Синдром Жильберта - Википедия - Gilberts syndrome

Не путать с Синдром Гийена-Барре.
Синдром Жильбера
Другие именаСиндром Меуленграхта, синдром Жильбера-Леребулле, гипербилирубинемия типа Ария, гипербилирубинемия 1 типа, семейная холемия, семейная негемолитическая желтуха[1][2]
Билирубин.svg
Билирубин
Произношение
СпециальностьГастроэнтерология
СимптомыСильная боль в животе, тошнота, чувство усталости и слабости, незначительное желтуха[1]
ОсложненияОбычно нет[1]
ПричиныГенетический[1]
Дифференциальная диагностикаСиндром Криглера – Наджара, Синдром ротора, Синдром Дубина-Джонсона[2]
УходОбычно не требуется[1]
Частота~5%[3]

Синдром Жильбера (GS) - мягкий заболевание печени в которой печень не обрабатывает должным образом билирубин.[1] У многих людей симптомы отсутствуют.[1] Иногда небольшое желтоватый цвет кожи или белков глаз может возникнуть.[1] Другие возможные симптомы включают чувство усталости, слабость и боль в животе.[1]

Синдром Гилберта возникает из-за мутация в Ген UGT1A1 что приводит к снижению активности билирубин уридиндифосфат глюкуронозилтрансфераза фермент.[1][3] Обычно это наследуется аутосомно-рецессивный узор и иногда в аутосомно-доминантный закономерность в зависимости от типа мутации.[3] Эпизоды желтухи могут быть вызваны стрессом, например физическими упражнениями, менструация, или не ест.[3] Диагноз ставится на основании более высоких уровней неконъюгированный билирубин в крови без каких-либо других признаков проблемы с печенью или же распад красных кровяных телец.[2][3]

Обычно никакого лечения не требуется.[1] Если желтуха значительная фенобарбитал может быть использовано.[1] Синдром Гилберта поражает около 5% жителей Соединенных Штатов.[3] Мужчины диагностируются чаще, чем женщины.[1] Это часто не замечается до позднего детства и раннего взросления.[2] Состояние было впервые описано в 1901 г. Огюстен Николя Гилберт.[2][4]

Признаки и симптомы

Желтуха

Синдром Гильберта вызывает повышенный уровень неконъюгированного билирубина в кровоток, но обычно не имеет серьезных последствий. Незначительный желтуха может появиться при физической нагрузке, стрессе, голодании и инфекциях, но в остальном состояние обычно протекает бессимптомно.[5][6] В тяжелых случаях наблюдается пожелтение тона кожи и пожелтение склеры глаза.[нужна цитата ]

Сообщается, что синдром Гилберта способствует ускоренному развитию неонатальная желтуха. Синдром не может сам по себе вызывать тяжелую непрямую гипербилирубинемию у новорожденных, но может иметь суммарный эффект на повышение билирубина в сочетании с другими факторами.[7] например при наличии повышенного разрушение красных кровяных телец из-за таких заболеваний, как Дефицит G6PD.[8][9] Эта ситуация может быть особенно опасной, если ее не лечить быстро, поскольку высокий билирубин вызывает необратимую неврологическую инвалидность в виде ядерная желтуха.[10][11][12]

Детоксикация некоторых лекарств

Ферменты, дефектные в GS - Семейство UDP глюкуронозилтрансфераз 1, полипептид A1 (UGT1A1) - также отвечают за некоторые из печень способность детоксифицировать определенные препараты. Например, синдром Гилберта связан с тяжелой диареей и нейтропения у пациентов, которые лечатся иринотекан, который метаболизируется UGT1A1.[13]

Пока парацетамол (ацетаминофен) не метаболизируется UGT1A1,[14] он метаболизируется одним из других ферментов, также дефицитных у некоторых людей с GS.[15][16] У части людей с GS может быть повышенный риск отравления парацетамолом.[16][17]

Сердечно-сосудистые эффекты

Несколько анализов показали, что риск ишемическая болезнь сердца (CAD) у лиц с GS.[18][19]

В частности, люди с умеренно повышенным уровнем билирубина (от 1,1 мг / дл до 2,7 мг / дл) имели более низкий риск ИБС и более низкий риск сердечных заболеваний в будущем.[20] Эти исследователи продолжили выполнение метаанализ данных, доступных до 2002 г., и подтвердили заболеваемость атеросклеротическое заболевание (затвердение артерий) у субъектов с GS имеет тесную и обратную связь с билирубином в сыворотке крови.[18] Этот положительный эффект был приписан билирубину IXα, который признан мощным антиоксидантом, а не сбивать с толку такие факторы как липопротеин высокой плотности уровни.[20]

Эта связь также была замечена в долгосрочных данных из Фрамингемское исследование сердца.[21][22][неосновной источник необходим ] Умеренно повышенный уровень билирубина у людей с GS и (TA)7/ (TA)7 генотип были связаны с одной третью риска как ишемической болезни сердца, так и сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с таковыми с (TA)6/ (TA)6 генотип (т.е. нормальный, немутантный локус гена).[нужна цитата ]

Подсчет тромбоцитов и MPV уменьшаются у пациентов с синдромом Жильбера. Повышенный уровень билирубина и снижение уровня MPV и CRP пациенты с синдромом Жильбера могут влиять на замедление атеросклеротический процесс.[23]

Другой

О симптомах, связанных или не связанных с ГС, сообщалось у части пострадавших: постоянное чувство усталости (утомляемость), трудности с поддержанием концентрации, необычные паттерны беспокойства, потеря аппетита, тошнота, боли в животе, потеря веса, зуд (без сыпи) и другие,[24] например, изменение юмора или депрессия. Но научные исследования не обнаружили четкой картины неблагоприятных симптомов, связанных с повышенным уровнем неконъюгированного билирубина у взрослых. Тем не менее, другие вещества, глюкуронидизированные пораженными ферментами у людей, страдающих синдромом Гилберта, теоретически могут при их токсическом уровне вызывать эти симптомы.[25][26] Следовательно, существуют дебаты о том, следует ли классифицировать GS как болезнь.[25][27] Однако синдром Жильберта связан с повышенным риском камни в желчном пузыре.[24][28]

Генетика

Синдром Гилберта - это фенотипический эффект, в основном связанный с повышенным уровнем билирубина в крови, но иногда также характеризующийся легкой желтухой из-за повышенного уровня неконъюгированного билирубина, который возникает из-за нескольких различных генотипический варианты гена фермента, ответственного за преобразование билирубина в конъюгированную форму.[нужна цитата ]

Синдром Жильбера характеризуется снижением на 70–80% глюкуронизация активность фермента (UGT1A1). В UGT1A1 ген расположен на хромосома 2 человека.[29]

Более 100 вариантов UGT1A1 ген известны, обозначены как UGT1A1 * n (где n - общий хронологический порядок открытия) либо самого гена, либо его промоутер регион. UGT1A1 связан с Коробка ТАТА промоторная область; эта область чаще всего содержит генетическую последовательность A (TA)6TAA; на этот вариант приходится около 50% аллели во многих популяциях. Однако несколько аллельных полиморфные варианты этого региона возникают, наиболее часто в результате добавления еще одного динуклеотидный повтор TA к промоторной области, в результате чего A (TA)7TAA, которая называется UGT1A1 * 28; на этот общий вариант приходится около 40% аллелей в некоторых популяциях, но он встречается реже, около 3% аллелей, у жителей Юго-Восточной и Восточной Азии и жителей островов Тихого океана.[нужна цитата ]

В большинстве популяций синдром Жильбера чаще всего ассоциируется с гомозиготный А (ТА)7Аллели ТАА.[30][31][32] В 94% случаев GS два других фермента глюкуронозилтрансферазы, UGT1A6 (становится неактивным на 50%) и UGT1A7 (оказалось, что 83% неэффективны), также затронуты.[нужна цитата ]

Однако синдром Гилберта может возникать без полиморфных мутаций промотора ТАТА-бокса; у некоторых групп населения, особенно у здоровых выходцев из Юго-Восточной и Восточной Азии, синдром Гилберта чаще является следствием гетерозигота миссенс-мутации (например, Gly71Arg, также известный как UGT1A1 * 6, Tyr486Asp, также известный как UGT1A1 * 7, Pro364Leu также известен как UGT1A1 * 73) в фактической кодирующей области гена,[17] что может быть связано со значительно более высоким уровнем билирубина.[17]

Из-за его влияния на расщепление лекарств и билирубина, а также из-за его генетической наследственности синдром Жильбера можно отнести к незначительным. врожденная ошибка обмена веществ.[нужна цитата ]

Диагностика

Люди с GS преимущественно имеют повышенный неконъюгированный билирубин, пока конъюгированный билирубин обычно находится в пределах нормы и составляет менее 20% от общей суммы. Сообщается, что уровни билирубина у пациентов с GS составляют от 20 мкМ до 90 мкМ (от 1,2 до 5,3 мг / дл).[31] по сравнению с нормальным количеством <20 мкМ. У пациентов с GS соотношение неконъюгированного / конъюгированного (непрямого / прямого) билирубина соизмеримо выше, чем у пациентов без GS.[нужна цитата ]

Уровень общего билирубина часто еще больше повышается, если образец крови взят после голодание на два дня,[33] поэтому голодание может быть полезным с диагностической точки зрения. Следующим концептуальным шагом, который редко бывает необходим или целесообразен, является введение низкой дозы фенобарбитал:[34] билирубин существенно снизится.

Тесты также могут обнаруживать мутации ДНК UGT1A1 к полимеразной цепной реакции или секвенирование фрагментов ДНК.[нужна цитата ]

Дифференциальная диагностика

Хотя синдром Гилберта считается безвредным, он имеет клиническое значение, поскольку может вызывать опасения по поводу состояния крови или печени, что может быть более опасным. Однако у этих условий есть дополнительные показатели:[нужна цитата ]

Уход

Обычно никакого лечения не требуется.[1] Если желтуха значительная фенобарбитал может быть использовано.[1]

История

Синдром Жильбера впервые описал французский гастроэнтеролог. Огюстен Николя Гилберт и соработниками в 1901 году.[4][35] В немецкой литературе это обычно ассоциируется с Йенс Эйнар Меуленграхт.[36]

Альтернативные, менее распространенные названия этого расстройства включают:[нужна цитата ]

  • Семейная доброкачественная неконъюгированная гипербилирубинемия
  • Конституциональная дисфункция печени
  • Семейная негемолитическая необструктивная желтуха
  • Icterus intermittens juvenilis
  • Хроническая гипербилирубинемия низкой степени тяжести
  • Неконъюгированная доброкачественная билирубинемия

Известные случаи

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о «Синдром Гилберта». ГАРД. 2016. В архиве из оригинала 4 августа 2017 г.. Получено 2 июля 2017.
  2. ^ а б c d е «Синдром Гилберта». NORD (Национальная организация по редким заболеваниям). 2015. В архиве из оригинала 20 февраля 2017 г.. Получено 2 июля 2017.
  3. ^ а б c d е ж «Синдром Гилберта». Домашний справочник по генетике. 27 июня 2017. В архиве из оригинала 27 июня 2017 г.. Получено 2 июля 2017.
  4. ^ а б "Whonamedit - словарь медицинских эпонимов". www.whonamedit.com. В архиве из оригинала 18 сентября 2016 г.. Получено 2 июля 2017.
  5. ^ Каспер и др., Принципы внутренней медицины Харрисона, 16-е издание, McGraw-Hill 2005
  6. ^ Бун и др., Принципы и практика медицины Дэвидсона, 20-е издание, Черчилль Ливингстон, 2006 г.
  7. ^ Саки, Ф .; Hemmati, F .; Хагигхат, М. (2011). «Распространенность синдрома Жильбера у родителей новорожденных с патологической непрямой гипербилирубинемией». Анналы саудовской медицины. 31 (2): 140–4. Дои:10.4103/0256-4947.77498. ЧВК  3102472. PMID  21403409.
  8. ^ Бэнкрофт Дж. Д., Кример Б., Горли Г. Р. (1998). «Синдром Жильбера ускоряет развитие желтухи новорожденных». Журнал педиатрии. 132 (4): 656–60. Дои:10.1016 / S0022-3476 (98) 70356-7. PMID  9580766.
  9. ^ Cappellini MD, Di Montemuros FM, Sampietro M, Tavazzi D, Fiorelli G (1999). «Взаимодействие между синдромом Жильбера и дефицитом G6PD влияет на уровень билирубина». Британский журнал гематологии. 104 (4): 928–9. Дои:10.1111 / j.1365-2141.1999.1331a.x. PMID  10192462. S2CID  40300539.
  10. ^ «Острая билирубиновая энцефалопатия и ее прогрессирование до ядерной желтухи: современные перспективы».
  11. ^ «Изучение заявлений: гипербилирубинемия и ядерная желтуха».
  12. ^ «Керниктерус».
  13. ^ Marcuello E, Altés A, Menoyo A, Del Rio E, Gómez-Pardo M, Baiget M (2004). «Вариации гена UGT1A1 и лечение иринотеканом у пациентов с метастатическим колоректальным раком». Br J Рак. 91 (4): 678–82. Дои:10.1038 / sj.bjc.6602042. ЧВК  2364770. PMID  15280927.
  14. ^ Rauchschwalbe S, Zuhlsdorf M, Wensing G, Kuhlmann J (2004). «Глюкуронизация ацетаминофена не зависит от генотипа промотора UGT1A1». Int J Clin Pharmacol Ther. 42 (2): 73–7. Дои:10.5414 / cpp42073. PMID  15180166.
  15. ^ Kohle C, Mohrle B, Munzel PA, Schwab M, Wernet D, Badary OA, Bock KW (2003). «Частое совместное появление мутации ТАТА-бокса, связанной с синдромом Гилберта (UGT1A1 * 28), с другими полиморфизмами локуса UDP-глюкуронозилтрансферазы-1 (UGT1A6 * 2 и UGT1A7 * 3) у кавказцев и египтян». Биохим Фармакол. 65 (9): 1521–7. Дои:10.1016 / S0006-2952 (03) 00074-1. PMID  12732365.
  16. ^ а б Эстебан А, Перес-Матео М (1999). «Неоднородность метаболизма парацетамола при синдроме Жильбера». Европейский журнал метаболизма и фармакокинетики лекарственных средств. 24 (1): 9–13. Дои:10.1007 / BF03190005. PMID  10412886. S2CID  27543027.
  17. ^ а б c Синдром Гилберта в eMedicine
  18. ^ а б Ладислав Новотниц; Libor Vítek (2003). «Обратная связь между билирубином сыворотки и атеросклерозом у мужчин: метаанализ опубликованных исследований». Экспериментальная биология и медицина. 228 (5): 568–571. Дои:10.1177/15353702-0322805-29. PMID  12709588. S2CID  43486067.
  19. ^ Швертнер Харви А; Vítek Libor (май 2008 г.). «Синдром Жильбера, аллель UGT1A1 * 28 и риск сердечно-сосудистых заболеваний: возможные защитные эффекты и терапевтическое применение билирубина». Атеросклероз (Рассмотрение). 198 (1): 1–11. Дои:10.1016 / j.atherosclerosis.2008.01.001. PMID  18343383.
  20. ^ а б Vítek L; Jirsa M; Brodanová M; и другие. (2002). «Синдром Жильбера и ишемическая болезнь сердца: защитный эффект повышенного уровня билирубина». Атеросклероз. 160 (2): 449–56. Дои:10.1016 / S0021-9150 (01) 00601-3. PMID  11849670.
  21. ^ Lin JP; О’Доннелл CJ; Schwaiger JP; и другие. (2006). «Связь между аллелем UGT1A1 * 28, уровнями билирубина и ишемической болезнью сердца в исследовании Framingham Heart Study». Тираж. 114 (14): 1476–81. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.106.633206. PMID  17000907.
  22. ^ Bulmer, A.C .; Verkade, H.J .; Вагнер, К.-Х. (Апрель 2013). «Билирубин и не только: обзор липидного статуса при синдроме Жильбера и его значение для защиты от сердечно-сосудистых заболеваний». Прогресс в исследованиях липидов. 52 (2): 193–205. Дои:10.1016 / j.plipres.2012.11.001. HDL:10072/54228. ISSN  1873-2194. PMID  23201182.
  23. ^ Кундур, Авинаш Р .; Сингх, Инду; Балмер, Эндрю С. (март 2015 г.). «Билирубин, активация тромбоцитов и болезни сердца: недостающее звено в защите сердечно-сосудистой системы при синдроме Жильбера?». Атеросклероз. 239 (1): 73–84. Дои:10.1016 / j.atherosclerosis.2014.12.042. ISSN  1879-1484. PMID  25576848.
  24. ^ а б GilbertsSyndrome.com В архиве 2006-08-10 на Wayback Machine
  25. ^ а б Олссон Р., Блайдинг А., Ягенбург Р., Лапидус Л., Ларссон Б., Свардсудд К., Виттбольдт С. (1988). «Синдром Гилберта - существует ли он? Исследование распространенности симптомов синдрома Гилберта». Acta Medica Scandinavica. 224 (5): 485–490. Дои:10.1111 / j.0954-6820.1988.tb19615.x. PMID  3264448.
  26. ^ Бейли А., Робинсон Д., Доусон А. М. (1977). «Существует ли болезнь Гилберта?». Ланцет. 1 (8018): 931–3. Дои:10.1016 / S0140-6736 (77) 92226-7. PMID  67389. S2CID  41989158.
  27. ^ Лариса К. Ф. Темпл; Робин С. Маклеод; Стивен Галлинджер; Джеймс Дж. Райт (2001). "Определение болезни в эпоху геномики". Научный журнал. 293 (5531): 807–808. Дои:10.1126 / science.1062938. PMID  11486074.
  28. ^ дель Джудиче Э.М., Перротта С., Нобили Б, Спеккиа С, д'Урцо Дж., Иоласкон А (октябрь 1999 г.). «Сочетание синдрома Жильбера увеличивает риск развития желчных камней у пациентов с наследственным сфероцитозом». Кровь. 94 (7): 2259–62. Дои:10.1182 / blood.V94.7.2259.419k42_2259_2262. PMID  10498597. Архивировано из оригинал 14 апреля 2013 г.
  29. ^ «Ген Entrez: UGT1A1 UDP-глюкуронозилтрансфераза 1 семейство, полипептид A1». В архиве из оригинала от 05.12.2010.
  30. ^ Raijmakers MT, Jansen PL, Steegers EA, Peters WH (2000). «Связь активности билирубина печени человека с UDP-глюкуронилтрансферазой, чаще всего из-за полиморфизма в промоторной области гена UGT1A1». Журнал гепатологии. 33 (3): 348–351. Дои:10.1016 / S0168-8278 (00) 80268-8. PMID  11019988.
  31. ^ а б Bosma PJ; Чоудхури-младший; Баккер C; Gantla S; де Бур А; Oostra BA; Линдхаут Д; Tytgat GN; Jansen PL; Oude Elferink RP; и другие. (1995). «Генетическая основа сниженной экспрессии билирубина UDP-глюкуронозилтрансферазы 1 при синдроме Гилберта». Медицинский журнал Новой Англии. 333 (18): 1171–5. Дои:10.1056 / NEJM199511023331802. PMID  7565971.
  32. ^ Монаган Г., Райан М., Седдон Р., Хьюм Р., Берчелл Б. (1996). «Генетические вариации в промоторе гена UPD-глюкуронозилтрансферазы билирубина и синдром Гилберта». Ланцет. 347 (9001): 578–81. Дои:10.1016 / S0140-6736 (96) 91273-8. PMID  8596320. S2CID  24943762.
  33. ^ Дж. Л. Голлан; C Бэйтман; Биллинг Б. Х. (1976). «Влияние диетической композиции на неконъюгированную гипербилирубинемию синдрома Жильбера». Кишечник. 17 (5): 335–340. Дои:10.1136 / гут.17.5.335. ЧВК  1411132. PMID  1278716.
  34. ^ Н. Карулли; М. Понц де Леон; Э Мауро; F Manenti; Феррари (1976 г.). «Нарушение метаболизма лекарств при синдроме Жильбера». Кишечник. 17 (8): 581–587. Дои:10.1136 / гут.17.8.581. ЧВК  1411334. PMID  976795.
  35. ^ Гилберт А., Леребуле П. (1901). "La cholémie simple familiale". La Semaine Médicale. 21: 241–3.
  36. ^ Йенс Эйнар Меуленграхт в Кто это назвал?
  37. ^ Фолк, WT; Butt, HR; Оуэн, Калифорния младший; Whitcomb, FF Jr; Мейсон, HL (1959). «Конституциональная печеночная дисфункция (болезнь Гилберта): ее естественное течение и родственные синдромы». Медицина (Балтимор). 38 (1): 25–46. Дои:10.1097/00005792-195902000-00002. PMID  13632313. S2CID  8265932.
  38. ^ Шмаевский, Брайан (2006). "5". Биотехнология 101. Издательская группа «Гринвуд». стр.175. ISBN  978-0-313-33528-0.
  39. ^ «Проволока проповедует прелести трех скал». South Wales Evening Post. 2007-04-27. п. 3.
  40. ^ Дэвид Кокс. (19 апреля 2014 г.). «Теннисист учится быть агрессивным ради здоровья». Нью-Йорк Таймс. Монте-Карло. В архиве из оригинала 14 октября 2016 г.
  41. ^ Хорунжий, Валентин (09.11.2017). «Заболевание, которое« закрывает »новичку Tech3 MotoGP, диагностировано Джонасом Фолджером». Автоспорт.com. Сеть автоспорта. Получено 2017-11-09. После посещения специалистов в своей родной Германии Фолджеру был поставлен диагноз синдром Жильберта - генетическое заболевание, которое не позволяет печени правильно обрабатывать билирубин.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы