MHC класс II - MHC class II

MHC Класс II
MHC Класс 2.svg
Схематическое изображение MHC класса II
Идентификаторы
СимволMHC Класс II
Мембранома63

Молекулы MHC класса II являются классом главный комплекс гистосовместимости (MHC) молекулы обычно встречаются только на профессиональные антигенпрезентирующие клетки Такие как дендритные клетки, мононуклеарные фагоциты, немного эндотелиальные клетки, тимус эпителиальные клетки и В-клетки. Эти клетки важны для инициирования иммунные ответы.

В антигены представленные пептидами класса II, происходят из внеклеточных белков (не цитозольных, как в MHC класс I ).

Загрузка молекулы MHC класса II происходит за счет фагоцитоз; внеклеточные белки эндоцитозированный, переваривается в лизосомы, и в результате эпитопный пептидные фрагменты загружаются в молекулы MHC класса II до их миграции в поверхность клетки.

У человека белковый комплекс MHC класса II кодируется комплекс генов человеческого лейкоцитарного антигена (HLA). HLA, соответствующие классу II MHC: HLA-DP, HLA-DM, HLA-DOA, HLA-DOB, HLA-DQ, и HLA-DR.

Мутации в генном комплексе HLA могут привести к синдром голых лимфоцитов (BLS), который является типом дефицита MHC класса II.

Структура

Нравиться MHC класс I молекулы, молекулы класса II также гетеродимеры, но в данном случае состоят из двух гомогенных пептидов, цепи α и β, оба из которых кодируются в MHC.[1] Подобозначение α1, α2 и т. Д. Относится к отдельным доменам внутри HLA ген; каждый домен обычно кодируется отдельным экзоном внутри гена, и некоторые гены имеют дополнительные домены, которые кодируют лидерные последовательности, трансмембранные последовательности и т.д. Эти молекулы имеют как внеклеточные области, так и трансмембранную последовательность и цитоплазматический хвост. Области α1 и β1 цепей объединяются, чтобы образовать дистальный к мембране пептид-связывающий домен, тогда как области α2 и β2, оставшиеся внеклеточные части цепей, образуют проксимальный к мембране иммуноглобулиноподобный домен. Канавка связывания антигена, где связывается антиген или пептид, состоит из двух стенок α-спиралей и β-листа.[2]

Поскольку антигенсвязывающая бороздка молекул MHC класса II открыта с обоих концов, в то время как соответствующая бороздка на молекулах класса I закрыта с каждого конца, антигены, представленные молекулами MHC класса II, длиннее, обычно от 15 до 24 аминокислота остатки длинные.

Выражение

Эти молекулы конститутивно экспрессируются в профессиональных, иммунных антигенпрезентирующие клетки, но также может индуцироваться на других клетках интерферон γ.[3] Они экспрессируются на эпителиальных клетках тимуса и на APC на периферии. Экспрессия MHC класса II тесно регулируется в APC посредством CIITA, который является трансактиватором MHC класса II. CIITA экспрессируется исключительно на профессиональных APC, однако непрофессиональные APC также могут регулировать активность CIITA и экспрессию MHC II. Как уже упоминалось, интерферон-y (IFN-y) запускает экспрессию CIITA, а также отвечает за преобразование моноциты которые являются MHC класса II отрицательными клетками, в функциональные APC, которые экспрессируют MHC класса II на своей поверхности.[4]

MHC класса II также экспрессируется в группе 3 врожденные лимфоидные клетки.

Важность

Наличие в молекулах MHC класса II соответствующих пептидов, которые стабильно связываются, важно для общей иммунной функции.

[5] Поскольку MHC класса II загружен внеклеточными белками, он в основном связан с представлением внеклеточных патогенов (например, бактерий, которые могут инфицировать рану или кровь). Молекулы класса II взаимодействуют в основном с иммунными клетками, такими как Т-хелперы (CD4 +). Представленный пептид регулирует реакцию Т-клеток на инфекцию.[5] Стабильное связывание пептида необходимо для предотвращения отщепления и деградации пептида, которое может происходить без надежного связывания с молекулой MHC.[5] Это предотвратит распознавание антигена Т-клетками, привлечение Т-клеток и правильный иммунный ответ.[5] Спровоцированный соответствующий иммунный ответ может включать локализованные воспаление и набухание из-за рекрутирования фагоцитов или может привести к полному иммунному ответу антител из-за активации В-клетки.

Синтез

Во время синтеза MHC класса II в эндоплазматическом ретикулуме, α- и β-цепи образуются и образуются в комплексе со специальным полипептидом, известным как инвариантная цепочка. У зарождающегося белка MHC класса II в грубом ER есть его пептид-связывающая щель, заблокированная инвариантной цепью (Ii; тример), чтобы предотвратить его связывание клеточных пептидов или пептидов эндогенного пути (например, тех, которые будут загружены в класс Я MHC).

Инвариантная цепь также способствует экспорту MHC класса II из ER в golgi с последующим слиянием с поздней эндосомой, содержащей эндоцитозированные, деградированные белки. Затем инвариантная цепь поэтапно разрушается протеазами, называемыми катепсины, оставив лишь небольшой фрагмент, известный как ЗАЖИМ который поддерживает блокировку пептид-связывающей щели на молекуле MHC. Структура, подобная MHC класса II, HLA-DM, облегчает ЗАЖИМ удаление и позволяет связывать пептиды с более высоким сродством. Затем на поверхности клетки появляется стабильный MHC класса II.

Переработка комплексов МНС класса II

После того, как комплексы MHC класса II синтезированы и представлены на APC, они не могут бесконечно экспрессироваться на поверхности клетки из-за интернализации плазматическая мембрана БТР. В некоторых клетках антигены связываются с рециклированными молекулами MHC класса II, пока они находятся в ранней стадии. эндосомы, в то время как другие клетки, такие как дендритные клетки, интернализуют антигены посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза и создают молекулы MHC класса II плюс пептид в компартменте процессинга эндосомно-лизосомного антигена, который не зависит от синтеза новых комплексов MHC класса II. Это предполагает, что после интернализации антигена уже существующие комплексы MHC класса II на зрелых дендритные клетки могут быть переработаны и превращены в новые молекулы MHC класса II плюс пептид.[4]

Обработка и представление антигена

В отличие от MHCI, MHC II предназначен для представления внеклеточных патогенов, а не внутриклеточных. Кроме того, первым шагом является приобретение патогена через фагоцитоз. Затем патоген расщепляется в лизосоме, а затем приобретается желаемый компонент и загружается в молекулу MHCII. Затем молекула MHC II перемещается на поверхность, чтобы представить антиген хелперной Т-клетке. Активные Т-хелперы MHC II, которые помогают высвобождать цитокины и другие вещества, которые помогают индуцировать другие клетки, которые помогают бороться с патогенами вне клеток.

Гены

АльфаБета
HLA-DMHLA-DMAHLA-DMB
HLA-DOHLA-DOAHLA-DOB
HLA-DPHLA-DPA1HLA-DPB1
HLA-DQHLA-DQA1, HLA-DQA2HLA-DQB1, HLA-DQB2
HLA-DRHLA-DRAHLA-DRB1, HLA-DRB3, HLA-DRB4, HLA-DRB5

Пути, контролирующие презентацию антигена MHC класса II

Путь: PSD4 – ARL14 / ARF7 – MYO1E

Вовлеченные молекулы

В этом пути участвует несколько молекул.[6]

  • ПИК3Р2[7] и PIP5K1A[8] две киназы, которые создают субстраты для PSD4.
  • PSD4[9][10] (пЛекстрин и Sec7 Dдомен, содержащий 4) это ГЭФ (граммуаниновый нуклеотид Eобмен Fактер), который загружает ARL14 / ARF7 с GTP.
  • ARL14 / ARF7[11] это Малая ГТФаза белок, который избирательно экспрессируется в иммунных клетках. Этот белок локализован в компартментах MHC-II у незрелых дендритные клетки.
  • ARF7EP[12] является эффектором ARL14 / ARF7, который взаимодействует с MYO1E.
  • MYO1E[13] представляет собой белок, который контролирует компартменты MHC-II с помощью актинового механизма.

Путь

PIK3R2 и PIP5K1A - это два киназы что фосфорилирует Фосфатидилинозитол (PIP), обеспечивающий PSD4 субстратами для его способности загружать GTP. PSD4 как фактор обмена гуанина, загружает ARL14 / ARF7 с GTP. Впоследствии ARF7EP взаимодействует с MYO1E который привязывается к актин миофибры. В целом этот комплекс способствует поддержанию MHC-II загруженные пузырьки в незрелом дендритная клетка, препятствуя его перемещению к клеточной мембране.

Изображение, показывающее путь PSD4 – ARL14 / ARF7 – MYO1E.
Путь, показывающий, как распределение MHC-II контролируется в незрелых дендритных клетках.

Синдром голых лимфоцитов

Один из типов дефицита MHC класса II, также называемый синдромом голых лимфоцитов, возникает из-за мутаций в генах, которые кодируют факторы транскрипции, которые регулируют экспрессию генов MHC класса II.[14] Это приводит к истощению CD4 Т-клетки и некоторые изотипы иммуноглобулинов даже при нормальном уровне обоих CD8 Ячейки и В-клетки настоящее время. Дефицитные молекулы MHC класса II не могут представлять антигены Т-клеткам и должным образом активировать Т-клетки. Тогда Т-клетки не могут пролиферировать и секретировать цитокины которые обычно участвуют в иммунном ответе. Не только дефицитные молекулы MHC класса II влияют на активацию и пролиферацию Т-клеток, но также и на остальной каскад иммунного ответа, который включает В-клетки. Следовательно, с этим уменьшением количества Т-клеток, Т-клетки не могут взаимодействовать и активировать В-клетки. Обычно, когда B-клетки активируются, они делятся, пролиферируют и дифференцируются, что включает дифференцировку этих клеток в плазматические клетки, которые отвечают за выработку антител.[15] Однако при дефиците молекул MHC класса II B-клетки не активируются и не могут дифференцироваться в плазматические клетки что заставляет их испытывать недостаток в антитела которые не могут работать так, как от них ожидают. Единственная современная форма лечения - это трансплантация костного мозга, однако даже это не излечивает болезнь, и большинство пациентов не доживают до десяти лет.[16]

Сахарный диабет II и I типа по МНС

Гены и молекулы MHC класса II связаны с множеством различных заболеваний, одним из которых является Диабет I типа. Гены HLA класса II являются наиболее важными генами, связанными с риском наследования диабета I типа, на которые приходится около 40-50% наследуемости. Аллели из этих генов, которые влияют на связывание пептидов с молекулами MHC класса II, по-видимому, больше всего влияют на риск диабета I типа. Специфический аллель полиморфизмы были определены как повышающие риск (например, DRB1 и DQB1). Другие были связаны с сопротивлением болезни.[17]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Гистосовместимость». Архивировано из оригинал на 2008-12-26. Получено 2009-01-21.
  2. ^ Jones EY, Fugger L, Strominger JL, Siebold C (апрель 2006 г.). «Белки MHC класса II и болезнь: структурная перспектива». Обзоры природы. Иммунология. 6 (4): 271–82. Дои:10.1038 / nri1805. PMID  16557259.
  3. ^ Тинг Дж. П., Троусдейл Дж. (Апрель 2002 г.). «Генетический контроль экспрессии MHC класса II». Клетка. 109 Приложение (2): С21-33. Дои:10.1016 / s0092-8674 (02) 00696-7. PMID  11983150.
  4. ^ а б Roche PA, Furuta K (апрель 2015 г.). «Тонкости обработки и презентации антигенов, опосредованных MHC класса II». Обзоры природы. Иммунология. 15 (4): 203–16. Дои:10.1038 / nri3818. ЧВК  6314495. PMID  25720354.
  5. ^ а б c d Оуэн Дж.А., Пунт Дж., Стрэнфорд С.А., Джонс П.П., Куби Дж. (2013). Кубы Иммунология (7-е изд.). Нью-Йорк: W H Freeman & Co. ISBN  978-1-4641-1991-0. OCLC  820117219.
  6. ^ Пол П., ван ден Хорн Т., Йонгсма М.Л., Баккер М.Дж., Хенгевельд Р., Янссен Л., Крессвелл П., Иган Д.А., ван Хам М., Тен Бринке А., Оваа Х., Бейерсберген Р.Л., Куйл С., Нифьес Дж. (Апрель 2011 г.). «Полногеномный многомерный скрининг РНКи выявляет пути, контролирующие презентацию антигена MHC класса II». Клетка. 145 (2): 268–83. Дои:10.1016 / j.cell.2011.03.023. PMID  21458045.
  7. ^ «PIK3R2 фосфоинозитид-3-киназа, регуляторная субъединица 2 (бета) [Homo sapiens (человек) & # 93»). Entrez Gene.
  8. ^ «PIP5K1A фосфатидилинозитол-4-фосфат-5-киназа, тип I, альфа [Homo sapiens (человек)». Entrez Gene.
  9. ^ Плекстрин PSD4 и домен Sec7, содержащий 4 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI
  10. ^ Приджент М., Дюбуа Т., Рапосо Дж., Дерриен В., Тенса Д., Россе С., Камонис Дж., Шаврие П. (декабрь 2003 г.). «ARF6 контролирует постэндоцитарную рециркуляцию через его эффекторный комплекс экзоцисты». Журнал клеточной биологии. 163 (5): 1111–21. Дои:10.1083 / jcb.200305029. ЧВК  2173613. PMID  14662749.
  11. ^ «ARL14 ADP-подобный фактору рибозилирования 14 [Homo sapiens (человек)». Entrez Gene.
  12. ^ «Эффекторный белок ARL14EP, подобный АДФ-фактору рибозилирования 14 [Homo sapiens (человек)». Entrez Gene.
  13. ^ «MYO1E миозин IE [Homo sapiens (человек)». Entrez Gene.
  14. ^ Steimle V, Otten LA, Zufferey M, Mach B (июнь 2007 г.). «Комплементационное клонирование трансактиватора MHC класса II, мутировавшего в результате наследственной недостаточности MHC класса II (или синдрома голых лимфоцитов). 1993». Журнал иммунологии. 178 (11): 6677–88. PMID  17513710.
  15. ^ Мак Т.В., Сондерс М.Э. (2006). Основные и клинические принципы иммунного ответа. Амстердам: Elsevier / Academic. ISBN  978-0-12-088451-3. OCLC  986987876.
  16. ^ Серрано-Мартин М.М., Морено-Перес Д., Гарсия-Мартин Ф.Дж., Хурадо-Ортис А. (март 2007 г.). «[Дефицит класса II главного комплекса гистосовместимости]». Anales de Pediatria (Барселона, Испания: 2003 г.) (на испанском). 66 (3): 305–8. Дои:10.1157/13099694. PMID  17349258.
  17. ^ Се З, Чанг Ц, Чжоу З (октябрь 2014 г.). «Молекулярные механизмы аутоиммунного диабета 1 типа: критический обзор». Клинические обзоры по аллергии и иммунологии. 47 (2): 174–92. Дои:10.1007 / s12016-014-8422-2. PMID  24752371.

внешняя ссылка