Иммуноглобулин D - Immunoglobulin D

Некоторые антитела образуют полимеры которые связываются с несколькими молекулами антигена.

Иммуноглобулин D (IgD) является антитело изотип что составляет около 1% от белки в плазматические мембраны незрелых В-лимфоциты где он обычно коэкспрессируется с другим антителом на клеточной поверхности, называемым IgM. IgD также производится в секретируемой форме, которая в очень малых количествах содержится в сыворотка крови, что составляет 0,25% иммуноглобулинов в сыворотке. В относительная молекулярная масса а период полувыведения секретируемого IgD составляет 185кДа и 2,8 суток соответственно.[1] Секретируемый IgD продуцируется как мономерный антитело с двумя тяжелые цепи класса дельта (δ) и два Ig легкие цепи.

Функция

Функция IgD была загадкой в ​​иммунологии с момента его открытия в 1964 году. IgD присутствует у видов, от хрящевых рыб до человека (за возможным исключением птиц).[2] Это почти повсеместное появление у видов с адаптивная иммунная система демонстрирует, что IgD может быть столь же древним, как IgM, и предполагает, что IgD выполняет важные иммунологические функции.

В В-клетки, функция IgD - сигнализировать об активации В-клеток. Будучи активированными, В-клетки готовы принять участие в защите организма как часть иммунной системы. Во время дифференцировки В-клеток IgM является единственным изотипом, экспрессируемым незрелыми В-клетками. IgD начинает экспрессироваться, когда В-клетка выходит из Костный мозг для заселения периферических лимфоидных тканей. Когда B-клетка достигает зрелого состояния, она коэкспрессирует как IgM, так и IgD. Исследование, проведенное в 2016 году Убельхартом и его коллегами, показало, что передача сигналов IgD запускается только повторяющимися поливалентными иммуногенами, в то время как IgM может запускаться либо растворимыми мономерными, либо поливалентными иммуногенами.[3] Cδ нокаутировать мышей (мыши, которые были генетически изменены так, что они не продуцируют IgD) не имеют серьезных внутренних дефектов B-клеток.[4][5] IgD может играть определенную роль в аллергические реакции.[нужна цитата ]

Недавно было обнаружено, что IgD связывается с базофилы и тучные клетки и активируют эти клетки для выработки антимикробных факторов, которые участвуют в респираторной иммунной защите человека.[6] Он также стимулирует базофилы к высвобождению гомеостатических факторов В-клеток. Это согласуется с уменьшением количества периферических В-клеток, сниженным уровнем сывороточного IgE и дефектным первичным ответом IgG1 у мышей с нокаутом IgD.[нужна цитата ]

Структурное разнообразие

IgD имеет структурное разнообразие на протяжении всей эволюции позвоночных, потому что это структурно гибкий локус, дополняющий функцию IgM. Одна из важных составляющих IgD заключается в том, что они могут замещать функцию IgM в случае дефектов IgM.[7][8] В-клетки могут экспрессировать IgD путем альтернативного сплайсинга РНК и рекомбинации с переключением классов. Альтернативный сплайсинг продвигается у всех челюстных позвоночных, но рекомбинация переключения классов только у высших позвоночных и увеличивает диверсификацию IgD.[9][10] У челюстных рыб структура константной области очень разнообразна с усилением экзонов Cδ.[11][8] Существуют разные варианты стыковки из-за альтернативных стыков. У человека и приматов IgD имеет три домена Cδ и длинную H-область с аминоконцевой областью, богатой остатками аланина и треонина. С-концевые области богаты остатками лизина, глутамата и аргинина, модифицированными О-гликозилированием для связывания предполагаемого рецептора IgD на поверхности активированных Т-клеток.[12][13] Человеческий IgD с его H-областью взаимодействует с гепарином и гепарансульфатными протегликанами, экспрессируемыми в базофилах и тучных клетках.[13] IgD мыши имеет более короткую H-область и другой аминокислотный состав, модифицированный N-гликозилированием.

Метод коэкспрессии

В локусе тяжелых цепей человека 3 ' V-D-J Кассета представляет собой серию из C (для констант) генов, каждый из которых соответствует изотипу Ig. Ген Cμ (IgM) расположен на 3 'и наиболее близок к кассете V-D-J, при этом ген Cδ появляется через 3' от Cμ.

Первичный мРНК транскрипт будет содержать записанную кассету V-D-J и гены Cμ и Cδ с интроны между ними.

Альтернативная сварка затем может произойти, вызывая выделение Cμ или Cδ на функциональной мРНК (μ-мРНК и δ-мРНК соответственно). Альтернативное сращивание возможно благодаря двум полиаденилирование сайтов, один из которых расположен между Cμ и Cδ, а другой 3 'из Cδ (полиаденилирование в последнем сайте может вызвать сплайсинг Cμ вместе с интроном). Точный механизм выбора сайта полиаденилирования остается неясным.

Полученная функциональная мРНК будет иметь смежные области V-D-J и C, а ее перевод будет генерировать либо тяжелую цепь μ, либо тяжелую цепь δ. Затем тяжелые цепи соединяются с легкими цепями κ или λ с образованием конечного антитела IgM или IgD.

Белок цинковых пальцев 318 (ZNF318 ) играет роль в стимулировании экспрессии IgD и контроле альтернативного сплайсинга длинной пре-мРНК.[14] В незрелых В-клетках, которые в основном экспрессируют μ-транскрипт, нет экспрессии ZFP318, но в зрелых В-клетках с двойной экспрессией IgM и IgD создаются как δ-, так и μ-транскрипт, и экспрессируется ZFP318.[14] Enders et al. (2014)[15] обнаружили у мышей, что нулевые мутации в ZFP318 не приводят к экспрессии IgD.

Активация иммунной системы через IgD

Адаптивные и врожденные иммунные ответы могут быть активированы через заякоренный в мембране IgD, который функционирует как часть комплексов B-клеточного рецептора (BCR).[3] или секретируемая форма IgD, которая связывается с моноцитами,[16] тучные клетки,[17] и базофилы,[6][18] соответственно. Исследование, проведенное в 2010 г. Nguyen TG et al., Противоречит традиционной парадигме, согласно которой активация иммунной системы может потенциально усугубить аутоиммунные заболевания и аллергическое воспаление кожи. впервые продемонстрировал, что лечение моноклональным анти-IgD-антителом может ослабить тяжесть заболевания на животной модели артрита, индуцированного коллагеном.[16] Этот новый терапевтический эффект лечения антителами против IgD был позже подтвержден на мышиных моделях приобретенного буллезного эпидермолиза.[19] и при хронической контактной гиперчувствительности.[20] Исследования показали, что уровни секретируемого lgD обычно повышены у пациентов с аутоиммунным заболеванием, а недавно было продемонстрировано, что IgD усиливает активацию мононуклеарных клеток периферической крови у пациентов с ревматоидным артритом (РА), что приводит к гипотезе о том, что IgD может быть причиной иммунотерапевтическая мишень для лечения РА. [21]

Рекомендации

  1. ^ Rogentine GN, Rowe DS, Bradley J, Waldmann TA, Fahey JL (1966). «Метаболизм человеческого иммуноглобулина D (IgD)». J. Clin. Вкладывать деньги. 45 (9): 1467–78. Дои:10.1172 / JCI105454. ЧВК  292826. PMID  5919348.
  2. ^ Охта, Юко; Мартин Флайник (11 июля 2006 г.). «IgD, как и IgM, является классом первичных иммуноглобулинов, сохраняющимся у большинства позвоночных с челюстями». Труды Национальной академии наук. 103 (28): 10723–10728. Bibcode:2006PNAS..10310723O. Дои:10.1073 / pnas.0601407103. ЧВК  1636022. PMID  16818885.
  3. ^ а б Übelhart, R; Огромный; Бах, депутат; Wossning, T; Dühren-von Minden, M; Рог, AH; Циантулас, Д; Кометани, К; Куросаки, Т; Binder, CJ; Sticht, H; Ничке, Л; Reth, M; Джумаа, Х (2015). «Отзывчивость В-клеток регулируется шарнирной областью IgD». Нат Иммунол. 16 (5): 534–43. Дои:10.1038 / ni.3141. PMID  25848865.
  4. ^ Эдхольм Э.С., Бенгтен Э., Уилсон М (2011). «Понимание функции IgD». Dev. Комп. Иммунол. 35 (12): 1309–16. Дои:10.1016 / j.dci.2011.03.002. PMID  21414345.
  5. ^ Ничке Л., Коско М.Х., Келер Г., Ламерс М.С. (1993). «Мыши с дефицитом иммуноглобулина D могут вызывать нормальный иммунный ответ на тимус-независимые и -зависимые антигены». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 90 (5): 1887–91. Bibcode:1993ПНАС ... 90.1887Н. Дои:10.1073 / пнас.90.5.1887. ЧВК  45985. PMID  8446604.
  6. ^ а б Чен, Канг; Сюй, Вэйфэн; Уилсон, Мелани; Он, Бинг; Миллер, Норман В; Бенгтен, Ева; Эдхольм, Ева-Стина; Сантини, Пол А; и другие. (2009). «Иммуноглобулин D усиливает иммунный надзор за счет активации антимикробных, провоспалительных и стимулирующих В-клеток программ в базофилах». Иммунология природы. 10 (8): 889–898. Дои:10.1038 / ni.1748. ЧВК  2785232. PMID  19561614.
  7. ^ Бенгтен, Ева; Quiniou, Sylvie M.-A .; Stuge, Tor B .; Катагири, Такаюки; Миллер, Норман У .; Клем, Л. Уильям; Уорр, Грегори У .; Уилсон, Мелани (01.09.2002). «Локус IgH канального сома, Ictalurus punctatus, содержит несколько последовательностей генов постоянной области: разные гены кодируют тяжелые цепи мембраны и секретируемый IgD». Журнал иммунологии. 169 (5): 2488–2497. Дои:10.4049 / jimmunol.169.5.2488. ISSN  0022-1767. PMID  12193718.
  8. ^ а б Preud'homme, Жан-Луи; Пети, Изабель; Барра, Энн; Морель, Жан-Клод Лекрон, Франк; Лельевр, Эрик (октябрь 2000 г.). «Структурные и функциональные свойства мембран и секретируемых IgD». Молекулярная иммунология. 37 (15): 871–887. Дои:10.1016 / s0161-5890 (01) 00006-2. ISSN  0161-5890. PMID  11282392.
  9. ^ Ohta, Y .; Флайник, М. (2006-07-03). «IgD, как и IgM, является классом первичных иммуноглобулинов, сохраняющимся у большинства позвоночных с челюстями». Труды Национальной академии наук. 103 (28): 10723–10728. Bibcode:2006PNAS..10310723O. Дои:10.1073 / pnas.0601407103. ISSN  0027-8424. ЧВК  1636022. PMID  16818885.
  10. ^ «Иммуноглобулин, переключение изотипа». Springer Ссылка. SpringerСсылка. Springer-Verlag. 2011 г. Дои:10.1007 / springerreference_38701.
  11. ^ Чен, Канг; Черутти, Андреа (19 августа 2010 г.). «Новое понимание загадки иммуноглобулина D». Иммунологические обзоры. 237 (1): 160–179. Дои:10.1111 / j.1600-065x.2010.00929.x. ISSN  0105-2896. ЧВК  3048779. PMID  20727035.
  12. ^ Iwase, H .; Tanaka, A .; Hiki, Y .; Кокубо, Т .; Исии-Каракаса, I .; Кобаяши, Ю .; Хотта, К. (1996-07-01). «Изобилие Gal 1,3GalNAc в О-связанном олигосахариде на шарнирной области полимеризованного IgA1 и термоагрегированного IgA1 из нормальной сыворотки человека». Журнал биохимии. 120 (1): 92–97. Дои:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a021398. ISSN  0021-924X. PMID  8864849.
  13. ^ а б Свенсон, Кристина Д .; Патель, Такор; Parekh, Raj B .; Тамма, С. М. Лакшми; Coico, Ричард Ф .; Торбек, Дж. Жанетт; Амин, Ашок Р. (август 1998 г.). «Рецепторы IgD Т-клеток человека реагируют с О-гликанами как на IgD, так и на IgA1 человека». Европейский журнал иммунологии. 28 (8): 2366–2372. Дои:10.1002 / (sici) 1521-4141 (199808) 28:08 <2366 :: aid-immu2366> 3.0.co; 2-д.. ISSN  0014-2980. PMID  9710214.
  14. ^ а б Мерфи, К; Уивер, С. (2016). Иммунобиология Джейнвей. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Наука Гарленд / Тейлор и Фрэнсис. п. 195. ISBN  9780815345053.
  15. ^ Эндерс, А., Шорт, А., Миосге, Л., Бергманн, Х., Сонтани, Ю., Бертрам, Э., Уиттл, Б., Балакишнан, Б., Йошида, К., Шоллема, Г., Филд, М., Эндрюс, Т., Хагивара, Х. и Гуднау, К. (2014). «Белок цинкового пальца ZFP318 необходим для экспрессии IgD, альтернативно сплайсированного продукта Igh, производимого зрелыми В-лимфоцитами». Труды Национальной академии наук. 111 (12): 4513–4518. Bibcode:2014PNAS..111.4513E. Дои:10.1073 / pnas.1402739111. ЧВК  3970522. PMID  24616512.CS1 maint: использует параметр авторов (ссылка на сайт)
  16. ^ а б Nguyen, Вт G .; Литтл, Кристофер Б.; Йенсон, Ванесса М .; Джексон, Кристофер Дж .; McCracken, Sharon A .; Предупреждение, Джулия; Стивенс, Вероника; Галерея, Эйлин Дж .; Моррис, Джонатан М. (2010). «Антитело против IgD ослабляет индуцированный коллагеном артрит, избирательно истощая зрелые В-клетки и способствуя иммунной толерантности». Журнал аутоиммунитета. 35 (1): 86–97. Дои:10.1016 / j.jaut.2010.03.003. ISSN  0896-8411. PMID  20456921.
  17. ^ Чжай, Гуань-Тин; Ван, Хай; Ли, Цзин-Сянь; Цао, Пинг-Пин; Цзян, Вэнь-Сю; Сонг, Цзя; Яо, Инь; Ван, Чжи-Чао; Ван, Чжэ-Чжэн (2018). «IgD-активированные тучные клетки индуцируют синтез IgE в B-клетках носовых полипов». Журнал аллергии и клинической иммунологии. 142 (5): 1489–1499.e23. Дои:10.1016 / j.jaci.2018.07.025. ISSN  0091-6749. PMID  30102935.
  18. ^ Шан, Мэймэй; Каррильо, Хорхе; Йесте, Ада; Гутцайт, Синди; Сегура-Гарсон, Даниэль; Уолланд, А. Купер; Пибус, Марк; Grasset, Emilie K .; Йейзер, Джон Р. (2018). «Секретированный IgD усиливает гуморальные реакции клеток Т-хелпера 2 путем связывания базофилов через галектин-9 и CD44». Иммунитет. 49 (4): 709–724.e8. Дои:10.1016 / j.immuni.2018.08.013. ISSN  1074-7613. ЧВК  6366614. PMID  30291028.
  19. ^ Кулкарни, Упасана; Карстен, Кристиан М .; Колер, Томас; Хаммершмидт, Свен; Боммерт, Курт; Тибурзи, Бенджамин; Мэн, Линчжан; Тиме, Лара; Рекке, Андреас (2016). «IL-10 опосредует иммунодефицит, связанный с плазмоцитозом, ингибируя опосредованную комплементом миграцию нейтрофилов». Журнал аллергии и клинической иммунологии. 137 (5): 1487–1497.e6. Дои:10.1016 / j.jaci.2015.10.018. ISSN  0091-6749. PMID  26653800.
  20. ^ Нгуен, Вт Г. (2018). «Иммуномодуляция через рецептор В-клеток IgD подавляет аллергическое воспаление кожи в экспериментальных моделях контактной гиперчувствительности, несмотря на гуморальный ответ, благоприятствующий Th2». Письма иммунологии. 203: 29–39. Дои:10.1016 / j.imlet.2018.09.008. ISSN  0165-2478. PMID  30218740.
  21. ^ Ву, Юйцзин (2016). «Повышенный секретируемый иммуноглобулин D усилил активацию мононуклеарных клеток периферической крови при ревматоидном артрите». PLoS One. 24: 544–551. Дои:10.1080/16078454.2019.1642553.

внешняя ссылка