Первичный миелофиброз - Primary myelofibrosis

Первичный миелофиброз
Другие именаPMF, явный PMF, миелофиброз
СпециальностьОнкология и Гематология

Первичный миелофиброз (ПМФ) редкий Костный мозг рак крови.[1] Он классифицируется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как тип миелопролиферативное новообразование, группа раковых заболеваний, при которых наблюдается аномальный рост клеток в Костный мозг. Это перепроизводство чаще всего связано с соматическая мутация в JAK2, CALR, или же MPL маркеры генов. При PMF здоровый костный мозг заменяется рубцовой тканью (фиброз ), в результате чего нормальные клетки крови не вырабатываются. Симптомы включают анемию, усиление инфекции и увеличение селезенки (спленомегалия ).

В 2016 г. префибротический первичный миелофиброз был формально классифицирован как отдельное состояние, которое у многих пациентов прогрессирует до явной PMF, причем основным диагностическим отличием является степень фиброз.[2]

Признаки и симптомы

Основным признаком первичного миелофиброза является фиброз костного мозга,[3] но часто это сопровождается:

Причины

Основная причина PMF неизвестна (идиопатическое заболевание ).[5] Есть связь между мутации к JAK2, CALR, или же MPL ген и миелофиброз.[6] Примерно 90% людей с миелофиброзом имеют одну из этих мутаций, а 10% не имеют ни одной из этих мутаций. Эти мутации неспецифичны для миелофиброза и связаны с другими миелопролиферативными новообразованиями, в частности истинная полицитемия и эссенциальная тромбоцитемия.[3]

Мутация V617F в белке JAK2 обнаруживается примерно у половины людей с первичным миелофиброзом.[7] Мутация V617F представляет собой изменение валин к фенилаланин на позиции 617. Янус-киназы (JAK) являются нерецепторные тирозинкиназы необходим для активации передачи сигналов, опосредованной рецепторами цитокинов, лишенных каталитической активности. К ним относятся рецепторы для эритропоэтин, тромбопоэтин, наиболее интерлейкины и интерферон.[7] Мутации JAK2 важны, потому что JAK2 играет роль в контроле производства клеток крови из гемопоэтические стволовые клетки. Мутация V617F, по-видимому, вызывает гемопоэтические клетки более чувствительны к факторам роста, которым нужен JAK2 для преобразование сигнала, который включает в себя эритропоэтин и тромбопоэтин.[8]

В MPL ген кодирует белок, который действует как рецептор тромбопоэтина. Мутация в этом гене, известная как мутация W515, приводит к выработке аномального белка рецептора тромбопоэтина, что приводит к перепроизводству аномальных мегакариоциты. Аномальные мегакариоциты стимулируют другие клетки, фибробласты, производить коллаген в костном мозге,[9] секретируя PDGF и TGF-β1.[10]

Механизм

Миелофиброз - это клональный неопластический расстройство кроветворение, образование клеточных компонентов крови. Это один из миелопролиферативные заболевания, заболевания костного мозга, при которых на определенном этапе вырабатываются избыточные клетки. Изготовление цитокины Такие как фактор роста фибробластов аномальным клоном гемопоэтических клеток (особенно мегакариоциты )[11] приводит к замещению кроветворной ткани костного мозга на соединительная ткань через коллаген фиброз. Уменьшение кроветворной ткани снижает способность пациента вырабатывать новые клетки крови, что приводит к прогрессирующему панцитопения, нехватка всех типов клеток крови. Однако распространение фибробласты и депонирование коллаген является вторичным явлением, и сами фибробласты не являются частью аномального клеточного клона.[нужна цитата ]

При первичном миелофиброзе прогрессирующее рубцевание или фиброз, костного мозга происходит по причинам, изложенным выше. Результат экстрамедуллярный гемопоэз, т.е. образование клеток крови происходит не в костном мозге, а в других местах, поскольку гемопоэтические клетки вынуждены мигрировать в другие области, особенно в печень и селезенка. Это вызывает увеличение этих органов. В печени аномальный размер называется гепатомегалия. Увеличение селезенки называется спленомегалия, что также способствует возникновению панцитопении, особенно тромбоцитопения и анемия. Еще одно осложнение экстрамедуллярного кроветворения - пойкилоцитоз, или наличие аномальной формы красные кровяные тельца.[нужна цитата ]

Миелофиброз может быть поздним осложнением других миелопролиферативных заболеваний, таких как истинная полицитемия, и реже, эссенциальная тромбоцитемия. В этих случаях миелофиброз возникает в результате соматическая эволюция аномального клона гемопоэтических стволовых клеток, вызвавшего исходное заболевание. В некоторых случаях развитие миелофиброза после этих заболеваний может быть ускорено пероральным приемом. химиотерапия препарат, средство, медикамент гидроксимочевина.[12]

Сайты кроветворения

Главный сайт экстрамедуллярный гемопоэз при миелофиброзе селезенка, который обычно заметно увеличен, иногда весит до 4000 г. В результате массового увеличение селезенки, множественные субкапсулярные инфаркты часто возникают в селезенке, а это означает, что из-за прерывания подачи кислорода к селезенке происходит частичная или полная гибель тканей. На клеточном уровне, селезенка содержит предшественники эритроцитов, гранулоцит прекурсоры и мегакариоциты с мегакариоцитами, выдающимися по своему количеству и причудливой форме. Считается, что мегакариоциты участвуют в возникновении вторичного фиброза, наблюдаемого при этом состоянии, как описано выше в разделе «Механизм». Иногда необычная активность красные кровяные тельца, белые кровяные клетки, или же тромбоциты Печень часто умеренно увеличена, с очагами экстрамедуллярного кроветворения. Микроскопически лимфатические узлы также содержат очаги кроветворения, но их недостаточно, чтобы вызвать увеличение.[нужна цитата ]

Есть также сообщения о гемопоэзе, происходящем в легкие. Эти случаи связаны с гипертония в легочных артериях.[13]

В Костный мозг в типичном случае гиперклеточна и диффузно фиброзный. Как на ранних, так и на поздних стадиях заболевания мегакариоциты часто видны и обычно диспластический.

Диагностика

Эпидемиологически заболевание обычно развивается медленно и в основном наблюдается у людей старше 50 лет.[14]

Диагноз ставится на основании биопсия костного мозга. Фиброз степень 2 или 3 определяет явную PMF, тогда как степень 0 или 1 определяет префибротический первичный миелофиброз.

Осмотр брюшной полости может выявить увеличение селезенка, то печень, или оба.[3]

Анализы крови также используются в диагностике. Первичный миелофиброз может начаться с картины крови, аналогичной той, которая наблюдается при истинной полицитемии или хроническом миелолейкозе. Большинство людей с миелофиброзом страдают анемией от умеренной до тяжелой. В итоге тромбоцитопения, уменьшение тромбоциты развивается. При просмотре через микроскоп мазок крови будет заметно ненормальным, с представлением панцитопения, что является уменьшением количества всех типов клеток крови: красные кровяные тельца, белые кровяные клетки, и тромбоциты. Эритроциты могут показывать аномалии, в том числе: причудливые формы, Такие как каплевидные клетки, и ядросодержащие эритроциты в мазке крови могут появиться предшественники (лейкоэритробластическая реакция). Обычно зрелые эритроциты у взрослых не имеют клеточного ядра, а наличие ядерных эритроцитов предполагает, что незрелые клетки попадают в кровоток в ответ на очень высокую потребность костного мозга в производстве новых эритроцитов. . Незрелые лейкоциты и тромбоциты (большие мегакариоциты ) также видны в образцах крови, и базофил На поздних стадиях прогрессирования болезни делается попытка взять образец костного мозга стремление, это может привести к сухому удару, а это означает, что там, где игла обычно может отсосать образец полужидкого костного мозга, образец не выдается, потому что костный мозг заменен коллагеновыми волокнами. Биопсия костного мозга покажет коллаген фиброз, заменяя костный мозг, который обычно занимает это место.[нужна цитата ]

Уход

Одно известное лечебное лечение - аллогенное. трансплантация стволовых клеток, но такой подход сопряжен со значительными рисками.[15]Другие варианты лечения в значительной степени поддерживают и не изменяют течение заболевания (за возможным исключением: руксолитиниб, как обсуждается ниже).[16] Эти варианты могут включать обычные фолиевая кислота,[17] аллопуринол[18] или же переливание крови.[19] Дексаметазон, альфа-интерферон и гидроксимочевина (также известный как гидроксикарбамид) может играть роль.[20][21][22]

Леналидомид и талидомид может использоваться в его лечении, хотя периферическая невропатия является распространенным побочным эффектом.[22]

Частый переливание крови также может потребоваться.[19] Если пациент диабетик и принимает сульфонилмочевина, это следует периодически прекращать, чтобы исключить лекарственные тромбоцитопения.[нужна цитата ]

Спленэктомия иногда рассматривается как вариант лечения пациентов с миелофиброзом, у которых массивные спленомегалия вносит свой вклад в анемия потому что гиперспленизм, особенно если они сильно нуждаются в переливание крови. Тем не мение, спленэктомия при наличии массивных спленомегалия является процедурой с высоким риском, при этом в некоторых исследованиях риск смертности достигает 3%.[23]

В ноябре 2011 года FDA одобрило руксолитиниб (Jakafi) для лечения миелофиброза среднего или высокого риска.[24][25] Руксолитиниб служит ингибитором JAK 1 и 2. Медицинский журнал Новой Англии (NEJM) опубликовали результаты двух исследований руксолитиниба фазы III. Эти данные показали, что лечение значительно уменьшило объем селезенки, улучшило симптомы миелофиброза и было связано со значительным улучшением общей выживаемости по сравнению с плацебо.[26][27] Однако недавно было поставлено под сомнение положительное влияние руксолитиниба на выживаемость.[28]

В августе 2019 года FDA одобрило федратиниб в качестве лечения взрослых с первичным или вторичным (постполицитемия истинная или постэссенциальная тромбоцитемия) миелофиброзом (МФ) промежуточного уровня 2 или высокого риска.[29]

История

Миелофиброз был впервые описан в 1879 г. Густав Хеук.[30][31] Эпонимами болезни являются болезнь Хека-Ассмана или болезнь Ассмана, т. Герберт Ассманн,[32] который опубликовал описание под термином «остеосклероз» в 1907 году.[33]

Его характеризовали как миелопролиферативный состояние в 1951 г. Уильям Дамешек.[34][35]

Заболевание также было известно как миелофиброз с миелоидной метаплазией и агногенная миелоидная метаплазия[36] В Всемирная организация здоровья использовал имя хронический идиопатический миелофиброз до 2008 года, когда он принял название первичный миелофиброз.

В 2016 году ВОЗ пересмотрела свою классификацию миелопролиферативные новообразования определять Префибротический первичный миелофиброз как отдельная клиническая сущность от явной PMF.[2]

Рекомендации

  1. ^ «Факты о миелофиброзе» (PDF). Общество лейкемии и лимфомы. Получено 5 октября 2014.
  2. ^ а б Финацци, Гвидо; Vannucchi, Alessandro M .; Барбуи, Тициано (7 ноября 2018 г.). «Префибротический миелофиброз: алгоритм лечения 2018». Журнал рака крови. 8 (11): 104. Дои:10.1038 / с41408-018-0142-з. ISSN  2044-5385. ЧВК  6221891. PMID  30405096.
  3. ^ а б c Теффери, Аялев (2014). «Первичный миелофиброз: обновленная информация о диагностике, стратификации риска и лечении 2014 г.». Американский журнал гематологии. 89 (9): 915–925. Дои:10.1002 / ajh.23703. ISSN  0361-8609. PMID  25124313. S2CID  26059182.
  4. ^ Джеймс, Уильям Д .; Бергер, Тимоти Дж .; и другие. (2006). Кожные болезни Эндрюса: клиническая дерматология. Saunders Elsevier. ISBN  978-0-7216-2921-6.
  5. ^ «Первичный миелофиброз». NORD (Национальная организация по редким заболеваниям). Получено 20 июля 2020.
  6. ^ Tefferi, A; Лашо, Т. Л.; Финке, К. М.; Knudson, R.A.; Ketterling, R; Hanson, CH; Maffioli, M; Карамазза, Д; Пассамонти, F; Парданани, А (2014). «CALR против JAK2 против MPL-мутированного или тройного отрицательного миелофиброза: клинические, цитогенетические и молекулярные сравнения». Лейкемия. 28 (7): 1472–1477. Дои:10.1038 / leu.2014.3. ISSN  0887-6924. PMID  24402162. S2CID  52852665.
  7. ^ а б Стерк, Джудит; Константинеску, Стефан Н. (2014). «Путь JAK-STAT и гемопоэтические стволовые клетки с точки зрения JAK2 V617F». Jak-Stat. 1 (3): 184–190. Дои:10.4161 / jkst.22071. ISSN  2162-3996. ЧВК  3670242. PMID  24058768.
  8. ^ Их, Nicole C.C .; Кралович, Роберт (2013). «Генетическая основа MPN: помимо JAK2-V617F». Текущие отчеты о гематологических злокачественных новообразованиях. 8 (4): 299–306. Дои:10.1007 / s11899-013-0184-z. ISSN  1558-8211. PMID  24190690. S2CID  31976721.
  9. ^ Теффери, А (2010). «Новые мутации и их функциональное и клиническое значение при миелопролиферативных новообразованиях: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH и IKZF1». Лейкемия. 24 (6): 1128–1138. Дои:10.1038 / leu.2010.69. ISSN  0887-6924. ЧВК  3035972. PMID  20428194.
  10. ^ Шмитц Б., Тиле Дж., Витте О., Кауфманн Р., Викенхаузер К. и Фишер Р. (1995). Влияние цитокинов (IL-1α, IL-3, IL-11, GM-CSF) на взаимодействия мегакариоцитов с фибробластами в нормальном костном мозге человека. Европейский журнал гематологии, 55 (1), 24-32.
  11. ^ Чоу Дж. М. и др. (2003). «Иммуногистохимические исследования костного мозга ангиогенных цитокинов и их рецепторов при миелофиброзе с миелоидной метаплазией». Исследование лейкемии. 27 (6): 499–504. Дои:10.1016 / S0145-2126 (02) 00268-0. PMID  12648509.
  12. ^ Наджан Y, Рейн JD (1997). «Лечение истинной полицитемии: применение гидроксимочевины и пипробромана у 292 пациентов в возрасте до 65 лет». Кровь. 90 (9): 3370–7. Дои:10.1182 / кровь.V90.9.3370. PMID  9345019.
  13. ^ Троу, ТЗ; и другие. (2010). «71-летняя женщина с миелофиброзом, гипоксемией и легочной гипертензией». Грудь. 138 (6): 1506–10. Дои:10.1378 / сундук.10-0973. PMID  21138888.
  14. ^ Первичный миелофиброз, Мерк.
  15. ^ Сервантес Ф (март 2005 г.). «Современное лечение миелофиброза». Br. J. Haematol. 128 (5): 583–92. Дои:10.1111 / j.1365-2141.2004.05301.x. PMID  15725078. S2CID  32940012.
  16. ^ Крегер Н., Меса, РА (март 2008 г.). «Выбор между терапией стволовыми клетками и препаратами при миелофиброзе». Лейкемия. 22 (3): 474–86. Дои:10.1038 / sj.leu.2405080. PMID  18185525.
  17. ^ Венер, К; Новембрино, C; Catena, FB; Fracchiolla, NS; Gianelli, U; Сави, Ф; Радаэлли, Ф; Фермо, Е; Cortelezzi, A; Лонати, S; Menegatti, M; Deliliers, GL (ноябрь 2010 г.). «Окислительный стресс увеличивается при первичном и постполицитемическом миелофиброзе». Экспериментальная гематология. 38 (11): 1058–65. Дои:10.1016 / j.exphem.2010.07.005. PMID  20655352.
  18. ^ Шринивасайя, N; Зия, МК; Мураликришнан, V (декабрь 2010 г.). «Перитонит при миелофиброзе: поучительная история». Международная организация по гепатобилиарным и панкреатическим заболеваниям: HBPD INT. 9 (6): 651–3. PMID  21134837.
  19. ^ а б Tefferi, A; Сирагуса, S; Хусейн, К; Швагер, С. М.; Хэнсон, Калифорния; Парданани, А; Сервантес, Ф; Пассамонти, Ф (январь 2010 г.). «Зависимость от переливания крови при поступлении и ее приобретение в первый год диагностики одинаково пагубны для выживания при первичном миелофиброзе - прогностическая значимость не зависит от IPSS или кариотипа». Американский журнал гематологии. 85 (1): 14–7. Дои:10.1002 / ajh.21574. PMID  20029953.
  20. ^ Барози, Джованни (2011). «Традиционная и исследовательская терапия первичного миелофиброза». Миелопролиферативные новообразования. С. 117–138. Дои:10.1007/978-1-60761-266-7_6. ISBN  978-1-60761-265-0.
  21. ^ Спивак, JL; Hasselbalch, H (март 2011 г.). «Гидроксикарбамид: руководство пользователя при хронических миелопролиферативных заболеваниях». Экспертный обзор противоопухолевой терапии. 11 (3): 403–14. Дои:10.1586 / эра.11.10. PMID  21417854. S2CID  22568536.
  22. ^ а б Лейси, MQ; Теффери, А. (апрель 2011 г.). «Терапия помалидомидом при множественной миеломе и миелофиброзе: обновление». Лейкемия и лимфома. 52 (4): 560–6. Дои:10.3109/10428194.2011.552139. PMID  21338284. S2CID  7011964.
  23. ^ Barugola G, et al. (2010). «Роль спленэктомии при миелофиброзе с миелоидной метаплазией». Минерва Чирургика. 65 (6): 619–25. PMID  21224796.
  24. ^ «FDA одобряет препарат Incyte Jakafi ™ (руксолитиниб) для пациентов с миелофиброзом» (Пресс-релиз). Инцит. Получено 2 января 2012.
  25. ^ Маккалистер Э., Усдин С. "ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ испытание". BioCentury, 5 декабря 2011 г..
  26. ^ Харрисон, К; Киладжян, JJ; Аль-Али, Гонконг; Gisslinger, H; Вальцман, Р. Стальбовская, В; Маккуитти, М; Хантер, DS; Леви, Р; Knoops, L; Сервантес, Ф; Vannucchi, AM; Барбуи, Т; Барози, Г. (1 марта 2012 г.). «Ингибирование JAK руксолитинибом по сравнению с наилучшей доступной терапией миелофиброза». Медицинский журнал Новой Англии. 366 (9): 787–98. Дои:10.1056 / NEJMoa1110556. HDL:2158/605459. PMID  22375970.
  27. ^ Верстовсек, С; Меса, РА; Готлиб, Дж; и другие. (1 марта 2012 г.). «Двойное слепое плацебо-контролируемое испытание руксолитиниба при миелофиброзе». Медицинский журнал Новой Англии. 366 (9): 799–807. Дои:10.1056 / NEJMoa1110557. ЧВК  4822164. PMID  22375971.
  28. ^ Сервантес, Франсиско; Перейра, Артуро (16 февраля 2017 г.). «Продлевает ли руксолитиниб выживаемость пациентов с миелофиброзом?». Кровь. 129 (7): 832–837. Дои:10.1182 / кровь-2016-11-731604. ISSN  0006-4971. PMID  28031182.
  29. ^ Исследования, Центр оценки лекарственных средств и (16 августа 2019 г.). «FDA одобрило федратиниб при миелофиброзе». FDA.
  30. ^ Лихтман М.А. (июль 2005 г.). «Это хронический идиопатический миелофиброз, миелофиброз с миелоидной метаплазией, хронический мегакариоцитарно-гранулоцитарный миелоз или хронический мегакариоцитарный лейкоз? Дальнейшие размышления о нозологии клональных миелоидных нарушений». Лейкемия. 19 (7): 1139–41. Дои:10.1038 / sj.leu.2403804. PMID  15902283. S2CID  20399830.
  31. ^ Heuck, G (1879). «Zwei Fälle von Leukämie mit eigenthümlichem Blut - соответственно Knochenmarksbefund». Archiv für Pathologische Anatomie und Physiologie und für Klinische Medicin. 78 (3): 475–496. Дои:10.1007 / BF01878089. S2CID  32911188.
  32. ^ синд / 2799 в Кто это назвал?,
  33. ^ Анселл, Стивен М. (1 января 2008 г.). Редкие гематологические злокачественные новообразования. Springer Science + Business Media, LLC. С. 28–. ISBN  978-0-387-73744-7.
  34. ^ Джудит Э. Карп (2007). Острый миелолейкоз. Humana Press. С. 385–. ISBN  978-1-58829-621-4. Получено 13 ноября 2010.
  35. ^ Дамешек В. (апрель 1951 г.). «Некоторые предположения о миелопролиферативных синдромах». Кровь. 6 (4): 372–5. Дои:10.1182 / blood.V6.4.372.372. PMID  14820991.
  36. ^ Теффери, Аялев (2003). «Забытое миелопролиферативное заболевание: миелоидная метаплазия». Онколог. 8 (3): 225–231. Дои:10.1634 / теонколог. 8-3-225. ISSN  1549–490X. PMID  12773744.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы