Вариант лимфоцитов гиперэозинофилия - Lymphocyte-variant hypereosinophilia

Вариант лимфоцитов гиперэозинофилия
Другие именаЛимфоцитарный вариант эозинофилии

Гипереозинофила с вариантом лимфоцитов, это редкое заболевание, при котором эозинофилия или же гиперэозинофилия (т. е. большое или очень большое увеличение количества эозинофилы в кровообращении) вызвано аберрантной популяцией лимфоциты. Эти аномальные лимфоциты функционируют ненормально, стимулируя пролиферацию и созревание клетки-предшественники эозинофилов костного мозга названный колониеобразующая единица-эозинофилы или CFU-Eos.[1]

Чрезмерно стимулированные клетки CFU-Eos созревают до внешне нормальных, но, возможно, сверхактивных эозинофилов, которые попадают в кровоток и могут накапливаться в различных тканях и повредить их. Расстройство обычно протекает вяло или медленно прогрессирует, но может переходить в лейкозный фаза иногда классифицируется как острый эозинофильный лейкоз. Таким образом, гиперэозинофилия по варианту лимфоцитов может рассматриваться как предраковый беспорядок.[1]

Расстройство требует терапевтического вмешательства для предотвращения или уменьшения повреждения тканей, вызванного эозинофилами, и лечения его лейкемической фазы. Последняя фаза агрессивна и обычно относительно плохо реагирует на антилейкоз. химиотерапевтический схемы приема лекарств.[2]

Презентация

Спленомегалия

Типичный пациент с лимфоцитарной гиперэозинофилией имеет длительную историю гиперэозинофилии и кожных аллергоподобных симптомов.[3] Кожные симптомы, которые возникают у> 75% пациентов, включают: эритродермия, зуд, экзема, Пойкилодермия, крапивница, и эпизодические ангионевротический отек.[3][2] Симптом эпизодической ангионевротический отек (то есть отек мягких тканей лица, языка, гортани, живота, рук или ног) при гиперэозинофилии, связанной с лимфоцитами, напоминает то, что происходит при Синдром Глайха, редкое заболевание, которое сопровождается вторичной гиперэозинофилией плюс субпопуляция CD3 (-), CD4 (+) Т-клеток; такое вовлечение последних типов клеток поддерживает идею о том, что синдром Глейха является подтипом лимфоцитарной гиперэозиофилии.[3][2] При биопсии кожных поражений обычно обнаруживаются заметные скопления эозинофилов.[2] Другие презентации включают; а) лимфаденопатия встречается у ~ 60% пациентов; б) инфильтрация эозинофилов в легких похожа и часто диагностируется как эозинофильная пневмония, встречающийся у ~ 20% пациентов; в) эпизодические симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, связанные с ангионевротическим отеком, которые иногда похожи на симптомы синдром раздраженного кишечника встречается у ~ 20% пациентов; г) ревматологические проявления воспалительного артралгии у ~ 20% пациентов; и д) спленомегалия встречается у ~ 10% пациентов.[4][5] Сердечно-сосудистые осложнения, такие как различные виды повреждений сердца из-за эозинофильный миокардит и сосудистые расстройства из-за инфильтрации сосудистой стенки эозинофилами, которые приводят к сосудистому тромбоз часто являются критическими компонентами стойких синдромов гиперэозинохилии;[6] Эти осложнения не являются заметным компонентом лимфоцитарной гиперэозионофилии, встречающейся у <10% пациентов.[4][5]

Другие лимфоидные заболевания, связанные с эозинофилией

Лимфоидный новообразования могут быть связаны с эозинофилией, предположительно из-за секреции цитокинов, стимулирующих клетки-предшественники эозинофилов / эозинофилов, злокачественными лимфоидными клетками. Чаще всего это наблюдается в кожная Т-клеточная лимфома, Т-клеточный лейкоз / лимфома взрослых, и ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома. Реже встречается в В клетка новообразования, такие как Лимфома Ходжкина, и B-клетка острый лимфобластный лейкоз, особенно формы последнего заболевания, связанные с транслокацией t (5; 9) (q31; p24), приводящей к слиянию генов между IL3 (на хромосоме 5q31) и JAK2 (на хромосоме 9p24). В JAK2-IL3 Заболевание, связанное с генами слияния, сопровождается перепроизводством IL3, симулятор роста эозинофилов и клеток-предшественников эозинофилов.[3]

Патогенез

Следуя историческим находкам, процитированным выше, исследования выявили цитокин, интерлейкин 5 (IL5), как стимулирующие рост эозинофилов КОЕ, производимые Т-клетками пациентов, страдающих идиопатическим гиперэозинофильный синдром.[7] Последующие исследования также идентифицировали IL5 как цитокин, который чрезмерно продуцируется некоторыми лимфоцитами, взятыми у пациентов с лимфоцитарной вариантной эозинофилией.[1][2] Эти и другие исследования подтверждают точку зрения, что гиперэозинофилия варианта лимфоцитов - уникальное заболевание, характеризующееся гиперэозинофилией, вторичной по отношению к патологическому продуцированию факторов роста эозинофилов, в частности IL5, но, возможно, также IL4; IL13, и GM-CSF одним или несколькими аберрантными клонами Т-клеток.[3][8] Клон аберрантных Т-клеток, как определено иммунофенотипирование их выражение определенных молекулы клеточной поверхности, то кластер дифференциации (т.е. CD) белки, варьируются от пациента к пациенту; кроме того, некоторые из этих клонов также обнаруживают клональные перестройки в своих Рецептор Т-клеток ген. Наиболее распространенными иммунофенотипами при лимфоцитарной эозинофилии являются: а) CD3 (-), CD4 (+) Т-клетки, б) CD3 (+), CD4 +, CD8 (-) Т-клетки, в) CD3 (+), CD4 (+), CD7 (-) Т-клетки, также несущие Т-клеточные рецепторы αβ +, г) CD3 (+), CD4 (+), CD7 (-) Т-клетки и д) CD3 (+), CD4 (+), CD2 (-) Т-клетки.[3][2][4] Хромосомные аномалии, такие как разрыв длинного («q») плеча хромосомы 16, частичные делеции в q-плече хромосомы 6 или короткого («p») плеча хромосомы 10, и трисомия хромосомы 7 иногда обнаруживаются в этих Т-клетках. Независимо от иммунофенотипа эти Т-клетки обычно экспрессируют CD45RO плюс HLA-DR и / или IL2RA (также называемые антигенами CD25} клеточной поверхности. Экспрессия этих антигенов характерна для активированных Т-клетки памяти.[2]

Основная причина (ы) возникновения и распространения фенотипически и клонально аберрантных Т-клеток при лимфоцитарной вариантной гиперэозинофилии остается неясной. В любом случае эти аберрантные Т-клетки не являются, по крайней мере, изначально, злокачественными, хотя они действительно проявляют патологическое поведение. Они продуцируют, помимо интерлейкина 5, еще один цитокин, стимулирующий эозинофилы, Колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов. Аберрантные Т-клетки также производят: IL4, цитокин, стимулирующий Т-клетки; интерлейкин 13, цитокиновый медиатор аллергических реакций, особенно возникающих в легких; IL2 цитокин, стимулирующий Т-лимфоциты, фактор некроза опухоли альфа, а провоспалительный цитокин который регулирует иммунные ответы, и, по крайней мере, в аберрантных Т-клетках некоторых пациентов, Интерферон гамма (то есть IFGγ), s-цитокин, который регулирует врожденный и адаптивный иммунитет. Эти клетки также стимулируют другие, неклональные лимфоциты, секретировать хемокин (мотив C-C) лиганд 17 (также называемый CC17 или TARC), цитокин, стимулирующий Т-лимфоциты, принадлежащий к CC хемокин семья. Хотя IL-5 считается основным медиатором эозинофилии, обнаруживаемой при гиперэозинофилии по варианту лимфоцитов, один или несколько других цитируемых цитокинов также могут вносить вклад в эту эозинофилию, а также в другие патологические признаки заболевания.[3][2][5]

Диагностика

Критерии клинически определяемого диагноза гиперэозинофилии по варианту лимфоцитов не установлены. Диагноз должен сначала исключить другие причины эозинофилии и гиперэозинофилии, например, вызванные аллергией, реакциями на лекарства, инвазиями и т. Д. аутоиммунные заболевания а также связанные с эозинофильный лейкоз, клональная эозинофилия, системный мастоцитоз, и другие злокачественные новообразования (см. причины эозинофилии ). Критерии диагностики включают следующие данные: а) долгосрочная гиперэозинофила (т. е. количество эозинофилов в крови> 1500 на микролитр) плюс физические данные и симптомы, связанные с заболеванием; б) анализ костного мозга, показывающий аномально высокий уровень эозинофилов; в) повышенные уровни сыворотки Иммуноглобулин E, Другой иммуноглобулины, и CCL17; г) инфильтраты эозинофилов в пораженных тканях; д) повышенное количество Т-клеток крови и / или костного мозга, несущих аномальные иммунофенотип кластер дифференциации маркеры, как определено сортировка клеток с активацией флуоресценции (см. выше раздел о патогенезе); е) аномальное расположение рецепторов Т-клеток, как определено полимеразной цепной реакции методы (см. выше раздел о патогенезе); и грамм) свидетельства чрезмерной секреции ИЛ-5 лимфоцитами (см. выше раздел о патогенезе).[2][4][5] Однако во многих клинических условиях исследования рецепторов Т-клеток и ИЛ-5 недоступны и, следовательно, не являются рутинной частью диагностических исследований или критериев заболевания.[5] Обнаружение Т-клеток, несущих аномальный иммунофенотипический кластер маркеров дифференцировки, имеет решающее значение для постановки диагноза.[3][9]

Уход

Гидроксимочевина (гидроксикарбамид)

Вариант лимфоцитарной гиперэозинофилии обычно протекает мягко и медленно. Длительное лечение кортикостероиды снижает уровень эозинофилов в крови, а также подавляет и предотвращает осложнения заболевания в> 80% случаев. Тем не менее, признаки и симптомы заболевания повторяются практически во всех случаях, если дозировки кортикостероидов уменьшаются, чтобы уменьшить многие побочные эффекты кортикостероидов. Альтернативные методы лечения, используемые для лечения резистентных к кортикостероидам болезней или для использования в качестве заменителей кортикостероидов, включают: интерферон-α или его аналог, Пегинтерферон альфа-2а, Меполизумаб (антитело, направленное против IL-5), Циклоспорин (ан Иммунодепрессивный препарат ), иматиниб (ингибитор тирозинкиназы; многочисленные тирозинкиназы клеточная сигнализация белки отвечают за рост и распространение эозинофилов {см. клональная эозинофилия }), метотрексат и Гидроксикарбамид (оба химиотерапия и иммунодепрессанты), и Алемтузумаб (антитело, которое связывается с антигеном CD52 на зрелых лимфоцитах, тем самым маркируя их для разрушения организмом). Те немногие пациенты, которые лечились этими альтернативными препаратами, в большинстве случаев показали хорошие результаты. Реслизумаб недавно разработанное антитело, направленное против интерлейкина 5, которое было успешно использовано для лечения 4 пациентов с гиперэозинофильным синдромом, также может быть использовано при лимфоцитарной эозинофилии.[4][5][10][11] Пациенты с минимальными осложнениями болезни или без них не получали лечения.[4]

У 10–25% пациентов, чаще всего через 3–10 лет после постановки диагноза, вялотекущее течение лимфоцитарной гиперэозинофилии изменяется. У пациентов наблюдается быстрое увеличение лимфаденопатия, размер селезенки и количество клеток крови, некоторые из которых принимают вид незрелых и / или злокачественных клеток. Их болезнь вскоре после этого перерастает в ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома, периферическая Т-клеточная лимфома, Анапластическая крупноклеточная лимфома (что в отличие от большинства лимфом этого типа Киназа анапластической лимфомы -отрицательный), или Кожная Т-клеточная лимфома.[3][5] Злокачественно трансформированное заболевание протекает агрессивно и имеет неблагоприятный прогноз. Рекомендуемое лечение включает: химиотерапия с Флударабин, Кладрибин, или НАРЕЗАТЬ комбинация препаратов с последующим трансплантация костного мозга.[2][12]

История

В течение многих лет гиперэозинофилия по варианту лимфоцитов использовалась для описания гиперэозинофилы, связанной с одним из нескольких аберрантных Т-клетка Лимфопролиферативные расстройства.лимфоцитарная гиперэозинофилия[3] Однако в 1987 году был описан 42-летний пациент мужского пола с сердечной недостаточностью, регургитация митрального сердечного клапана, перикардиальный выпот, спленомегалия, дисфункция почек, неспецифические поражения кожи, 6-летний анамнез эозинофилии и, при поступлении, анализ крови на эозинофилы 7 150 на микролитр (в норме <500 / микролитр), что составляет 50% от общего количества. белые кровяные клетки (в норме <5%). Мазки крови показали, что эти эозинофилы, а также другие белые кровяные тельца были зрелыми и нормальными по внешнему виду. Исследование костного мозга выявили значительно увеличенное количество эозинофилов (60% ядерных клеток) во всех стадиях созревания, но с нормальным кариотип; биопсия тканей выявила инфильтраты эозинофилов в живом и коже, а также эозинофильный васкулит. Клеточные культуры из костного мозга пациента вырос аномально высокий процент (52%) эозинофилов Колониеобразующие единицы (КОЕ). Девять из 25 клоны клеток полученный из крови пациента Т-клетки стимулировали аномально высокие (> 60%) КОЕ эозинофилов при инкубации с клетками костного мозга, взятыми от неидентичного донора; супернатант, взятый из Т-клеток пациента, также был активен в индукции КОЕ эозинофилов из неидентичных донорских клеток костного мозга. Иммунофенотипирование этих эозинофилов Т-клеток, стимулирующих КОЕ, показали, что они экспрессировали CD4 но нет CD8 поверхность клетки Кластер дифференциации антиген, предполагая, что они были цитокин -секретирующий хелперные Т-клетки. Характеристика Рецептор Т-клеток на этих Т-клетках выявлено несколько паттернов перестройки β-цепей рецептора. Таким образом, эозинофилия у этого пациента возникла из-за расширения клон Т-клеток, которые секретировали фактор, стимулирующий клетки-предшественники костного мозга к дифференцировке в нормальные эозинофилы.[13]

Рекомендации

  1. ^ а б c Готлиб Дж (2015). «Эозинофильные расстройства, определенные Всемирной организацией здравоохранения: обновленная информация о диагностике, стратификации риска и лечении 2015 г.». Американский журнал гематологии. 90 (11): 1077–89. Дои:10.1002 / ajh.24196. PMID  26486351.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j Roufosse F, Cogan E, Goldman M (2004). «Последние достижения в патогенезе и лечении гиперэозинофильных синдромов». Аллергия. 59 (7): 673–89. Дои:10.1111 / j.1398-9995.2004.00465.x. PMID  15180753.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j Бойер Д.Ф. (2016). «Оценка крови и костного мозга на эозинофилию». Архив патологии и лабораторной медицины. 140 (10): 1060–7. Дои:10.5858 / arpa.2016-0223-RA. PMID  27684977.
  4. ^ а б c d е ж Каррутерс, М. Н., Парк С., Слэк Г. В., Далал Б. И., Скиннидер Б. Ф., Шеффер Д. Ф., Дутц Дж. П., Ло Дж. К., Доннеллан Ф., Маркес В., Сейдман М., Вонг П. К., Мэттман А., Чен Л. Ю. (2017) «Заболевание, связанное с IgG4, и гиперэозинофильный синдром с вариантом лимфоцитов: серия сравнительных случаев». Европейский журнал гематологии. 98 (4): 378–387. Дои:10.1111 / ejh.12842. PMID  28005278.
  5. ^ а б c d е ж грамм Lefèvre G, Copin MC, Staumont-Sallé D, Avenel-Audran M, Aubert H, Taieb A, Salles G, Maisonneuve H, Ghomari K, Ackerman F, Legrand F, Baruchel A, Launay D, Terriou L, Leclech C, Khouatra C, Морати-Хафсауи C, Лабалетт M, Borie R, Коттон F, Gouellec NL, Morschhauser F, Trauet J, Roche-Lestienne C, Capron M, Hatron PY, Prin L, Kahn JE (2014). «Лимфоидный вариант гиперэозинофильного синдрома: исследование 21 пациента с CD3-CD4 + аберрантным Т-клеточным фенотипом». Лекарство. 93 (17): 255–66. Дои:10.1097 / MD.0000000000000088. ЧВК  4602413. PMID  25398061.
  6. ^ Руфосс Ф (2013). «L4. Эозинофилы: как они способствуют повреждению и дисфункции эндотелия». Presse Médicale. 42 (4, п. 2): 503–7. Дои:10.1016 / j.lpm.2013.01.005. PMID  23453213.
  7. ^ Schrezenmeier H, Thomé SD, Tewald F, Fleischer B, Raghavachar A (1993). «Интерлейкин-5 является преобладающим эозинофилопоэтином, продуцируемым клонированными Т-лимфоцитами при гиперэозинофильном синдроме». Экспериментальная гематология. 21 (2): 358–65. PMID  8425573.
  8. ^ Батт Н.М., Ламберт Дж., Али С., Бир ПА, Кросс Северная Каролина, Данкомб А., Юинг Дж., Харрисон С.Н., Кнаппер С., МакЛорнан Д., Мид А.Дж., Радиа Д., Бейн Б.Дж. (2017). «Руководство по исследованию и лечению эозинофилии» (PDF). Британский журнал гематологии. 176 (4): 553–572. Дои:10.1111 / bjh.14488. PMID  28112388.
  9. ^ Curtis C, Ogbogu PU (2015). «Оценка и дифференциальная диагностика стойкой выраженной эозинофилии». Клиники иммунологии и аллергии Северной Америки. 35 (3): 387–402. Дои:10.1016 / j.iac.2015.04.001. PMID  26209891.
  10. ^ Radonjic-Hoesli S, Valent P, Klion AD, Wechsler ME, Simon HU (2015). «Новые методы таргетной терапии заболеваний, связанных с эозинофилами, и аллергии». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 55: 633–56. Дои:10.1146 / annurev-pharmtox-010814-124407. ЧВК  4924608. PMID  25340931.
  11. ^ Готлиб Дж (2015). «Ингибиторы тирозинкиназы и терапевтические антитела при запущенных эозинофильных расстройствах и системном мастоцитозе». Текущие отчеты о гематологических злокачественных новообразованиях. 10 (4): 351–61. Дои:10.1007 / s11899-015-0280-3. PMID  26404639. S2CID  36630735.
  12. ^ Руфосс Ф (2015). «Управление гиперэозинофильными синдромами». Клиники иммунологии и аллергии Северной Америки. 35 (3): 561–75. Дои:10.1016 / j.iac.2015.05.006. PMID  26209900.
  13. ^ Raghavachar A, Fleischer S, Frickhofen N, Heimpel H, Fleischer B (1987). «Контроль Т-лимфоцитов эозинофильного гранулопоэза человека. Клональный анализ при идиопатическом гиперэозинофильном синдроме». Журнал иммунологии. 139 (11): 3753–8. PMID  3500229.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы