Цербер (белок) - Cerberus (protein)

CER1
Идентификаторы
ПсевдонимыCER1, DAND4, cerberus 1, антагонист BMP семейства DAN
Внешние идентификаторыOMIM: 603777 MGI: 1201414 ГомолоГен: 3983 Генные карты: CER1
Расположение гена (человек)
Хромосома 9 (человек)
Chr.Хромосома 9 (человек)[1]
Хромосома 9 (человек)
Геномное расположение CER1
Геномное расположение CER1
Группа9п22.3Начинать14,719,724 бп[1]
Конец14,722,733 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

9350

12622

Ансамбль

ENSG00000147869

ENSMUSG00000038192

UniProt

O95813

O55233

RefSeq (мРНК)

NM_005454

NM_009887

RefSeq (белок)

NP_005445

NP_034017

Расположение (UCSC)Chr 9: 14,72 - 14,72 МбChr 4: 82,88 - 82,89 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Цербер также известен как CER1 это белок что у людей кодируется CER1 ген.[5][6] Цербер - это сигнальная молекула, которая способствует формированию асимметрии головы, сердца и левых и правых внутренних органов. Этот ген немного отличается от вида к виду, но его общие функции кажутся похожими.

Цербер секретируется передней висцеральной энтодермой и блокирует действие BMP, Nodal и Wnt, секретируемых примитивным узлом, что позволяет формировать область головы. Это достигается путем ингибирования образования мезодермы в этой области.[7] Xenopus Cerberus вызывает секрецию белка, способного вызвать образование эктопической головы.[8] Эксперименты с нокдауном помогли объяснить роль Цербера как в формировании головы, так и в левой и правой симметрии. Эти эксперименты показали, что Cerberus помогает удерживать Nodal от пересечения с правой стороной развивающегося эмбриона, позволяя сформироваться левой и правой асимметрии.[9] Вот почему неправильная экспрессия Цербера может заставить сердце свернуться в противоположном направлении во время развития.[10] Когда Cerberus «сбит» с ног, а BMP и Wnt регулируются вверх, голова не формируется. Другие эксперименты с использованием мышей, в которых этот ген был «выбит», не выявили дефектов головы, что позволяет предположить, что это комбинация повышающей регуляции BMP и Wnt вместе с отсутствием Cerberus, которая вызывает этот дефект.[11] Для сердца Cerberus является одним из нескольких факторов, которые подавляют Nodal, чтобы инициировать кардиомиогенную дифференцировку. [12][13]

В Семейство генов Cerberus продуцирует множество различных сигнальных белков, которые антагонистически участвуют в формировании передне-заднего паттерна и формирования паттерна слева-направо у эмбрионов позвоночных.[14]

Функция

Цербер является ингибитором Путь передачи сигналов бета TGF секрет во время гаструляция фаза эмбриогенез. Цербер (Cer) - это ген, кодирующий цитокин (секретируемый сигнальный белок), важный для индукции и формирования сердца и головы у позвоночных.[15][16][17] Ген Cerberus кодирует полипептид что составляет 270 аминокислот в длину и экспрессируется в переднем домене гаструла в слое энтодермы.[18] Цербер также играет большую роль в качестве тормозной молекулы, что важно для правильной индукции головы. Цербер подавляет белки костный морфогенетический белок 4 (BMP4), Xnr1 и Xwnt8.

Этот ген кодирует цитокин, входящий в состав цистиновый узел надсемейство, характеризующееся девятью консервативными цистеины и область цистеинового узла. Цитокины, связанные с цербером, вместе с Дэном и DRM / Гремлин, представляют собой группу костный морфогенетический белок (BMP) антагонисты, которые могут напрямую связываться с BMP и ингибировать их активность.[5]

В эмбриональное развитие человека, Цербер и белок, кодируемый GREM3, ингибируют Узловой в Сигнальный путь Wnt во время формирования зародышевых листков. В частности, Cerberus и GREM3 действуют как антагонисты Nodal в передней области развивающегося эмбриона, блокируя его экспрессию и останавливая развитие примитивный узел. Ортологи гена, который кодирует Cerberus (CER1), законсервированы у других млекопитающих, не являющихся грызунами, что указывает на то, что Cerberus выполняет аналогичные функции у других позвоночных.[19]

А нокдаун генов эксперимент проводился в Xenopus, где количество экспрессированного Цербера было уменьшено за счет ингибирования трансляции. Также были увеличены концентрации белков, которые подавляет Cerberus (BMP4, Xnr1, Xwnt8). Было также показано, что одного только уменьшения трансляции Cerberus недостаточно, чтобы подавить образование структур головы. В то время как увеличение только BMP4, Xnr1, Xwnt8 привело к дефектам в формировании головы. Повышение BMP4, Xnr1, Xwnt8 и уменьшение Cerberus вместе блокировало формирование головы. Этот эксперимент по нокдауну гена показал необходимость ингибирующих функций Цербера в формировании структур головы. Вполне возможно, что, хотя Цербер необходим для индукции головы, его тормозящие действия могут играть более значительную роль в обеспечении правильного развития головы.[20]

Избыточная экспрессия или переизбыток Cerberus связаны с развитием эктопический головы. Эти дополнительные головоподобные структуры могут содержать различные характеристики нормальной головы (глаз или глаза, мозг, хорда) в зависимости от соотношения избыточного количества Cerberus и других белков, связанных с передним развитием, которые Cerberus подавляет (Wnt, Nodal и BMP). Если заблокирован только Nodal, единственная голова все равно будет формироваться, но с такими отклонениями, как циклопия. Если и Nodal, и BMP, или Wnt и BMP в достаточной степени ингибируются, образуются эктопические аномальные структуры, похожие на голову. Ингибирование всех трех белков Цербером необходимо для развития полных эктопических голов.[17]

Место расположения

Выражается в переднем энтодерма но может различаться дорсально и вентрально у разных видов. Например, у земноводных Cerberus экспрессируется в передней спинной энтодерме, а у мышей - в передней висцеральной энтодерме.[20]

Передне-задний рисунок

Формирование переднезаднего паттерна Cerberus достигается за счет действия антагониста узловой, BMP, и wnt сигнальные молекулы в передней области эмбриона позвоночных во время гаструляции. Эксперименты с нокдауном, в которых Цербер был частично подавлен, показывают снижение образования структур головы. В экспериментах, в которых Cerberus был уменьшен, а wnt, bmp и узловые сигналы были увеличены, у эмбрионов полностью отсутствовали структуры головы и развивались только структуры туловища. Эти эксперименты предполагают, что баланс этих сигнальных молекул необходим для правильного развития передних и задних областей.[21]

Лево-правая асимметрия

Цербер также участвует в установлении лево-правой асимметрии, которая имеет решающее значение для нормальной физиологии позвоночных. Блокируя nodal на правой стороне эмбриона, концентрации nodal остаются высокими только на левой стороне эмбриона, а узловой каскад не может быть активирован на правой стороне. Поскольку лево-правая асимметрия так важна, Cerberus работает вместе с узловыми ресничками, которые подталкивают определяющие влево сигнальные молекулы к левой стороне эмбриона, чтобы гарантировать правильное установление оси слева-справа. Эксперименты с неправильной экспрессией показывают, что отсутствие экспрессии Cerberus на правой стороне может привести к situs inversus и сердечно-сосудистые мальформации.[22]

Развитие сердца

Цербер играет жизненно важную роль в развитие сердца и дифференциация сердечных мезодерма через активацию Узловой сигнальная молекула. Узловой и Wnt активность противодействует в энтодерма что приводит к диффузным сигналам от Цербера. В частности, Nodal препятствует присоединению определенных клеток к кардиогенезу, одновременно активируя клетки. Клетки, которые отвечают на Nodal, производят Cerberus в подлежащей энтодерме, что вызывает развитие сердца в соседних клетках. Эксперименты по нокдауну Cerberus снижали эндогенный кардиомиогенез и индукцию эктопического сердечного ритма.[12] Блокировка Nodal приводит к индукции кардиогенных генов за счет ремоделирования хроматина.[13] Сердце развивается асимметрично с использованием лево-правого паттерна, индуцированного Цербером, который создает более высокую концентрацию сигнальных молекул с левой стороны. Эксперименты, которые подавляли Cerberus, привели к потере лево-правой полярности сердца, что было продемонстрировано двусторонней экспрессией левых генов.[23]

Во время индукции сердца у млекопитающих гомолог Cer1 ассоциирован с координированным подавлением членов суперсемейства TGFbeta Nodal и BMP. Это индуцирует связанный с Брахмой фактор 60c (Baf60c), один из трех вариантов Baf60 (a, b и c), которые взаимно исключают друг друга в SWI / SNF хроматин ремоделирующий комплекс. Блокирование Nodal и BMP также индуцирует клон-специфические факторы транскрипции Gata4 и Tbx5, которые взаимодействуют с Baf60c. В совокупности эти белки перенаправляют SWI / SNF для активации сердечной программы экспрессии генов.[13] Нацеленная инактивация другого гомолога, Cerberus like-2 (Cerl2), у мышей приводит к гиперплазии левого желудочка сердца и систолической дисфункции.[24]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000147869 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000038192 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б "Entrez Gene: CER1".
  6. ^ Ла М., Бродницки Т., Маккарон П., Нэш А., Стэнли Е., Харви Р.П. (февраль 1999 г.). «Ген CER1, связанный с цербером человека, отображается на хромосоме 9». Геномика. 55 (3): 364–6. Дои:10.1006 / geno.1998.5671. PMID  10049596.
  7. ^ Piccolo S, Agius E, Leyns L, Bhattacharyya S, Grunz H, Bouwmeester T, De Robertis EM (февраль 1999 г.). «Головной индуктор Cerberus является многофункциональным антагонистом сигналов Nodal, BMP и Wnt». Природа. 397 (6721): 707–10. Bibcode:1999Натура.397..707П. Дои:10.1038/17820. ЧВК  2323273. PMID  10067895.
  8. ^ Пирс Дж. Дж., Пенни Дж., Россант Дж. (Май 1999 г.). «Семейство генов, родственных cerberus / Dan мыши». Биология развития. 209 (1): 98–110. Дои:10.1006 / dbio.1999.9240. PMID  10208746.
  9. ^ Таварес А.Т., Андраде С., Сильва А.С., Белу Дж. А. (июнь 2007 г.). «Цербер является ингибитором обратной связи асимметричной передачи сигналов Nodal в курином эмбрионе». Разработка. 134 (11): 2051–60. Дои:10.1242 / dev.000901. PMID  17507406.
  10. ^ Чжу Л., Марвин М.Дж., Гардинер А., Лассар А.Б., Меркола М., Стерн С.Д., Левин М. (сентябрь 1999 г.). «Цербер регулирует лево-правую асимметрию головы и сердца эмбриона». Текущая биология. 9 (17): 931–8. Дои:10.1016 / S0960-9822 (99) 80419-9. PMID  10508582. S2CID  11319206.
  11. ^ Silva AC, Filipe M, Kuerner KM, Steinbeisser H, Belo JA (октябрь 2003 г.). «Для спецификации передней части головы у Xenopus требуется эндогенная активность Cerberus». Разработка. 130 (20): 4943–53. Дои:10.1242 / dev.00705. PMID  12952900.
  12. ^ а б Фоли А.С., Король О., Тиммер А.М., Меркола М. (март 2007 г.). «Множественные функции Cerberus взаимодействуют, чтобы побудить сердце ниже по течению от Nodal». Биология развития. 303 (1): 57–65. Дои:10.1016 / j.ydbio.2006.10.033. ЧВК  1855199. PMID  17123501.
  13. ^ а б c Кай В., Альбини С., Вей К., Виллемс Е., Гуццо Р.М., Цуда М., Джордани Л., Спиринг С., Куриан Л., Йео Г.В., Пури П.Л., Меркола М. (ноябрь 2013 г.). «Подавление координационных узлов и BMP направляет Baf60c-зависимую приверженность кардиомиоцитов». Гены и развитие. 27 (21): 2332–44. Дои:10.1101 / gad.225144.113. ЧВК  3828519. PMID  24186978.
  14. ^ Белу Дж. А., Сильва А. С., Боржес А. С., Филипе М., Бенто М., Гонсалвес Л., Виторино М., Салгейро А. М., Тексейра В., Таварес А. Т., Маркес С. (14 ноября 2008 г.). «Создание асимметрии в эмбрионе ранних позвоночных: роль семейства Cerberus». Международный журнал биологии развития. 53 (8–10): 1399–407. Дои:10.1387 / ijdb.072297jb. PMID  19247954.
  15. ^ Фоли А.С., Король О., Тиммер А.М., Меркола М. (март 2007 г.). «Множественные функции Cerberus взаимодействуют, чтобы побудить сердце ниже по течению от Nodal». Биология развития. 303 (1): 57–65. Дои:10.1016 / j.ydbio.2006.10.033. ЧВК  1855199. PMID  17123501.
  16. ^ Шнайдер В.А., Меркола М. (август 1999 г.). «Пространственно различные индукторы головы и сердца в пределах области организатора Xenopus». Текущая биология. 9 (15): 800–9. Дои:10.1016 / S0960-9822 (99) 80363-7. PMID  10469564. S2CID  16744197.
  17. ^ а б Piccolo S, Agius E, Leyns L, Bhattacharyya S, Grunz H, Bouwmeester T, De Robertis EM (февраль 1999 г.). «Головной индуктор Cerberus является многофункциональным антагонистом сигналов Nodal, BMP и Wnt». Природа. 397 (6721): 707–10. Bibcode:1999Натура.397..707P. Дои:10.1038/17820. ЧВК  2323273. PMID  10067895.
  18. ^ Боумистер Т., Ким С., Сасай Й, Лу Б., Де Робертис Э.М. (август 1996 г.). «Цербер - индуцирующий голову секретируемый фактор, экспрессирующийся в передней энтодерме организатора Спеманна». Природа. 382 (6592): 595–601. Bibcode:1996Натура.382..595Б. Дои:10.1038 / 382595a0. PMID  8757128. S2CID  4361202.
  19. ^ Като М., Като М. (май 2006 г.). «CER1 является общей мишенью сигнальных путей WNT и NODAL в человеческих эмбриональных стволовых клетках». Международный журнал молекулярной медицины. 17 (5): 795–9. Дои:10.3892 / ijmm.17.5.795. PMID  16596263.
  20. ^ а б Silva AC, Filipe M, Kuerner KM, Steinbeisser H, Belo JA (октябрь 2003 г.). «Эндогенная активность Цербера необходима для спецификации передней части головы у Xenopus». Разработка. 130 (20): 4943–53. Дои:10.1242 / dev.00705. PMID  12952900.
  21. ^ Таварес А.Т., Андраде С., Сильва А.С., Белу Дж. А. (июнь 2007 г.). «Цербер является ингибитором обратной связи асимметричной передачи сигналов Nodal в курином эмбрионе». Разработка. 134 (11): 2051–60. Дои:10.1242 / dev.000901. PMID  17507406.
  22. ^ Фридберг I (сентябрь 1977 г.). «Влияние ионофоров на транспорт фосфатов и арсенатов в Micrococcus lysodeikticus». Письма FEBS. 81 (2): 264–6. Дои:10.1016/0014-5793(77)80531-0. PMID  21813. S2CID  32783955.
  23. ^ Хашимото Х., Ребальати М., Ахмад Н., Мураока О, Курокава Т., Хиби М., Судзуки Т. (апрель 2004 г.). «Белок семейства Cerberus / Dan Charon является негативным регулятором передачи сигналов Nodal во время формирования левого-правого паттерна у рыбок данио». Разработка. 131 (8): 1741–53. Дои:10.1242 / dev.01070. PMID  15084459.
  24. ^ Араужо А.С., Маркес С., Белу Дж. А. (2014). «Нацеленная инактивация Cerberus like-2 приводит к гиперплазии сердца левого желудочка и систолической дисфункции у мышей». PLOS ONE. 9 (7): e102716. Bibcode:2014PLoSO ... 9j2716A. Дои:10.1371 / journal.pone.0102716. ЧВК  4102536. PMID  25033293.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.