Импортин - Importin

Субъединица кариоферина альфа 1
Идентификаторы
СимволKPNA1
Ген NCBI3836
HGNC6394
OMIM600686
RefSeqNP_002255
UniProtP52294
Прочие данные
LocusChr. 3 q21.1
Субъединица бета 1 кариоферина
Идентификаторы
СимволКПНБ1
Ген NCBI3837
HGNC6400
OMIM602738
RefSeqNP_002256
UniProtQ14974
Прочие данные
LocusChr. 17 q21.32

Импортин это тип кариоферин[1] что транспортирует белок молекулы из клетка с цитоплазма к ядро. Это достигается путем привязки к конкретным последовательности распознавания, называется последовательности ядерной локализации (NLS).

Импортин имеет две субъединицы: импортин α и импортин β. Члены семейства importin-β могут связывать и транспортировать грузы сами по себе или могут образовывать гетеродимеры с импортином-α. В рамках гетеродимер, импортин-β опосредует взаимодействия с поровый комплекс, в то время как импортин-α действует как адаптерный белок для связывания сигнал ядерной локализации (NLS) на груз. NLS-импортин α-импортин β тример диссоциирует после связывания с Ран GTP внутри ядро,[2] при этом два белка импортина перерабатываются в цитоплазма для дальнейшего использования.

Открытие

Importin может существовать как гетеродимер импортина-α / β или как мономер Импортина-β. Импортин-α был впервые выделен в 1994 году группой, включающей Энно Хартманн, на основе Центр молекулярной медицины Макса Дельбрюка.[1] Процесс импорта ядерного белка уже описывался в предыдущих обзорах,[3] но до этого момента ключевые белки не были выяснены. 60 кДа цитозольный белок, необходимый для импорта белка в ядро, и с 44% идентичность последовательности к SRP1p, был очищен от Xenopus яйца. Его клонировали, секвенировали и экспрессировали в Кишечная палочка и для того, чтобы полностью восстановить транспорт, зависящий от сигнала, его пришлось объединить с Ран (ТС4). В ходе исследования были обнаружены и другие ключевые стимулирующие факторы.[1]

Импортин-β, в отличие от импортина-α, не имеет прямого гомологи в дрожжах, но был очищен как белок 90-95 кДа, и было обнаружено, что он образует гетеродимер с импортином-α в ряде различных случаев. В их числе исследование, проведенное под руководством Майкл Рексач[4]и дальнейшие исследования Дирк Герлих.[5] Эти группы обнаружили, что импортину-α требуется другой белок, импортин-β для функционирования, и что вместе они образуют рецептор для сигналы ядерной локализации (NLS), что позволяет транспортировать в ядро. С момента этих первых открытий в 1994 и 1995 годах множество генов импортина, таких как IPO4 и IPO7, были обнаружены, что облегчают импорт немного разных грузовых белков из-за их различной структуры и местоположения.

Структура

Импортин-α

Большая часть импортина-α адаптерный белок состоит из нескольких броненосец повторяет (ARM) организовано в тандем. Эти повторы могут складываться вместе, образуя изогнутую структуру, которая облегчает связывание с NLS специфических грузовых белков. Главный сайт связывания NLS находится ближе к N-конец, а второстепенный сайт находится на C-конец. Так же хорошо как РУКА структур Импортин-α также содержит 90 аминокислота N-концевой область, ответственная за связывание с Importin-β, известная как IBB (домен связывания импортина-β). Это также сайт самоограничение, и участвует в высвобождении груза, как только importin-α достигает ядро.[6]

Импортин-β

Импортин-β представляет собой типичную структуру более крупного надсемейство из кариоферины. В основе их структуры 18-20 тандемных повторов ВЫСОКАЯ ТЕМПЕРАТУРА мотив. Каждый из этих повторов содержит два антипараллельных альфа спирали связаны повернуть, которые складываются вместе, чтобы сформировать общую структуру белок.[7]

Для перевозки груза в ядро, importin-β должен ассоциироваться с ядерные поровые комплексы. Это достигается путем формирования слабых, кратковременных облигации с нуклеопорины на их различных Fграмм (Phe-Gly) мотивы. Кристаллографический анализ показал, что эти мотивы связываются с импортином-β на поверхностном уровне гидрофобный на его поверхности обнаружены карманы.[8]

Цикл импорта ядерного белка

Основная функция импортина - опосредовать транслокацию белки с сигналы ядерной локализации в ядро, через комплексы ядерных пор (NPC) в процессе, известном как цикл импорта ядерного белка.

Обвязка груза

Первым этапом этого цикла является привязка груза. Importin может выполнять эту функцию как мономерный импортин-β белок, но обычно требует присутствия импортина-α, который действует как адаптер транспортировать белки (через взаимодействие с NLS ). В NLS представляет собой последовательность основных аминокислоты это отмечает белок как груз, предназначенный для ядро. Груз белок может содержать один или два из них мотивы, которые будут связываться с основными и / или второстепенными сайтами связывания на импортине-α.[9]


Обзор цикла импорта ядерного белка.

Грузовой транспорт

Как только белок-груз связывается, импортин-β взаимодействует с NPC, а комплекс диффундирует в ядро от цитоплазма. Скорость распространение зависит как от концентрации импортина-α, присутствующего в цитоплазме, так и от сродство связывания импортина-α в груз. Оказавшись внутри ядро комплекс взаимодействует с ГТФаза Ras-семейства, Ран-ГТП. Это приводит к диссоциации комплекса за счет изменения конформация Импортина-β. Импортин-β остается связанным с Ран -GTP, готовы к переработке.[9]

Выпуск груза

Теперь, когда комплекс импортин-α / груз не содержит импортина-β, белок-груз может высвобождаться в ядро. В N-концевой Импортин-β-связывающий (IBB) домен импортина-α содержит саморегулирующийся регион это имитирует NLS мотив. Высвобождение импортина-β освобождает этот регион и позволяет ему возвращаться в петлю и конкурировать за связывание с белком-грузом в основных NLS-связывающий сайт. Этот конкурс приводит к выпуску белок. В некоторых случаях специфические факторы выпуска, такие как Nup2 и Nup50 также могут использоваться для освобождения груза.[9]

Переработка отходов

Наконец, чтобы вернуться к цитоплазма, importin-α должен ассоциироваться с Ран-ГТП /CAS (фактор ядерного экспорта), который способствует его выходу из ядро. CAS (белок предрасположенности к апоптозу клеток) является частью суперсемейства importin-β кариоферины и определяется как фактор ядерного экспорта. Импортин-β возвращается в цитоплазма, все еще привязан к Ран -GTP. Однажды в цитоплазма, Ран -GTP является гидролизованный к РанЗАЗОР, формируя Ран -ВВП, и выпуская два импорта для дальнейшей работы. Это гидролиз GTP что обеспечивает энергию для цикла в целом. в ядро, а ГЭФ будут взимать Ран с GTP молекула, которая затем гидролизуется ЗАЗОР в цитоплазма, как указано выше. Это деятельность Ран что позволяет осуществлять однонаправленную транспортировку белки.[9]

Болезнь

Есть несколько болезненных состояний и патологий, которые связаны с мутации или изменения в экспрессии импортина-α и импортина-β.

Импортины имеют жизненно важное значение белки во время процессов гаметогенез и эмбриогенез. В результате было показано, что нарушение паттернов экспрессии импортина-α вызывает дефекты фертильности у Drosophila melanogaster.[10]

Также были исследования, которые связывают измененный импортин-α с некоторыми случаями рак. Рак молочной железы исследования выявили усеченный форма импортина-α, в которой NLS связывающий домен отсутствует.[11] Кроме того, было показано, что импортин-α транспортирует ген-супрессор опухоли, BRCA1 (белок восприимчивости к раку груди 1 типа), в ядро. Сверхэкспрессия импортина-α также была связана с низкой выживаемостью, наблюдаемой в некоторых меланома пациенты.[12]

Активность импортина также связана с некоторыми вирусные патологии. Например, в пути заражения Вирус Эбола, ключевым шагом является запрещение ядерного импорта PY-STAT1. Это достигается за счет секвестрирования вирусом импортина-α в цитоплазма, что означает, что он больше не может привязать свой груз к NLS.[13] В результате импортин не может функционировать, а белок-груз остается в цитоплазме.

Типы груза

Много разных грузов белки можно транспортировать в ядро пользователем importin. Часто разные белки требуют разных комбинаций α и β для перемещения. Ниже приведены некоторые примеры различных грузов.

ГрузРецептор импорта
SV40Импортин-β и импортин-α
НуклеоплазминИмпортин-β и импортин-α
STAT1Импортин-β и NPI-1 (тип импортина-α)
TFIIAИмпортин-α не требуется
U1AИмпортин-α не требуется

Гены импортина человека

Хотя импортин-α и импортин-β используются для описания импортина в целом, они фактически представляют собой более крупные семьи из белки которые имеют схожую структуру и функции. Различные гены были идентифицированы как для α, так и для β, некоторые из них перечислены ниже. Обратите внимание, что часто кариоферин и importin используются как синонимы.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c Гёрлих Д., Прен С., Ласки Р.А., Хартманн Э. (декабрь 1994 г.). «Выделение белка, необходимого для первого шага импорта ядерного белка». Клетка. 79 (5): 767–78. Дои:10.1016/0092-8674(94)90067-1. PMID  8001116. S2CID  7539929.
  2. ^ Маттай И. В., Энглмайер Л. (1998). «Нуклеоцитоплазматический транспорт: растворимая фаза». Ежегодный обзор биохимии. 67: 265–306. Дои:10.1146 / annurev.biochem.67.1.265. PMID  9759490.
  3. ^ Гарсия-Бустос Дж., Хейтман Дж., Холл Миннесота (март 1991 г.). «Ядерная локализация белка». Биохим. Биофиз. Acta. 1071 (1): 83–101. Дои:10.1016 / 0304-4157 (91) 90013-м. PMID  2004116.
  4. ^ Эненкель С., Блобель Г., Рексач М. (июль 1995 г.). «Идентификация дрожжевого гетеродимера кариоферина, который нацелен на импортный субстрат в комплексы ядерных пор млекопитающих». J. Biol. Chem. 270 (28): 16499–502. Дои:10.1074 / jbc.270.28.16499. PMID  7622450.
  5. ^ Гёрлих Д., Костка С., Крафт Р., Дингуолл С., Ласки Р.А., Хартманн Э., Прен С. (апрель 1995 г.). «Две разные субъединицы importin сотрудничают, чтобы распознавать сигналы ядерной локализации и связывать их с ядерной оболочкой». Текущая биология. 5 (4): 383–92. Дои:10.1016 / s0960-9822 (95) 00079-0. HDL:11858 / 00-001M-0000-002D-1CBD-2. PMID  7627554. S2CID  6055941.
  6. ^ Conti E, Uy M, Leighton L, Blobel G, Kuriyan J (июль 1998 г.). «Кристаллографический анализ распознавания сигнала ядерной локализации ядерным фактором импорта кариоферин альфа». Клетка. 94 (2): 193–204. Дои:10.1016 / s0092-8674 (00) 81419-1. PMID  9695948. S2CID  16230174.
  7. ^ Ли С.Дж., Мацуура Ю., Лю С.М., Стюарт М. (июнь 2005 г.). «Структурные основы диссоциации ядерно-импортного комплекса с помощью RanGTP». Природа. 435 (7042): 693–6. Bibcode:2005Натурал.435..693л. Дои:10.1038 / природа03578. PMID  15864302. S2CID  4304731.
  8. ^ Бейлисс Р., Литтлвуд Т., Стюарт М. (июль 2000 г.). «Структурная основа взаимодействия между нуклеопориновыми повторами FxFG и importin-бета в ядерной торговле». Клетка. 102 (1): 99–108. Дои:10.1016 / s0092-8674 (00) 00014-3. PMID  10929717. S2CID  17495979.
  9. ^ а б c d Вайс К. (февраль 2003 г.). «Регулирование доступа к геному: ядерно-цитоплазматический транспорт на протяжении клеточного цикла». Клетка. 112 (4): 441–51. Дои:10.1016 / s0092-8674 (03) 00082-5. PMID  12600309. S2CID  17664108.
  10. ^ Терри LJ, Shows EB, Wente SR (ноябрь 2007 г.). «Пересечение ядерной оболочки: иерархическая регуляция ядерно-цитоплазматического транспорта». Наука. 318 (5855): 1412–6. Bibcode:2007Научный ... 318.1412Т. Дои:10.1126 / science.1142204. PMID  18048681. S2CID  163986.
  11. ^ Kim IS, Kim DH, Han SM, Chin MU, Nam HJ, Cho HP, Choi SY, Song BJ, Kim ER, Bae YS, Moon YH (июль 2000 г.). «Усеченная форма импортина альфа, идентифицированная в клетках рака груди, ингибирует ядерный импорт p53». Журнал биологической химии. 275 (30): 23139–45. Дои:10.1074 / jbc.M909256199. PMID  10930427.
  12. ^ Winnepenninckx V, Lazar V, Michiels S, Dessen P, Stas M, Alonso SR, Avril MF, Ortiz Romero PL, Robert T., Balacescu O, Eggermont AM, Lenoir G, Sarasin A, Tursz T, van den Oord JJ, Spatz A (Апрель 2006 г.). «Профили экспрессии генов первичной кожной меланомы и клинический исход». Журнал Национального института рака. 98 (7): 472–82. Дои:10.1093 / jnci / djj103. PMID  16595783.
  13. ^ Секимото Т., Имамото Н., Накадзима К., Хирано Т., Йонеда Ю. (декабрь 1997 г.). «Зависящий от внеклеточного сигнала ядерный импорт Stat1 опосредуется образованием комплекса нацеливания на ядерные поры с NPI-1, но не с Rch1». Журнал EMBO. 16 (23): 7067–77. Дои:10.1093 / emboj / 16.23.7067. ЧВК  1170309. PMID  9384585.

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и ИнтерПро: IPR002652
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и ИнтерПро: IPR001494