MMP7 - MMP7

MMP7
Белок MMP7 PDB 1mmp.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыMMP7, MMP-7, MPSL1, PUMP-1, матричная металлопептидаза 7
Внешние идентификаторыOMIM: 178990 MGI: 103189 ГомолоГен: 37619 Генные карты: MMP7
Расположение гена (человек)
Хромосома 11 (человек)
Chr.Хромосома 11 (человек)[1]
Хромосома 11 (человек)
Геномное расположение MMP7
Геномное расположение MMP7
Группа11q22.2Начинать102,520,508 бп[1]
Конец102,530,750 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE MMP7 204259 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

4316

17393

Ансамбль

ENSG00000137673

ENSMUSG00000018623

UniProt

P09237

Q10738
Q3UN27

RefSeq (мРНК)

NM_002423

NM_010810
NM_001319986

RefSeq (белок)

NP_002414

NP_001306915
NP_034940

Расположение (UCSC)Chr 11: 102,52 - 102,53 МбChr 9: 7.69 - 7.7 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
Матрилизин
Идентификаторы
Номер ЕС3.4.24.23
Количество CAS141256-52-2
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum

Матрилизин также известный как матричная металлопротеиназа-7 (ММП-7), помпа-1 протеаза (НАСОС-1), или маточная металлопротеиназа является фермент у людей это кодируется MMP7 ген.[5] Фермент (EC 3.4.24.23 ) также был известен как матрин, предполагаемая (или пунктированная) металлопротеиназа-1, помпа матричной металлопротеиназы 1, PUMP-1 протеиназа, НАСОС, металлопротеиназа помпа-1, предполагаемая металлопротеиназа, ММП).[6][7][8][9]

Матрилизин был обнаружен Селлерсом и Весснером в матке крысы в ​​1988 году.[10] Комплементарная ДНК (кДНК) человеческого ММР7 была выделена в 1988 г. Muller et al.[11] MMP7 является членом матричная металлопротеиназа (MMP) семейство, состоящее из структурно связанных цинк-зависимых эндопептидазы. Основная роль расщепленного / активированного MMP7 - расщепление внеклеточный матрикс путем разложения макромолекул, включая казеин, типа I, II, IV и V желатины, фибронектин, и протеогликан.[11][12]

Ген, регуляция и экспрессия

Человеческий MMP7 расположен на хромосоме 11 q22.3. ММП гены сгруппированы в q-области хромосомы 11 человека, включая матрилизин, коллагеназа-1, стромелизин-1, стромелизин-2 и металлоэластаза гены. Он состоит из 267 аминокислот. КДНК MMP7 на 49% гомологична стромелизину-1.[11] По сравнению с другими членами семейства MMP, MMP7 не имеет C-концевого белкового домена.[13]

Промотор человеческого MMP7 содержит ТАТА-бокс, сайт активаторного белка 1 (AP-1) и два инвертированных полиомавирусных энхансера A-связывающих белка 2 (PEA-3). Связывающий мотив AP-1 / PEA-3 необходим и необходим для того, чтобы ММР7 реагировала на факторы роста, онкогены и сложный эфир форбола. Кроме того, PEA и AP-1 требуются для репортерных конструкций матрилизина / CAT, индуцированных опухолевым промотором 12-O-тетрадеканоулфорбол-13-ацетатом (TPA) и эпидермальным фактором роста (EGF). Кроме того, было обнаружено, что высокий уровень экспрессии AP-1 и его связывающих белков связан с мутантным Ki-Ras, что позволяет предположить, что высокая экспрессия матрилизина в Ras-активированных клетках зависит от AP-1.[11]

Экспрессия MMP7 регулируется сигнальным путем Wnt / β catenin и опосредуется трансформационным фактором роста β (TGF-β). TGF-β стимулирует ECM и подавляет устойчивый уровень MMP7, мРНК стромелизина и секрецию зимогенов. . Изоформы TGF-β ингибируют мРНК и белок MMP7 в эндометрии человека через путь, опосредованный прогестероном. Однако среди трансформированных клеток наблюдались противоположные эффекты TGF-β на MMP7. В линиях клеток глиомы человека и линии клеток плоскоклеточной карциномы человека II-4 TGF-β стимулирует экспрессию мРНК и белков MMP7 и способствует инвазивному поведению клеток.[14]

Промоторная область гена MMP7 человека содержит два или более сайта, которые гомологичны последовательностям связывания NR-IL6, что указывает на то, что MMP7 может связываться с IL-1 и IL-6. Кроме того, уровень мРНК MMP7 повышается после лечения фактора некроза опухоли α (TNF-α) и IL-1 β в мезангиальных клетках человека.[11]

MMP7 обычно экспрессируется в эпителиальных клетках, включая протоковый эпителий экзокринных желез в коже, слюнных железах, поджелудочной железе, железистом эпителии кишечника и репродуктивного органа, печени и груди. Кроме того, MMP7 сильно экспрессируется на просветной поверхности диспластических желез при колоректальном раке человека.[12]

Структура

Белок MMP7 связан с четырьмя ионами металлов, включая каталитический ион цинка, структурный ион цинка и два иона кальция. Каталитический ион цинка связывается с тремя остатками His в области HEXGHXXGXXH в тетракоординации. Связывание ионов кальция играет важную роль в стабилизации вторичной структуры. MMP7 имеет неглубокий гидрофобный карман для связывания субстрата. В отличие от MMP9, который имеет самый длинный шарнир, MMP7 не содержит гемопексина и не имеет шарнира. Вместо этого MMP7 содержит вариабельный С-концевой гемопексиноподобный домен, способствующий субстратной специфичности.[14] Белок MMP7 секретируется в виде зимогена. Продоамин MMP7 содержит высококонсервативную последовательность PRCGXPD примерно 9 кДа, расположенную рядом с С-концом, содержащим остатки цистеина. Остатки цистеина связываются с каталитическим цинком, сохраняя белок в латентном состоянии. Диссоциация координации цистеин-цинк начинается с расщепления первых 30 аминокислот продомена, что приводит к изменению конформации, и в дальнейшем приводит к автопротеолизу и расщеплению всего продомена по сайту Glu-Tyr. Согласно Woessner et al., Mr MMP7 составляет 28000 для латентной формы и 19000 Mr для активной формы после расщепления его продомена.[11]

Взаимодействия

Проматрилизин (Pro-MMP7) превращается из скрытой формы в активную под действием эндопротеиназ и плазмина. Плазмин расщепляет участок, распознаваемый трипсином, считается наиболее возможным физиологическим активатором. In vitro плазмин может активировать про-MMP7 до 50% своей полной активности. Кроме того, исследователи использовали активированный рекомбинантный про-MMP7 и очищенные субстраты для исследования протеолитической активности MMp7 in vitro и обнаружили, что MMP7 расщепляет многие белковые субстраты, в основном включая компоненты ECM, proMMP и нематричные белки. MMP7 расщепляет гликопротеин энтактин, который связывает ламинин и коллаген IV, примерно в 100-600 раз быстрее, чем коллагеназа-1. Кроме того, MMP7 может активировать другие MMP. Активированные MMP7 и APMA могут увеличивать активность коллагеназы-1, а MMP7 также может преобразовывать латентную прогелатиназу A в ее активную форму.[11]

Функция

Белки матричная металлопротеиназа (MMP) участвуют в распаде внеклеточный матрикс в нормальных физиологических процессах, таких как эмбриональное развитие, воспроизведение и ремоделирование тканей, а также при болезненных процессах, таких как артрит и метастаз. Большинство MMP секретируются как неактивные пропротеины которые активируются при расщеплении внеклеточными протеиназы. В фермент кодируется этим геном деградирует протеогликаны, фибронектин, эластин и казеин и отличается от большинства членов семейства ММП отсутствием консервативного C-терминал белковый домен. Фермент участвует в лечение раны, и исследования на мышах показывают, что он регулирует активность дефенсины в слизистая оболочка кишечника.[15]

MMP7 был первоначально охарактеризован Woessner et al. Он переваривает компоненты внеклеточного матрикса, быстрее расщепляет α 2 (I) цепь желатина и переваривает B-цепь инсулина на уровне Ala.14-Лей и Тир16-Leu, и не имеет никакого отношения к коллаген типы I, II, IV, V. Оптимальный pH MMP7 составляет 7, а pI - 5,9. MMP4 ингибируется α 2-макроглобулином и TIMP.[10] Ингибирование активности MMP7 обычно зависит от хелатирующих агентов металлов, включая EDTA и 1,10-фенантролин, особенно хелатирования цинка. Следовательно, селективность ингибирования MMP7 является сложной задачей, поскольку почти все члены семейства MMPs содержат каталитические домены с сайтами связывания цинка. ТИМП-1 и 2 нековалентно связаны с активным ММР7 на каталитическом сайте, ингибируя активность ММР7. Активированная ММР7 может также расщеплять пропептиды проММР2 и проММР9 для облегчения инвазии опухоли.[16]

Нормальное развитие тканей

Quondamatteo et al. иммуногистохимически окрашенный MMP7 и локализованный MMP7 в раннем развитии печени человека. Они сообщили, что MMP7 был представлен в некоторых гепатоцитах и ​​эндотелиальных клетках на 6-й неделе беременности, и после этого времени остались только гемопоэтические клетки.[17]

Ремоделирование тканей

Чтобы ММР избежали ингибирования ТИМП, активные ММП7 рекрутируются на плазматическую мембрану эпителий индуцирование процессинга ассоциированных с мембранами факторов роста для восстановления и пролиферации эпителия. В эндометрии человека экспрессия мРНК MMP7 увеличивается во время менструации и остается высокой во время фазы пролиферации. Кроме того, MMP-7 связывается с плазматической мембраной эпителия, содержащей домен, богатый холестерином. Связанный MMP7 активен и устойчив к ингибированию TIMP. Он способствует активности эпителиальной плазматической мембраны и связанных субстратов, включая E-кадгерин, β4-интегрин, TNF-альфа, RAS, гепарин-связывающий EGF, IGF-связывающие белки и плазминоген. Кроме того, этот процесс способствует миграции, пролиферации и апоптозу эпителиальных клеток. При менструации способствует регенерации эндометрия после нарушения менструального цикла.[14] Хуанг и др. сообщили, что протеолитическая активность MMP7 играет важную роль в ремоделировании тканей при фиброзе печени, ассоциированном с атрезией желчных путей.[18]

Клиническое значение

MMP7 расщепляет коллаген III / IV / V / IX / X / XI и протеогликан, что указывает на то, что ингибиторы MMP потенциально могут использоваться в терапии, которая участвует в ингибировании деградации тканей, ремоделировании, антиангиогенезе и ингибировании инвазии опухоли.[12][16]

Роль в раке

Обнаружено, что MMP7 потенциально участвует в метастазировании опухолей и воспалительных процессах.[16] Повышенная регуляция MMP7 связана со многими злокачественными опухолями, включая карциномы пищевода, желудка, толстой кишки, печени, поджелудочной железы и почечно-клеточные карциномы. Высокая экспрессия MMP7 способствует инвазии рака и ангиогенезу за счет разрушения макромолекул внеклеточного матрикса и соединительной ткани. Эти деградации связаны со многими механизмами, включая эмбриогенез, послеродовую инволюцию матки, восстановление тканей, ангиогенез, ремоделирование костей, артрит, пролежневую язву и метастазирование / инвазию опухоли. Активированный MMP7 активирует зимогены MMP2 и MMP9 и опосредует протеолитический процесс предшественников факторов некроза опухолей и активаторов плазминогена урокиназы.[12]

Рак толстой кишки и экспрессия MMP7

MMP7 расщепляет белки клеточной поверхности, способствует адгезии раковых клеток и увеличивает вероятность метастазирования опухоли. Хигаши и др. сообщили, что связывание MMP7 с сульфатом холестерина на поверхности клетки играет решающую роль в протеолитическом действии, связанном с клеточной мембраной. Кроме того, для связывания сульфата холестерина необходимы внутренние остатки Ile 29, Arg33, Arg51 и Trp 55 и 171–173 на C-конце MMP7, расположенном на противоположной стороне от каталитического сайта MMP7. MMP7 дикого типа может переваривать фибронектин, но мутантный MMP7 не может вызвать агрегацию клеток рака толстой кишки.[19] Кроме того, Qasim et al. сообщили, что MMP7 высоко экспрессируется в расширенных колоректальных аденоматозных полисах с тяжелой дисплазией. Кроме того, MMP7 участвует в преобразовании колоректальных аденом в злокачественное состояние и способствует их росту.[20]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000137673 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000018623 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Нокс Дж. Д., Борхэм Д. Р., Уокер Дж. А., Моррисон Д. П., Матрисиан Л. М., Нэгл Р. Б., Боуден Г. Т. (январь 1997 г.). «Картирование гена металлопротеиназы матрилизина (MMP7) на хромосоме человека 11q21 -> q22». Cytogenet Cell Genet. 72 (2–3): 179–82. Дои:10.1159/000134181. PMID  8978768.
  6. ^ Muller D, Quantin B, Gesnel MC, Millon-Collard R, Abecassis J, Breathnach R (июль 1988 г.). «Семейство генов коллагеназы у человека состоит как минимум из четырех членов». Биохимический журнал. 253 (1): 187–92. Дои:10.1042 / bj2530187. ЧВК  1149273. PMID  2844164.
  7. ^ Woessner JF, Taplin CJ (ноябрь 1988 г.). «Очистка и свойства малой латентной матричной металлопротеиназы матки крысы». Журнал биологической химии. 263 (32): 16918–25. PMID  3182822.
  8. ^ Квантин Б., Мерфи Г., Бретнах Р. (июнь 1989 г.). «КДНК Pump-1 кодирует белок с характеристиками, аналогичными характеристикам классических членов семейства коллагеназ». Биохимия. 28 (13): 5327–34. Дои:10.1021 / bi00439a004. PMID  2550050.
  9. ^ Миядзаки К., Хаттори Ю., Умениши Ф., Ясумицу Х., Умеда М. (декабрь 1990 г.). «Очистка и характеристика разрушающей внеклеточный матрикс металлопротеиназы матрина (помпа-1), секретируемого из линии клеток карциномы прямой кишки человека». Исследования рака. 50 (24): 7758–64. PMID  2253219.
  10. ^ а б Woessner JF, Taplin CJ (ноябрь 1988 г.). «Очистка и свойства малой латентной матричной металлопротеиназы матки крысы». J. Biol. Chem. 263 (32): 16918–25. PMID  3182822.
  11. ^ а б c d е ж грамм Парки WC, Mecham RP (1988). «Матричные металлопротеиназы». 263. Сан-Диего: академический. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  12. ^ а б c d Yokoyama Y, Grünebach F, Schmidt SM, Heine A, Häntschel M, Stevanovic S, Rammensee HG, Brossart P (2008). «Матрилизин (ММР-7) представляет собой новый широко экспрессируемый опухолевый антиген, распознаваемый антиген-специфическими Т-клетками». Clin. Рак Res. 14 (17): 5503–11. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-07-4041. PMID  18765542.
  13. ^ «Гены и нанесенные на карту фенотипы». Национальный центр биотехнологической информации. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  14. ^ а б c Gaide Chevronnay HP, Selvais C, Emonard H, Galant C, Marbaix E, Henriet P (2012). «Регуляция активности матриксных металлопротеиназ изучается в эндометрии человека как парадигма циклического разрушения и регенерации тканей». Биохим. Биофиз. Acta. 1824 (1): 146–56. Дои:10.1016 / j.bbapap.2011.09.003. PMID  21982799.
  15. ^ «Ген Entrez: матричная металлопептидаза 7 MMP7 (матрилизин, матка)».
  16. ^ а б c Эдман К., Фурбер М., Хемсли П., Йоханссон С., Пайродо Г., Петерсен Дж., Стокс М., Терво А., Уорд А., Уэллс Е., Висслер Л. (2011). «Открытие ингибиторов MMP7, использующих новый триггер селективности». ChemMedChem. 6 (5): 769–73. Дои:10.1002 / cmdc.201000550. PMID  21520417. S2CID  32715622.
  17. ^ Quondamatteo F, Knittel T, Mehde M, Ramadori G, Herken R (1999). «Матричные металлопротеиназы в раннем развитии печени человека». Histochem. Cell Biol. 112 (4): 277–82. Дои:10.1007 / s004180050448. PMID  10550612. S2CID  711819.
  18. ^ Хуан СС, Чуанг Дж.Х., Чжоу М.Х., Ву К.Л., Чен СМ, Ван СС, Чен Ю.С., Чен К.Л., Тай М.Х. (2005). «Матрилизин (ММР-7) представляет собой главную матричную металлопротеиназу, активируемую при фиброзе печени, связанном с атрезией желчных путей». Мод. Патол. 18 (7): 941–50. Дои:10.1038 / modpathol.3800374. PMID  15696117.
  19. ^ Хигаши С., Оэда М., Ямамото К., Миядзаки К. (2008). «Идентификация аминокислотных остатков матричной металлопротеиназы-7, необходимых для связывания с сульфатом холестерина». J. Biol. Chem. 283 (51): 35735–44. Дои:10.1074 / jbc.M806285200. PMID  18955490.
  20. ^ Касим Б.Дж., Али Х.Х., Хусейн А.Г. (2013). «Иммуногистохимическая экспрессия матриксной металлопротеиназы-7 в колоректальных аденомах человека с использованием специальной автоматизированной системы анализа клеточных изображений: клинико-патологическое исследование». Саудовская Дж Гастроэнтерол. 19 (1): 23–7. Дои:10.4103/1319-3767.105916. ЧВК  3603485. PMID  23319034.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка