Н., Тулин А.В., Ружерс Ф., Големис Е.А. (2010). «Dcas поддерживает поляризацию клеток и комплексы клеточной адгезии в процессе развития». PLOS ONE. 5 (8): e12369. Bibcode:2010PLoSO ... 512369T. Дои:10.1371 / journal.pone.0012369. ЧВК  2927436. PMID  20808771.
  30. ^ Polte TR, Hanks SK (ноябрь 1995 г.). «Взаимодействие между киназой фокальной адгезии и Crk-ассоциированной тирозинкиназным субстратом p130Cas». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 92 (23): 10678–82. Bibcode:1995PNAS ... 9210678P. Дои:10.1073 / пнас.92.23.10678. ЧВК  40675. PMID  7479864.
  31. ^ а б Торнилло Г, Дефилиппи П, Кабоди С (2014). "Cas-белки: хитрые опоры при раке груди". Исследование рака груди. 16 (5): 443. Дои:10.1186 / s13058-014-0443-5. ЧВК  4384296. PMID  25606587.
  32. ^ а б c Xing L, Ge C, Zeltser R, Maskevitch G, Mayer BJ, Alexandropoulos K (октябрь 2000 г.). «Передача сигналов c-Src, индуцированная адаптерами Sin и Cas, опосредована Rap1 GTPase». Молекулярная и клеточная биология. 20 (19): 7363–77. Дои:10.1128 / mcb.20.19.7363-7377.2000. ЧВК  86290. PMID  10982853.
  33. ^ Дэвидсон Д., Вейлетт А. (июль 2001 г.). «PTP-PEST, каркасная протеинтирозинфосфатаза, отрицательно регулирует активацию лимфоцитов, воздействуя на уникальный набор субстратов». Журнал EMBO. 20 (13): 3414–26. Дои:10.1093 / emboj / 20.13.3414. ЧВК  125513. PMID  11432829.
  34. ^ Côté JF, Charest A, Wagner J, Tremblay ML (сентябрь 1998 г.). «Комбинация нацеливания на гены и улавливания субстратов для идентификации субстратов протеинтирозинфосфатаз с использованием PTP-PEST в качестве модели». Биохимия. 37 (38): 13128–37. Дои:10.1021 / bi981259l. PMID  9748319.
  35. ^ Ян Л. Т., Александропулос К., Сап Дж. (Май 2002 г.). «c-SRC опосредует рост нейритов посредством рекрутирования Crk на каркасный белок Sin / Efs без изменения кинетики активации ERK». Журнал биологической химии. 277 (20): 17406–14. Дои:10.1074 / jbc.M111902200. PMID  11867627.
  36. ^ Тихмянова Н., Големис Е.А. (2011). «NEDD9 и BCAR1 негативно регулируют локализацию E-кадгерина в мембране и способствуют деградации E-кадгерина». PLOS ONE. 6 (7): e22102. Bibcode:2011PLoSO ... 622102T. Дои:10.1371 / journal.pone.0022102. ЧВК  3134485. PMID  21765937.
  37. ^ Никонова А.С., Гапонова А.В., Кудинов А.Е., Големис Е.А. (июнь 2014 г.). «Белки CAS в здоровье и болезни: обновленная информация». IUBMB Life. 66 (6): 387–95. Дои:10.1002 / iub.1282. ЧВК  4111207. PMID  24962474.
  38. ^ Валлез И., Мейс П.Д., Паскуале Э.Б., Ридл С.Дж. (май 2012 г.). "Белковые комплексы NSP-CAS: новые сигнальные модули при раке". Гены и рак. 3 (5–6): 382–93. Дои:10.1177/1947601912460050. ЧВК  3513790. PMID  23226576.
  39. ^ а б Хэ X, Фуллер CK, Сон Y, Мэн Q, Чжан Б., Ян X, Ли Х (май 2013 г.). «Шерлок: обнаружение ассоциаций ген-болезнь путем сопоставления паттернов экспрессии QTL и GWAS». Американский журнал генетики человека. 92 (5): 667–80. Дои:10.1016 / j.ajhg.2013.03.022. ЧВК  3644637. PMID  23643380.
  40. ^ а б Брайант ПА, Смит Г.К., Гудинг Т., Ошлак А., Харрингтон З., Карри Б., Карапетис Дж. Р., Робинс-Браун Р., Кертис Н. (февраль 2014 г.). «Восприимчивость к острой ревматической лихорадке на основе дифференциальной экспрессии генов, участвующих в цитотоксичности, хемотаксисе и апоптозе». Инфекция и иммунитет. 82 (2): 753–61. Дои:10.1128 / IAI.01152-13. ЧВК  3911372. PMID  24478089.
  41. ^ а б Ваная Д.К., Эрих М., Ван ден Бум Д., Чевиль Дж. К., Карнес Р. Дж., Тиндалл Д. Д., Кантор С. Р., Янг С. Ю. (июнь 2009 г.). «Гиперметилирование генов для диагностики и стратификации риска рака простаты». Расследование рака. 27 (5): 549–60. Дои:10.1080/07357900802620794. ЧВК  2693083. PMID  19229700.
  42. ^ а б Серткая С., Хамид С.М., Дилсиз Н., Варисли Л. (февраль 2015 г.). «Снижение экспрессии EFS коррелирует с распространенным раком простаты». Биология опухоли. 36 (2): 799–805. Дои:10.1007 / s13277-014-2703-5. HDL:11147/5556. PMID  25296736. S2CID  22917258.
  43. ^ а б c Бойер А.П., Кольер Т.С., Видавски И., Бозе Р. (январь 2013 г.). «Количественная протеомика со скринингом siRNA выявляет новые механизмы устойчивости к трастузумабу при раке молочной железы с амплификацией HER2». Молекулярная и клеточная протеомика. 12 (1): 180–93. Дои:10.1074 / mcp.M112.020115. ЧВК  3536899. PMID  23105007.
  44. ^ Тонг Y и др. (2012). «Геномная характеристика пролактином человека и крысы». Эндокринология. 153 (8): 3679–91. Дои:10.1210 / en.2012-1056. ЧВК  3404356. PMID  22635680.
  45. ^ а б Поати Х., Куллен П., Пеко Дж. Ф., Дессен П., Диатта А. Л., Валент А., Легерн Е., Прево С., Гомбе-Мбалава С., Канделье Дж. Дж., Пикард Ю. Ю., Бернхейм А. «Полногеномный анализ aCGH с высоким разрешением хориокарцином беременных». PLOS ONE. 7 (1): e29426. Bibcode:2012PLoSO ... 729426P. Дои:10.1371 / journal.pone.0029426. ЧВК  3253784. PMID  22253721.
  46. ^ а б Витал А.Л., Табернеро, доктор медицины, Кастрильо А., Ребело О, Тао Х, Гомеш Ф., Нието А.Б., Резенде Оливейра С., Лопес М.С., Орфао А (сентябрь 2010 г.). «Профили экспрессии генов глиобластомы человека связаны как с цитогенетикой опухоли, так и с гистопатологией». Нейроонкология. 12 (9): 991–1003. Дои:10.1093 / neuonc / noq050. ЧВК  2940695. PMID  20484145.
  47. ^ а б c Xing L, Donlin LT, Miller RH, Alexandropoulos K (май 2004 г.). «Адаптерная молекула Sin регулирует опосредованную Т-клеточным рецептором передачу сигнала путем модуляции доступности сигнального субстрата». Молекулярная и клеточная биология. 24 (10): 4581–92. Дои:10.1128 / mcb.24.10.4581-4592.2004. ЧВК  400453. PMID  15121874.
  48. ^ Barrett JC, Hansoul S, Nicolae DL, Cho JH, Duerr RH, Rioux JD, Brant SR, Silverberg MS, Taylor KD, Barmada MM, Bitton A, Dassopoulos T, Datta LW, Green T, Griffiths AM, Kistner EO, ​​Murtha MT , Regueiro MD, Rotter JI, Schumm LP, Steinhart AH, Targan SR, Xavier RJ, Libioulle C, Sandor C, Lathrop M, Belaiche J, Dewit O, Gut I, Heath S, Laukens D, Mni M, Rutgeerts P, Van Gossum A, Zelenika D, Franchimont D, Hugot JP, de Vos M, Vermeire S, Louis E, Cardon LR, Anderson CA, Drummond H, Nimmo E, Ahmad T, Prescott NJ, Onnie CM, Fisher SA, Marchini J, Ghori Дж., Бампстед С., Гвиллиам Р., Тремеллинг М., Делукас П., Мэнсфилд Дж., Джуэлл Д., Сатсанги Дж., Мэтью К.Г., Паркс М., Жорж М., Дейли М.Дж. (август 2008 г.). «Общегеномная ассоциация определяет более 30 различных локусов восприимчивости к болезни Крона». Природа Генетика. 40 (8): 955–62. Дои:10,1038 / нг.175. ЧВК  2574810. PMID  18587394.
  49. ^ Franke A, McGovern DP, Barrett JC, Wang K, Radford-Smith GL, Ahmad T., Lees CW, Balschun T, Lee J, Roberts R, Anderson CA, Bis JC, Bumpstead S, Ellinghaus D, Festen EM, Georges M, Грин Т., Харитунианс Т., Джостинс Л., Латиано А., Мэтью К. Г., Монтгомери Г. В., Прескотт, штат Нью-Джерси, Райчаудхури С., Роттер Дж. И., Шумм П., Шарма И., Симмс Л. А., Тейлор К. Д., Уайтман Д., Виджменга К., Балдассано Р. Н., Барклай М. , Bayless TM, Brand S, Büning C, Cohen A, Colombel JF, Cottone M, Stronati L, Denson T, De Vos M, D'Inca R, Dubinsky M, Edwards C, Florin T, Franchimont D, Gearry R, ​​Glas Дж., Ван Госсум А., Гутери С.Л., Халфварсон Дж., Верспагет Х.В., Хьюгот Дж. П., Карбан А., Лаукенс Д., Лоуренс I, Леманн М., Левин А., Либиулль С., Луи Э, Моват С., Ньюман В., Панес Дж., Филлипс А. , Proctor DD, Regueiro M, Russell R, Rutgeerts P, Sanderson J, Sans M, Seibold F, Steinhart AH, Stokkers PC, Torkvist L, Kullak-Ublick G, Wilson D, Walters T, Targan SR, Brant SR, Rioux JD , D'Amato M, Weersma RK, Kugathasan S, Griffiths AM, Mansfield JC, Vermeire S, Du err RH, Silverberg MS, Satsangi J, Schreiber S, Cho JH, Annese V, Hakonarson H, Daly MJ, Parkes M (декабрь 2010 г.). «Полногеномный метаанализ увеличивает до 71 числа подтвержденных локусов восприимчивости к болезни Крона». Природа Генетика. 42 (12): 1118–25. Дои:10,1038 / нг.717. ЧВК  3299551. PMID  21102463.
  50. ^ Marques RB, Dits NF, Erkens-Schulze S, van Weerden WM, Jenster G (2010). «Механизмы обхода пути рецептора андрогена в моделях терапевтически резистентных клеток рака простаты». PLOS ONE. 5 (10): e13500. Bibcode:2010PLoSO ... 513500M. Дои:10.1371 / journal.pone.0013500. ЧВК  2957443. PMID  20976069.
  51. ^ Накагава Т., Коллмейер Т.М., Морлан Б.В., Андерсон С.К., Бергстраль Э.Дж., Дэвис Б.Дж., Асманн Ю.В., Клее Г.Г., Баллман К.В., Дженкинс РБ (2008). «Панель тканевых биомаркеров, прогнозирующая системное прогрессирование после рецидива ПСА после окончательной терапии рака простаты». PLOS ONE. 3 (5): e2318. Bibcode:2008PLoSO ... 3.2318N. Дои:10.1371 / journal.pone.0002318. ЧВК  2565588. PMID  18846227.
  52. ^ Тахири А., Рё К., Ри А.Х., де Вайн Р., Рисберг К., Буш С., Лённинг П.Е., Кристенсен В., Гайслер Дж. (2013). «Дифференциальное ингибирование активности киназы опухоли ex vivo с помощью вемурафениба при метастатической злокачественной меланоме дикого типа BRAF (V600E)». PLOS ONE. 8 (8): e72692. Bibcode:2013PLoSO ... 872692T. Дои:10.1371 / journal.pone.0072692. ЧВК  3758344. PMID  24023633.
  53. ^ Рё К., Братланд Å, Влаткович Л., Рагнум HB, Саелен М.Г., Олсен Д.Р., Мариньоль Л., Ри А.Х. (2013). «Передача сигналов гипоксической опухолевой киназы, опосредованная STAT5A, при развитии устойчивого к кастрации рака простаты». PLOS ONE. 8 (5): e63723. Bibcode:2013PLoSO ... 863723R. Дои:10.1371 / journal.pone.0063723. ЧВК  3651196. PMID  23675504.