Молекулярная визуализация - Molecular imaging

MolecularImagingTherapy.jpg

Молекулярная визуализация это область медицинская визуализация фокусируется на визуализации молекул, представляющих медицинский интерес, в живых пациентах. Это контрастирует с традиционными методами получения молекулярной информации из консервированных образцов ткани, такими как гистология. Представляющие интерес молекулы могут быть либо молекулами, вырабатываемыми организмом естественным путем, либо синтетическими молекулами, произведенными в лаборатории и введенными пациенту врачом. Самый распространенный пример молекулярной визуализации, используемый сегодня в клинической практике, - это введение контрастный агент (например, микропузырьки, ион металла, или радиоактивный изотоп) в кровоток пациента и использовать модальность изображения (например., УЗИ, МРТ, CT, ДОМАШНИЙ ПИТОМЕЦ ), чтобы отслеживать его движение в теле. Молекулярная визуализация возникла в области радиология от потребности лучше понять фундаментальные молекулярные процессы внутри организмов неинвазивным образом.

Конечная цель молекулярной визуализации - иметь возможность неинвазивно отслеживать все биохимические процессы, происходящие внутри организма в режиме реального времени. Текущие исследования в области молекулярной визуализации включают: сотовый /молекулярная биология, химия, и медицинская физика, и сосредоточен на: 1) разработке методов визуализации для обнаружения ранее необнаруживаемых типов молекул, 2) расширении количества и типов доступных контрастных агентов и 3) разработке функциональных контрастных агентов, которые предоставляют информацию о различных действиях, которые выполняют клетки и ткани. как в здоровье, так и в болезни.

Обзор

Молекулярная визуализация возникла в середине двадцатого века как дисциплина на пересечении молекулярной биологии и in vivo визуализация. Это позволяет визуализировать клеточную функцию и отслеживать молекулярные процессы в живых организмах, не беспокоя их. Многочисленные и многочисленные возможности этой области применимы для диагностики таких заболеваний, как рак, а также неврологических и сердечно-сосудистых заболеваний. Этот метод также способствует улучшению лечения этих расстройств за счет оптимизации доклинических и клинических испытаний новых лекарств. Ожидается, что они также окажут серьезное экономическое влияние из-за более ранней и более точной диагностики. Молекулярная и функциональная визуализация приобрела новое направление с момента описания генома человека. Новые направления в фундаментальных исследованиях, а также в прикладных и промышленных исследованиях усложняют задачи ученых и повышают требования к ним. Таким образом, уместна индивидуальная программа обучения.

Молекулярная визуализация отличается от традиционной визуализации тем, что зонды, известные как биомаркеры используются для визуализации определенных целей или путей. Биомаркеры химически взаимодействуют с окружающей средой и, в свою очередь, изменяют изображение в соответствии с молекулярными изменениями, происходящими в интересующей области. Этот процесс заметно отличается от предыдущих методов построения изображений, которые в первую очередь отображали различия в качествах, таких как плотность или содержание воды. Эта способность отображать мелкие молекулярные изменения открывает невероятное количество захватывающих возможностей для медицинского применения, включая раннее обнаружение и лечение заболеваний и базовые фармацевтические разработки. Кроме того, молекулярная визуализация позволяет проводить количественные тесты, что придает большую степень объективности изучению этих областей. Одна из новых технологий - это МАЛДИ молекулярная визуализация на основе масс-спектрометрии.[нужна цитата ]

Многие направления исследований ведутся в области молекулярной визуализации. В настоящее время большое количество исследований сосредоточено на обнаружении так называемого предзаболевания или молекулярных состояний, которые возникают до того, как будут обнаружены типичные симптомы заболевания. Другими важными направлениями исследований являются визуализация экспрессии генов и разработка новых биомаркеров. Такие организации, как SNMMI Центр инноваций и перевода молекулярной визуализации (CMIIT) были созданы для поддержки исследований в этой области. В Европе другие «сети передового опыта», такие как DiMI (Диагностика в молекулярной визуализации) или EMIL (Европейские лаборатории молекулярной визуализации), работают над этой новой наукой, объединяя деятельность и исследования в этой области. Таким образом, создается европейская магистерская программа «EMMI» для обучения нового поколения профессионалов молекулярной визуализации.

Недавно термин молекулярная визуализация применяется в различных методах микроскопии и наноскопии, включая микроскопию живых клеток, Флуоресценция полного внутреннего отражения (TIRF) -микроскопия, Смоделированное истощение выбросов (STED) -наноскопия и Атомно-силовая микроскопия (AFM), поскольку здесь изображения молекул являются считыванием.

Методы визуализации

Существует множество различных методов, которые можно использовать для неинвазивной молекулярной визуализации. У каждого есть свои сильные и слабые стороны, и некоторые из них более искусны в визуализации нескольких целей, чем другие.

Магнитно-резонансная томография

Молекулярная МРТ мозг мыши представляя острый воспаление в правом полушарии. В то время как неулучшенная МРТ не смогла выявить различий между правым и левым полушариями, инъекция контрастного вещества, направленная в воспаленные сосуды, позволяет выявить воспаление конкретно в правом полушарии.
Основная статья: Магнитно-резонансная томография

МРТ имеет преимущества очень высокого пространственного разрешения и очень хорошо подходит для морфологической и функциональной визуализации. Однако у МРТ есть несколько недостатков. Во-первых, МРТ имеет чувствительность около 10−3 Молл до 10−5 моль / л, что по сравнению с другими типами изображений может быть очень ограниченным. Эта проблема возникает из-за того, что разница между атомами в состоянии с высокой энергией и в состоянии с низкой энергией очень мала. Например, при 1,5 Тесла, типичная напряженность поля для клинической МРТ, разница между состояниями с высокой и низкой энергией составляет примерно 9 молекул на 2 миллиона.[нужна цитата ] Улучшения для повышения чувствительности МРТ включают увеличение напряженности магнитного поля и гиперполяризация через оптическую накачку, динамическая ядерная поляризация или же поляризация, индуцированная параводородом. Также существует множество схем усиления сигнала, основанных на химическом обмене, которые увеличивают чувствительность.[1]

Чтобы получить молекулярную визуализацию биомаркеров болезни с помощью МРТ, требуются таргетные контрастные вещества для МРТ с высокой специфичностью и высокой релаксацией (чувствительностью). На сегодняшний день множество исследований было посвящено разработке контрастных агентов для таргетной МРТ для достижения молекулярной визуализации с помощью МРТ. Обычно для достижения нацеливания применяют пептиды, антитела или небольшие лиганды и небольшие белковые домены, такие как аффитела HER-2. Чтобы повысить чувствительность контрастных агентов, эти нацеленные части обычно связывают с контрастными агентами для МРТ с высокой полезной нагрузкой или контрастными агентами для МРТ с высокой релаксацией.[2] В частности, недавняя разработка микронных частиц оксида железа (MPIO) позволила достичь беспрецедентного уровня чувствительности для обнаружения белков, экспрессируемых артериями и венами.[3]

Оптическое изображение

Основная статья: Оптическое изображение
Визуализация сконструированной E. coli Nissle 1917 в кишечнике мыши

Есть несколько подходов, используемых для получения оптических изображений. Различные методы зависят от флуоресценция, биолюминесценция, поглощение или же отражательная способность как источник контраста.[4]

Наиболее ценным атрибутом оптического изображения является то, что оно и УЗИ не имеют серьезных проблем с безопасностью, как другие методы медицинской визуализации.[нужна цитата ]

Обратной стороной оптической визуализации является отсутствие глубины проникновения, особенно при работе в видимом диапазоне длин волн. Глубина проникновения связана с поглощением и рассеянием света, которое в первую очередь зависит от длины волны источника возбуждения. Свет поглощается эндогенными хромофорами, обнаруженными в живой ткани (например, гемоглобином, меланином и липидами). Как правило, поглощение и рассеяние света уменьшается с увеличением длины волны. Ниже ~ 700 нм (например, длина волны видимого диапазона) эти эффекты приводят к малой глубине проникновения, составляющей всего несколько миллиметров. Таким образом, в видимой области спектра возможна только поверхностная оценка свойств тканей. При длине волны более 900 нм водопоглощение может влиять на соотношение сигнал / фон. Поскольку коэффициент поглощения тканью значительно ниже в ближнем инфракрасном (NIR) диапазоне (700-900 нм), свет может проникать более глубоко, на глубину в несколько сантиметров.[5]

Изображение в ближнем инфракрасном диапазоне

Флуоресцентные зонды и метки являются важным инструментом для получения оптических изображений. Некоторые исследователи применили NIR-визуализацию в модели острого инфаркта миокарда (ОИМ) на крысах с использованием пептидного зонда, который может связываться с апоптотическими и некротическими клетками.[6] Ряд флуорофоров ближнего инфракрасного диапазона (NIR) был использован для визуализации in vivo, включая красители и конъюгаты Kodak X-SIGHT, Pz 247, DyLight 750 и 800 флуорс, Cy 5.5 и 7 флуорс, Алекса Флуор Красители 680 и 750, IRDye 680 и 800CW Fluors. Квантовые точки с их фотостабильностью и ярким излучением вызвали большой интерес; однако их размер препятствует эффективному удалению из кровеносной и почечной систем, проявляя при этом долгосрочную токсичность.[нужна цитата ].

Несколько исследований продемонстрировали использование инфракрасных меченных красителем зондов в оптической визуализации.

  1. При сравнении гамма-сцинтиграфии и визуализации в ближнем ИК-диапазоне циклопентапептид с двойной меткой 111
    В     и флуорофор NIR был использован для изображения αvβ3-интегрин положительные ксенотрансплантаты меланомы.[7]
  2. Меченый в ближнем инфракрасном диапазоне RGD, нацеленный на αvβ3-интегрин был использован в многочисленных исследованиях для лечения различных видов рака.[8]
  3. Флуорофор NIR был конъюгирован с фактор роста эпидермиса (EGF) для визуализации прогрессирования опухоли.[9]
  4. Флуорофор NIR сравнивали с Cy5.5, предполагая, что более длинноволновые красители могут производить более эффективные нацеливающие агенты для оптической визуализации.[10]
  5. Памидронат был помечен флуорофором NIR и использовался в качестве средства визуализации костей для обнаружения активности остеобластов у живых животных.[11]
  6. Меченый NIR флуорофором GPI, мощный ингибитор PSMA (простатоспецифический мембранный антиген ).[12]
  7. Использование человеческого сывороточного альбумина, меченного флуорофором NIR, в качестве отслеживающего агента для картирования сторожевых лимфатических узлов.[13]
  8. 2-дезокси-D-глюкоза помечены флуорофором NIR.[14]

Важно отметить, что добавление зонда NIR к любому вектору может изменить биосовместимость и биораспределение вектора. Следовательно, нельзя однозначно предположить, что сопряженный вектор будет вести себя аналогично нативной форме.

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография

Основная статья: Однофотонная эмиссионная компьютерная томография
ОФЭКТ-изображение (измеритель костей) мыши MIP

Развитие компьютерной томографии в 1970-х годах позволило картировать распределение радиоизотопов в органе или ткани и привело к технологии, которая теперь называется однофотонной эмиссионной компьютерной томографией (ОФЭКТ).

Агент визуализации, используемый в ОФЭКТ, излучает гамма-лучи, в отличие от излучателей позитронов (таких как 18
F) используется в ПЭТ. Есть целый ряд радиоактивных индикаторов (например, 99 м
Tc, 111
В, 123
я, 201
Tl), который можно использовать в зависимости от конкретного приложения.

Ксенон (133
Xe) газ - один из таких радиоактивных индикаторов. Было показано, что он полезен для диагностических ингаляционных исследований для оценки легочной функции; для визуализации легких; а также может использоваться для оценки rCBF. Обнаружение этого газа происходит через гамма-камера - сцинтилляционный детектор, состоящий из коллиматора, кристалла NaI и набора фотоэлектронных умножителей.

Вращая гамма-камеру вокруг пациента, можно получить трехмерное изображение распределения радиоактивного индикатора, используя обратную проекцию с фильтром или другие томографические методы. Радиоизотопы, используемые в ОФЭКТ, имеют относительно длительный период полураспада (от нескольких часов до нескольких часов). дней), что делает их легкими в производстве и относительно дешевыми. Это представляет собой главное преимущество ОФЭКТ как метода молекулярной визуализации, поскольку он значительно дешевле, чем ПЭТ или фМРТ. Однако ему не хватает хорошего пространственного (то есть, где именно находится частица) или временного (то есть, произошел ли сигнал контрастного вещества при этой миллисекунде или той миллисекунде) разрешении. Кроме того, из-за радиоактивности контрастного вещества существуют аспекты безопасности, касающиеся введения радиоизотопов субъекту, особенно для серийных исследований.

Позитронно-эмиссионная томография

Основная статья: Позитронно-эмиссионная томография
Воспаление суставов визуализации у мышей с артритом с помощью позитронно-эмиссионной томографии.
ПЭТ, МРТ и наложенные изображения человеческого мозга.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) - это ядерная медицина метод визуализации, позволяющий получить трехмерное изображение или картину функциональных процессов в организме. Теория, лежащая в основе ПЭТ, достаточно проста. Сначала молекула маркируется изотопом, излучающим позитроны. Эти позитроны аннигилируют с соседними электронами, испуская два фотона с энергией 511 кэВ, направленные на 180 градусов в противоположных направлениях. Затем эти фотоны обнаруживаются сканером, который может оценить плотность аннигиляции позитронов в определенной области. Когда произошло достаточное количество взаимодействий и аннигиляций, в этой области можно измерить плотность исходной молекулы. Типичные изотопы включают 11
C, 13
N, 15
О, 18
F, 64
Cu, 62
Cu, 124
я, 76
Br, 82
Руб., 89
Zr и 68
Ga, с 18
F будучи наиболее клинически используемым. Одним из основных недостатков ПЭТ является то, что большинство зондов должно быть выполнено на циклотроне. У большинства из этих зондов также есть период полураспада, измеряемый часами, что заставляет циклотрон находиться на месте. Эти факторы могут сделать ПЭТ слишком дорогим. Однако у ПЭТ-изображения есть много преимуществ. Прежде всего, это его чувствительность: обычный ПЭТ-сканер может обнаруживать от 10−11 моль / л до 10−12 моль / л концентрации.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Галлахер, Ф.А. (2010). «Введение в функциональную и молекулярную визуализацию с помощью МРТ». Клиническая радиология. 65 (7): 557–566. Дои:10.1016 / j.crad.2010.04.006. ISSN  0009-9260.
  2. ^ Шэнхуэй, Сюэ; Цзинцзюань Цяо; Фан Пу; Мэтью Кэмерон; Дженни Дж. Ян (17 января 2013 г.). «Разработка нового класса контрастных агентов для магнитно-резонансной томографии на основе белков для молекулярной визуализации биомаркеров рака». Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. 5 (2): 163–79. Дои:10.1002 / wnan.1205. ЧВК  4011496. PMID  23335551.
  3. ^ Гоберти М, Монтань А, Кено А, Вивьен Д. (2014). «Молекулярно-магнитно-резонансная томография взаимодействий между мозгом и иммунитетом». Front Cell Neurosci. 8: 389. Дои:10.3389 / fncel.2014.00389. ЧВК  4245913. PMID  25505871.
  4. ^ Weissleder R, Mahmood U (май 2001 г.). «Молекулярная визуализация». Радиология. 219 (2): 316–33. Дои:10.1148 / радиология.219.2.r01ma19316. PMID  11323453.
  5. ^ Ковар Дж. Л., Симпсон М. А., Шутц-Гешвендер А., Олив Д. М. (август 2007 г.). «Системный подход к разработке флуоресцентных контрастных агентов для оптической визуализации моделей рака у мышей». Анальный. Биохим. 367 (1): 1–12. Дои:10.1016 / j.ab.2007.04.011. PMID  17521598. в качестве PDF В архиве 11 февраля 2009 г. Wayback Machine
  6. ^ Ачарья, Б; Ван, К; Ким, IS; Канг, Вт; Луна, C; Ли, BH (2013). «Визуализация гибели клеток миокарда in vivo с использованием пептидного зонда и оценка долгосрочной функции сердца». Журнал контролируемого выпуска. 172 (1): 367–73. Дои:10.1016 / j.jconrel.2013.08.294. PMID  24021357.
  7. ^ Хьюстон Дж. П., Ке С., Ван В., Ли К., Севик-Мурака Э.М. (2005). «Качественный анализ in vivo ближней инфракрасной флуоресценции и обычных гамма-изображений, полученных с использованием зонда, нацеленного на опухоль с двойной меткой». J Biomed Opt. 10 (5): 054010. Дои:10.1117/1.2114748. PMID  16292970.
  8. ^ Чен К., Се Дж, Чен Х (2009). «Конъюгаты RGD-человеческий сывороточный альбумин как эффективные нацеленные на опухоль зонды». Mol Imaging. 8 (2): 65–73. Дои:10.2310/7290.2009.00011. ЧВК  6366843. PMID  19397852. Архивировано из оригинал on 2014-03-26.
  9. ^ Ковар Дж. Л., Джонсон М. А., Волчек В. М., Чен Дж., Симпсон М. А. (октябрь 2006 г.). «Экспрессия гиалуронидазы вызывает метастазирование опухоли простаты в ортотопической модели мыши». Являюсь. Дж. Патол. 169 (4): 1415–26. Дои:10.2353 / ajpath.2006.060324. ЧВК  1698854. PMID  17003496.
  10. ^ Адамс К.Э., Ке С., Квон С. и др. (2007). «Сравнение видимых и возбуждаемых в ближнем инфракрасном диапазоне флуоресцентных красителей для молекулярной визуализации рака». J Biomed Opt. 12 (2): 024017. Дои:10.1117/1.2717137. PMID  17477732.
  11. ^ Захир А., Ленкински Р.Э., Махмуд А., Джонс А.Г., Cantley LC, Frangioni JV (декабрь 2001 г.). «In vivo ближняя инфракрасная флуоресцентная визуализация остеобластической активности». Nat. Биотехнология. 19 (12): 1148–54. Дои:10.1038 / nbt1201-1148. PMID  11731784.
  12. ^ Хамблет В., Лапидус Р., Уильямс Л. Р. и др. (2005). «Высокоаффинные низкомолекулярные флуоресцентные контрастные вещества ближнего инфракрасного диапазона для визуализации простатоспецифического мембранного антигена in vivo». Mol Imaging. 4 (4): 448–62. Дои:10.2310/7290.2005.05163. PMID  16285907. Архивировано из оригинал on 2014-03-26.
  13. ^ Охниши С., Ломнес С.Дж., Лоуренс Р.Г., Гогбашян А., Мариани Г., Франджони СП (2005). «Органические альтернативы квантовым точкам для интраоперационного картирования сигнальных лимфатических узлов в ближнем инфракрасном диапазоне». Mol Imaging. 4 (3): 172–81. Дои:10.1162/15353500200505127. PMID  16194449. Архивировано из оригинал on 2014-03-26.
  14. ^ Ковар Дж. Л., Волчек В., Севик-Мурака Е., Симпсон М. А., Олив Д. М. (январь 2009 г.). «Характеристика и характеристики агента оптической визуализации 2-дезоксиглюкозы в ближней инфракрасной области для моделей рака у мышей». Анальный. Биохим. 384 (2): 254–62. Дои:10.1016 / j.ab.2008.09.050. ЧВК  2720560. PMID  18938129. в качестве PDF В архиве 13 июля 2011 г. Wayback Machine