MMP3 - MMP3

MMP3
Белок MMP3 PDB 1b3d.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыMMP3, CHDS6, MMP-3, SL-1, STMY, STMY1, STR1, матричная металлопептидаза 3
Внешние идентификаторыOMIM: 185250 MGI: 97010 ГомолоГен: 20545 Генные карты: MMP3
Номер ЕС3.4.24.17
Расположение гена (человек)
Хромосома 11 (человек)
Chr.Хромосома 11 (человек)[1]
Хромосома 11 (человек)
Геномное расположение MMP3
Геномное расположение MMP3
Группа11q22.2Начинать102,835,801 бп[1]
Конец102,843,609 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE MMP3 205828 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

4314

17392

Ансамбль

ENSG00000149968

ENSMUSG00000043613

UniProt

P08254

P28862

RefSeq (мРНК)

NM_002422

NM_010809

RefSeq (белок)

NP_002413

NP_034939

Расположение (UCSC)Chr 11: 102,84 - 102,84 МбChr 9: 7,45 - 7,46 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
Стромелизин 1
Идентификаторы
Номер ЕС3.4.24.17
Количество CAS79955-99-0
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum

Стромелизин-1 также известный как матричная металлопротеиназа-3 (MMP-3) - это фермент что у людей кодируется MMP3 ген. Ген MMP3 является частью кластера генов MMP, локализованных на хромосоме 11q22.3.[5] Расчетная молекулярная масса ММП-3 составляет 54 кДа.[6]

Функция

Белки матричной металлопротеиназы (ММП ) семьи участвуют в распаде внеклеточный матрикс белков и во время ремоделирования тканей при нормальных физиологических процессах, таких как эмбриональное развитие и размножение, а также при патологических процессах, таких как артрит и метастаз опухоли. Большинство ММП секретируются в виде неактивных пропротеинов, которые активируются при расщеплении внеклеточными протеиназами.[7]

Фермент MMP-3 разлагается коллаген типы II, III, IV, IX и X, протеогликаны, фибронектин, ламинин, и эластин.[8][9][10] Кроме того, MMP-3 может также активировать другие MMP, такие как ММП-1, ММП-7, и ММП-9, что делает MMP-3 решающим в ремоделировании соединительной ткани.[11] Считается также, что фермент участвует в заживлении ран, прогрессировании атеросклероза и возникновении опухоли.

Помимо классических ролей MMP3 во внеклеточном пространстве, MMP3 может входить в ядра клеток и контролировать транскрипцию.[12]

Генная регуляция

Сама MMP3 может входить в ядра клеток и регулировать ген-мишень, такой как ген CTGF / CCN2.[12]

Экспрессия MMP3 в первую очередь регулируется на уровне транскрипции, где промоутер гена реагирует на различные раздражители, в том числе факторы роста, цитокины, промоторы опухолей и онкоген товары.[13] А полиморфизм в промоторе гена MMP3 впервые было сообщено в 1995 году.[14] Полиморфизм вызван изменением количества аденозины расположен в позиции -1171 относительно сайта начала транскрипции, что приводит к одному аллель имеющий пять аденозинов (5A) и другой аллель, имеющий шесть аденозинов (6A). Функциональные анализы промотора in vitro показали, что аллель 5А обладал большей промоторной активностью по сравнению с аллелем 6А.[11] В различных исследованиях было показано, что люди, несущие аллель 5A, имеют повышенную предрасположенность к заболеваниям, связанным с повышенной экспрессией ММП, таким как острый инфаркт миокарда и аневризма брюшной аорты.[15][16]

С другой стороны, было обнаружено, что аллель 6A связан с заболеваниями, характеризующимися недостаточной экспрессией MMP-3 из-за более низкой промоторной активности аллеля 6A, например, прогрессирующей коронарный атеросклероз.[11][17][18] Вариант -1171 5A / 6A также был связан с врожденными аномалиями, такими как заячья губа и нёбо, где люди с расщелиной губы / неба представили значительно больше генотипов 6A / 6A, чем контрольные.[19] Недавно было показано, что ген MMP3 подавляется у людей с заячья губа и нёбо по сравнению с контролем,[20] усиление природы расщелины губы / неба как состояния, вызванного недостаточным или дефектным ремоделированием эмбриональной ткани.

Структура

Общая структура матричных металлопротеиназ.

Большинство членов семейства MMP организованы в три основных, отличительных и хорошо консервативных домена на основе структурных соображений: аминоконцевой пропептид; каталитический домен; и гемопексин -подобный домен на карбокси-конце. Пропептид состоит примерно из 80–90 аминокислот, содержащих остаток цистеина, который взаимодействует с каталитическим атомом цинка через тиольную группу боковой цепи. В пропептиде присутствует высококонсервативная последовательность (... PRCGXPD ...). Удаление пропептида путем протеолиз приводит к зимоген активация, поскольку все члены семейства MMP продуцируются в латентной форме.

Каталитический домен содержит два иона цинка и по крайней мере один ион кальция, координированный с различными остатками. Один из двух ионов цинка присутствует в активный сайт и участвует в каталитических процессах ММП. Второй ион цинка (также известный как структурный цинк) и ион кальция присутствуют в каталитическом домене на расстоянии примерно 12 Å от каталитического цинка. Каталитический ион цинка необходим для протеолитической активности ММП; три остатка гистидина, которые координируются с каталитическим цинком, сохраняются среди всех MMP. Мало что известно о роли второго иона цинка и иона кальция в каталитическом домене, но показано, что ММП обладают высоким сродством к структурным ионам цинка и кальция.

ТИМП-1 (синий) в комплексе с ММП-3 (красный). Обратите внимание на хелатирование Cys1 (зеленый) TIMP-1 с каталитическим цинком (фиолетовый). Также показаны ионы кальция (желтый). На основе рендеринга PyMOL PDB 1UEA. Для простоты другой мономер ММП-3 в комплексе с его соответствующим ТИМП-1 не показан.

Каталитический домен ММП-3 может быть ингибирован тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП). N-концевой фрагмент ТИМП связывается в щели активного сайта так же, как связывается пептидный субстрат. Остаток Cys1 ТИМП хелаты к каталитическому цинку и образует водородные связи с одним из карбоксилатных атомов кислорода каталитического остатка глутамата (Glu202, см. механизм ниже). Эти взаимодействия заставляют молекулу воды, связанной с цинком, которая необходима для функции фермента, покинуть фермент. Потеря молекулы воды и блокирование активного центра ТИМП выводят из строя фермент.[21]

Гемопексиноподобный домен ММП является высококонсервативным и демонстрирует сходство последовательности с белком плазмы, гемопексином. Было показано, что гемопексиноподобный домен играет функциональную роль в связывании субстрата и / или во взаимодействиях с тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП), семейством специфических ингибиторов белка ММП.[22]

Механизм

Механизм MMP-3 является вариацией более широкой темы, наблюдаемой во всех матричных металлопротеиназах. В активном центре молекула воды согласованный к остатку глутамата (Glu202) и одному из ионов цинка, присутствующих в каталитическом домене. Во-первых, скоординированная молекула воды выполняет нуклеофильная атака на пептидном субстрате ножницы углерода, в то время как глутамат одновременно отрывает протон от молекулы воды. Затем оторванный протон удаляется из глутамата азотом ножничного амида. Это образует тетраэдрический промежуточный гем-диолят, который координирован с атомом цинка.[23] Для того чтобы амидный продукт высвободился из активного центра, ножничный амид должен отобрать второй протон от координированной молекулы воды.[24] В качестве альтернативы это было показано для термолизин (другая металлопротеиназа), что амидный продукт может выделяться в своей нейтральной (R-NH2) форме.[25][26] Карбоксилатный продукт высвобождается после того, как молекула воды атакует ион цинка и вытесняет карбоксилатный продукт.[27] Считается, что высвобождение карбоксилатного продукта является лимитирующей стадией реакции.[26]

Предполагается, что в дополнение к молекуле воды, непосредственно участвующей в механизме, вторая молекула воды является частью активного сайта MMP-3. Считается, что эта вспомогательная молекула воды стабилизирует промежуточное соединение гем-диолят, а также переходные состояния за счет снижения энергии активации для их образования.[23][28] Это показано на схеме механизма и координат реакции ниже.

Каталитический механизм для ММП-3 со вспомогательной молекулой воды. Указанные сборы являются официальными.

Актуальность болезни

ММР-3 участвовал в усилении эффектов травматическое повреждение мозга (TBI) из-за нарушения гематоэнцефалический барьер (BBB). Различные исследования показали, что после травмы мозг и воспаление началось производство ММП в головном мозге.[29][30] В исследовании, проведенном с использованием MMP-3 дикого типа (WT) и нокаутные (KO) мыши Было показано, что MMP-3 увеличивает проницаемость ГЭБ после травматического повреждения.[31] Было показано, что мыши WT имеют более низкую Клаудин -5 и окклюдин уровни, чем у мышей KO после TBI. Клаудин и окклюдин - это белки, которые необходимы для образования узкие стыки между клетками гематоэнцефалического барьера.[32][33] Ткани головного мозга неповрежденных мышей WT и KO также обрабатывали активным MMP-3. В тканях WT и KO наблюдалось снижение содержания клаудина-5, окклюдина и ламинин -α1 (а базальная пластинка белок), предполагая, что ММР-3 непосредственно разрушает белки плотных контактов и базальной пластинки.

MMP-3 также наносит вред крови.спинной мозг барьер (BSCB), функциональный эквивалент гематоэнцефалического барьера,[34] после повреждение спинного мозга (SCI). В аналогичном исследовании, проведенном с использованием мышей MMP-3 WT и KO, было показано, что MMP-3 увеличивает проницаемость BSCB, при этом мыши WT демонстрируют большую проницаемость BSCB, чем мыши KO, после повреждения спинного мозга. В том же исследовании также было обнаружено снижение проницаемости BSCB при обработке тканей спинного мозга ингибитором MMP-3. Эти результаты предполагают, что присутствие MMP-3 способствует увеличению проницаемости BSCB после SCI.[35] Исследование показало, что ММП-3 устраняет это повреждение за счет разложения клаудина-5, окклюдина и ZO-1 (еще один белок плотных контактов), аналогично тому, как ММР-3 повреждает ГЭБ.

Повышение гематоэнцефалического барьера и проницаемости гематоэнцефалического барьера позволяет больше нейтрофилы проникнуть в головной и спинной мозг в месте воспаления.[31] Нейтрофилы несут ММП-9.,[36] который также разрушает окклюдин.[37] Это приводит к дальнейшему нарушению работы BBB и BSCB.[38]


Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000149968 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000043613 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ «Ген Entrez: матричная металлопептидаза 3 MMP3 (стромелизин 1, прогелатиназа)».
  6. ^ «Антитело против ММР-3».
  7. ^ Эмонар Х, Гримо Ж.А. (1990). «Матричные металлопротеиназы. Обзор». Клеточная и молекулярная биология. 36 (2): 131–53. PMID  2165861.
  8. ^ Чин Дж. Р., Мерфи Дж., Верб З. (октябрь 1985 г.). «Стромелизин, металлоэндопептидаза, разрушающая соединительную ткань, секретируемая стимулированными синовиальными фибробластами кролика параллельно с коллагеназой. Биосинтез, выделение, характеристика и субстраты». Журнал биологической химии. 260 (22): 12367–76. PMID  2995374.
  9. ^ Окада Y, Нагасе H, Харрис ED (октябрь 1986). «Металлопротеиназа из ревматоидных синовиальных фибробластов человека, которая переваривает компоненты матрикса соединительной ткани. Очистка и характеристика». Журнал биологической химии. 261 (30): 14245–55. PMID  3095317.
  10. ^ Дочерти А.Дж., Мерфи Г. (июнь 1990 г.). «Семейство тканевых металлопротеиназ и ингибитор ТИМП: исследование с использованием кДНК и рекомбинантных белков». Анналы ревматических болезней. 49 Дополнение 1: 469–79. PMID  2197998.
  11. ^ а б c Йе С., Эрикссон П., Хамстен А., Куркинен М., Хамфрис С.Е., Хенни А.М. (май 1996 г.). «Развитие коронарного атеросклероза связано с общим генетическим вариантом промотора стромелизина-1 человека, который приводит к снижению экспрессии гена». Журнал биологической химии. 271 (22): 13055–60. Дои:10.1074 / jbc.271.22.13055. PMID  8662692.
  12. ^ а б Эгути Т., Кубота С., Кавата К., Мукудай Ю., Уехара Дж., Оггавара Т., Ибараги С., Сасаки А., Кубоки Т., Такигава М. (апрель 2008 г.). «Новая подобная транскрипционному фактору функция матричной металлопротеиназы 3 человека, регулирующей ген CTGF / CCN2». Молекулярная и клеточная биология. 28 (7): 2391–413. Дои:10.1128 / MCB.01288-07. ЧВК  2268440. PMID  18172013.
  13. ^ Матрисиан Л.М. (апрель 1990 г.). «Металлопротеиназы и их ингибиторы в ремоделировании матрикса». Тенденции в генетике. 6 (4): 121–5. Дои:10.1016 / 0168-9525 (90) 90126-Q. PMID  2132731.
  14. ^ Йе С., Уоттс Г.Ф., Мандалия С., Хамфрис С.Е., Хенни А.М. (март 1995 г.). «Предварительный отчет: генетические вариации в промоторе стромелизина человека связаны с прогрессированием коронарного атеросклероза». Британский журнал сердца. 73 (3): 209–15. Дои:10.1136 / час.73.3.209. ЧВК  483800. PMID  7727178.
  15. ^ Терашима М., Акита Х., Канадзава К., Иноуэ Н., Ямада С., Ито К., Мацуда Й., Такай Е., Иваи С., Курогане Х., Йошида Й., Йокояма М. (июнь 1999 г.). «Полиморфизм промотора стромелизина 5A / 6A связан с острым инфарктом миокарда». Тираж. 99 (21): 2717–9. Дои:10.1161 / 01.cir.99.21.2717. PMID  10351963.
  16. ^ Юн С., Тромп Дж., Вонгпунсавад С., Ронкайнен А., Джувонен Т., Куйваниеми Х. (ноябрь 1999 г.). «Генетический анализ MMP3, MMP9 и PAI-1 у финских пациентов с аневризмами брюшной аорты или внутричерепными аневризмами». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 265 (2): 563–8. Дои:10.1006 / bbrc.1999.1721. PMID  10558909.
  17. ^ Humphries SE, Luong LA, Talmud PJ, Frick MH, Kesäniemi YA, Pasternack A, Taskinen MR, Syvänne M (июль 1998 г.). «Полиморфизм 5A / 6A в промоторе гена стромелизина-1 (MMP-3) предсказывает прогрессирование ангиографически определяемой ишемической болезни сердца у мужчин в исследовании LOCAT gemfibrozil. Lopid Coronary Angiography Trial». Атеросклероз. 139 (1): 49–56. Дои:10.1016 / S0021-9150 (98) 00053-7. PMID  9699891.
  18. ^ de Maat MP, Jukema JW, Ye S., Zwinderman AH, Moghaddam PH, Beekman M, Kastelein JJ, van Boven AJ, Bruschke AV, Humphries SE, Kluft C, Henney AM (март 1999 г.). «Влияние промотора стромелизина-1 на эффективность правастатина при коронарном атеросклерозе и рестенозе». Американский журнал кардиологии. 83 (6): 852–6. Дои:10.1016 / S0002-9149 (98) 01073-X. PMID  10190398.
  19. ^ Летра А., Сильва Р.А., Менезеш Р., Астольфи С.М., Шинохара А., де Соуза А.П., Гранжейро Дж. М. (октябрь 2007 г.). «Полиморфизмы гена MMP как факторы расщелины губы / неба: ассоциация с MMP3, но не MMP1». Архивы оральной биологии. 52 (10): 954–60. Дои:10.1016 / j.archoralbio.2007.04.005. PMID  17537400.
  20. ^ Буэно Д.Ф., Сунага Д.Ю., Кобаяси Г.С., Агуэна М., Рапосо-Амарал С.Э., Масотти С., Круз Л.А., Пирсон П.Л., Пассос-Буэно М.Р. (июнь 2011 г.). «Культуры стволовых клеток человека от пациентов с расщелиной губы / неба показывают обогащение транскриптов, участвующих в моделировании внеклеточного матрикса, по сравнению с контролем». Стволовые клетки. 7 (2): 446–57. Дои:10.1007 / s12015-010-9197-3. ЧВК  3073041. PMID  21052871.
  21. ^ Gomis-Rüth ​​FX, Maskos K, Betz M, Bergner A, Huber R, Suzuki K, Yoshida N, Nagase H, Brew K, Bourenkov GP, Bartunik H, Bode W (сентябрь 1997 г.). «Механизм ингибирования матриксной металлопротеиназы стромелизин-1 человека с помощью TIMP-1». Природа. 389 (6646): 77–81. Дои:10.1038/37995. PMID  9288970. S2CID  152666.
  22. ^ Массова И., Котра Л.П., Фридман Р., Mobashery S (сентябрь 1998 г.). «Матричные металлопротеиназы: структуры, эволюция и диверсификация». Журнал FASEB. 12 (25n26): 1075–95. CiteSeerX  10.1.1.31.3959. Дои:10.1142 / S0217984998001256. PMID  9737711.
  23. ^ а б Пельменщиков В., Siegbahn PE (ноябрь 2002 г.). «Каталитический механизм матричных металлопротеиназ: двухслойное исследование ONIOM». Неорганическая химия. 41 (22): 5659–66. Дои:10.1021 / ic0255656. PMID  12401069.
  24. ^ Hangauer DG, Monzingo AF, Matthews BW (ноябрь 1984 г.). «Интерактивное компьютерное графическое исследование термолизин-катализируемого расщепления пептидов и ингибирования N-карбоксиметилдипептидами». Биохимия. 23 (24): 5730–41. Дои:10.1021 / bi00319a011. PMID  6525336.
  25. ^ Пельменщиков В., Бломберг М.Р., Зигбан ЧП (март 2002 г.). «Теоретическое исследование механизма гидролиза пептидов термолизином». Журнал биологической неорганической химии. 7 (3): 284–98. Дои:10.1007 / s007750100295. PMID  11935352. S2CID  23262392.
  26. ^ а б Василевская Т, Хренова М.Г., Немухин А.В., Тиль В. (август 2015). «Механизм протеолиза в матриксной металлопротеиназе-2 выявлен с помощью моделирования QM / MM». Журнал вычислительной химии. 36 (21): 1621–30. Дои:10.1002 / jcc.23977. PMID  26132652. S2CID  25062943.
  27. ^ Харрисон Р.К., Чанг Б., Недзвецки Л., Штейн Р.Л. (ноябрь 1992 г.). «Механистические исследования матриксной металлопротеиназы стромелизина человека». Биохимия. 31 (44): 10757–62. Дои:10.1021 / bi00159a016. PMID  1420192.
  28. ^ Браунер М.Ф., Смит В.В., Кастельхано А.Л. (май 1995 г.). «Комплексы матрилизин-ингибитор: общие темы среди металлопротеиназ». Биохимия. 34 (20): 6602–10. Дои:10.1021 / bi00020a004. PMID  7756291.
  29. ^ Falo MC, Fillmore HL, Reeves TM, Phillips LL (сентябрь 2006 г.). «Профиль экспрессии матричной металлопротеиназы-3 дифференцирует адаптивную и дезадаптивную синаптическую пластичность, вызванную черепно-мозговой травмой». Журнал неврологических исследований. 84 (4): 768–81. Дои:10.1002 / jnr.20986. PMID  16862547. S2CID  7191007.
  30. ^ Морита-Фуджимура Y, Фудзимура M, Гаше Y, Копин JC, Чан PH (январь 2000 г.). «Сверхэкспрессия супероксиддисмутазы меди и цинка у трансгенных мышей предотвращает индукцию и активацию матриксных металлопротеиназ после травмы мозга, вызванной холодом». Журнал церебрального кровотока и метаболизма. 20 (1): 130–8. Дои:10.1097/00004647-200001000-00017. PMID  10616801.
  31. ^ а б Герни К.Дж., Эстрада Е.Ю., Розенберг Г.А. (июль 2006 г.). «Нарушение гематоэнцефалического барьера стромелизином-1 способствует инфильтрации нейтрофилов при нейровоспалении». Нейробиология болезней. 23 (1): 87–96. Дои:10.1016 / j.nbd.2006.02.006. PMID  16624562. S2CID  20979287.
  32. ^ Фурусэ М., Фудзита К., Хиираги Т., Фудзимото К., Цукита С. (июнь 1998 г.). «Клаудин-1 и -2: новые интегральные мембранные белки, локализующиеся в плотных контактах и ​​не имеющие сходства последовательностей с окклюдином». Журнал клеточной биологии. 141 (7): 1539–50. Дои:10.1083 / jcb.141.7.1539. ЧВК  2132999. PMID  9647647.
  33. ^ Нитта Т., Хата М, Гото С., Со Й., Сасаки Х., Хашимото Н., Фурусэ М., Цукита С. (май 2003 г.). «Селективное ослабление гематоэнцефалического барьера у мышей с дефицитом клаудина-5». Журнал клеточной биологии. 161 (3): 653–60. Дои:10.1083 / jcb.200302070. ЧВК  2172943. PMID  12743111.
  34. ^ Bartanusz V, Jezova D, Alajajian B, Digicaylioglu M (август 2011 г.). «Гемато-спинномозговой барьер: морфология и клинические последствия». Анналы неврологии. 70 (2): 194–206. Дои:10.1002 / ana.22421. PMID  21674586. S2CID  15642099.
  35. ^ Ли JY, Choi HY, Ahn HJ, Ju BG, Yune TY (ноябрь 2014 г.). «Матриксная металлопротеиназа-3 способствует раннему разрушению гематоэнцефалического барьера и кровотечению, а также ухудшает долгосрочное неврологическое восстановление после травмы спинного мозга». Американский журнал патологии. 184 (11): 2985–3000. Дои:10.1016 / j.ajpath.2014.07.016. PMID  25325922.
  36. ^ Opdenakker G, Van den Steen PE, Dubois B, Nelissen I., Van Coillie E, Masure S, Proost P, Van Damme J (июнь 2001 г.). «Желатиназа B функционирует как регулятор и эффектор в биологии лейкоцитов». Журнал биологии лейкоцитов. 69 (6): 851–9. PMID  11404367.
  37. ^ Giebel SJ, Menicucci G, McGuire PG, Das A (май 2005 г.). «Матричные металлопротеиназы при ранней диабетической ретинопатии и их роль в изменении гемато-ретинального барьера». Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии. 85 (5): 597–607. Дои:10.1038 / labinvest.3700251. PMID  15711567.
  38. ^ Обе Б., Левеск С.А., Паре А., Чамма Э, Кебир Х., Горина Р., Лекуйе М.А., Альварес Дж. И., Де Конинк И., Энгельхард Б., Прат А., Кот Д., Лакруа С. (сентябрь 2014 г.). «Нейтрофилы опосредуют нарушение гемато-спинномозгового барьера при демиелинизирующих нейровоспалительных заболеваниях». Журнал иммунологии. 193 (5): 2438–54. Дои:10.4049 / jimmunol.1400401. PMID  25049355.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка