Дефицит альдолазы А - Aldolase A deficiency

Классификация	D МКБ -10: E74.1; OMIM: 611881; MeSH: C562718; ЗаболеванияDB: 29873;
Внешние ресурсы	Orphanet: 57;

Дефицит альдолазы А
Другие имена	Дефицит ALDOA, дефицит альдолазы красных клеток, или же Болезнь накопления гликогена тип 12 (GSD XII)
	Дефицит альдолазы А имеет аутосомно-рецессивный характер: наследование
Специальность	Эндокринология

Дефицит альдолазы А, является аутосомный рецессивный^[3] нарушение обмена веществ что приводит к дефициту фермент альдолаза А; фермент находится преимущественно в красные кровяные тельца и мышца ткань. Дефицит может привести к гемолитическая анемия а также миопатия связано с непереносимостью физических упражнений и рабдомиолиз в некоторых случаях.

Симптомы и признаки

Низкая частота этого синдрома часто связана с важной гликолитической ролью альдолазы А наряду с ее исключительной экспрессией в крови и скелетных мышцах.^[4] Уверенность в раннем развитии и конститутивная функция предотвращают тяжелые мутации у успешных эмбрионов.^[5] Таким образом, нечастое документирование препятствует четкому обобщению симптомов и причин. Однако пять случаев были хорошо описаны.^[4] Дефицит ALDOA диагностируется по снижению ферментативной активности aldoA, однако физиологическая реакция и основные причины различаются.^{[нужна цитата ]}

Этническая принадлежность	Мутация	Кровное родство	Основные симптомы
Канадский еврей	Неизвестный	да	Дисморфические особенности, Гемолитическая анемия, Повышенный печень гликоген, Задержка роста и развития
Японский	Неизвестный	Вероятно	Гемолитическая анемия, Неонатальный гипербилирубинемия, Гепатомегалия, Спленомегалия
Японский	386 А: G (Asp128Gly)	Вероятно	Гемолитическая анемия, Гепатомегалия, Спленомегалия
Немецкий	619 г: A (Glu206Lys)	Нет	Гемолитическая анемия, Рабдомиолиз, Гипербилирубинемия, задержка роста и развития
Сицилийский	931 C: T (Arg303X), 1037 G: A (Cys 338Tyr)	Нет	Гемолитическая анемия, Пиропойкилоцитоз, Гиперкалиемия, Желтуха, Рабдомиолиз, Частые инфекционное заболевание

Анемия

Патология, связанная с кровью, наблюдается у всех пациентов. Обычно диагностируется при рождении, врожденный несфероцитарный гемолитическая анемия характеризуется преждевременным разрушением красных кровяных телец без видимой аномалии формы. Зависимость эритроцитов от анаэробного гликолиза для АТФ гомеостаз, вызывает нарушение этого пути, что приводит к нарушению клеточных процессов, включая электростатические градиенты мембраны (обычно поддерживаемые переносчиками высокой энергии), что в конечном итоге приводит к нестабильности мембран и лизис.^[4]

Краткое описание пути: деградация гема до билирубина

Это сокращение продолжительности жизни эритроцитов и повышенное разрушение связаны с гипербилирубинемией, которая часто проявляется в виде желтухи при накоплении билирубин из-за чрезмерного распада гемоглобина. Другой побочный эффект разрыва клетки как в форме гемолиза, так и в форме рабдомиолиза - это чрезмерная концентрация в плазме электролитов, таких как калий. Это может привести к гиперкалиемия, потенциально может вызвать серьезное сердечное беспокойство.^{[нужна цитата ]}

Гликолиз также производит 2,3-дифосфоглицерат требуется для модуляции сродства гемоглобина к кислороду (2,3-Бисфосфоглицерат синтез). Таким образом, нарушение регуляции гликолиза также влияет на функциональное распределение кислорода, что может приводить к гипоксии органов. Сложная картина для этого метаболита предлагается с разночтениями в выводах. У одного японского пациента был повышенный уровень,^[6] в то время как первоначальный еврейский канадский мальчик имел концентрацию ниже среднего.^[7]

Метаболизм глюкозы также неразрывно связан с пентозофосфатный путь в поколении сокращенных никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН), необходимый для синтетических процессов, и восстановленный глутатион, участвующий в защите эритроцитов от окислительного повреждения. В частности, повышенное накопление фруктозо-1,6-бисфосфата может оказывать ингибирующее действие на глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, важный фермент этого пути.^[6]

Накопление лактата также было отмечено у некоторых пациентов, что потенциально связано с реципрокной стимуляцией пируваткиназы, ключевого фермента в молочнокислое брожение.^[8]

Миопатия

У несмежных пациентов наблюдалась обостренная форма дефицита адолазы А, проявляющаяся в мышечном разрушении. Это часто первоначально распознается по признакам мышечной слабости и непереносимости упражнений, что свидетельствует о быстрой мышечной усталости и повреждениях, которые, вероятно, напрямую связаны с истощением АТФ. Это нарушение мышечных волокон или, рабдомиолиз, может привести к обнаружению крови креатинфосфат высота уровня ^[9] и потенциально преувеличенная гиперкалиемия.^[4]

Другой

У некоторых пациентов была отмечена задержка роста и развития, хотя это и не было полностью объяснено, в целом это может быть связано с физиологическими трудностями, присущими ошибкам энергетического метаболизма. В частности, неврологические нарушения предположительно связаны с преобладающей ролью альдолазы А в мозге во время развития. Однако это не было подтверждено прямым ферментативным кинетическим исследованием.^[10]

Повышенный гликоген в печени в одном патенте был рационализирован за счет накопления фруктозо-1,6-бисфосфат что приводит к нарушению метаболизма глюкозы и увеличению отвода гексозных сахаров из периферических тканей. В печени альдолаза C на изоформу не влияет, поэтому предполагается, что метаболизм в печени функционирует нормально и могут действовать компенсаторные процессы.^[10]

Также указывалось на ослабленный иммунитет, связанный с преобладанием или исключительностью альдолазы А в лейкоциты. В сицилийском случае это было связано с рецидивом инфекции.^[4]

Очаговое нарушение метаболизма жизненно важной энергии до сих пор препятствовало полному исследованию некаталитических нарушений. Однако связь со структурной стабильностью мембраны была причастна к сочетанию дефицита альдолазы А и доминирующего (умеренного) наследственный эллиптоцитоз, предположительно также относящийся к истощению АТФ.^[4]

Причины

Симптоматическая картина, характеризующаяся рецессивным заболеванием, требует наследования мутаций альдолазы А от обоих родителей. Этот вывод подтверждается представлением типа континуума, в котором гетерозиготные родители обладают промежуточной ферментативной активностью. Структурная нестабильность была выявлена у четырех пациентов с особой чувствительностью к повышенной температуре согласно прямым ферментативным тестам. Это подтверждается ранней диагностикой наследственный пиропойкилоцитоз в сицилийской девушке. Ухудшение с высокая температура аналогично конгруэнтно.^[4] Однако эта прямая связь оспаривается из-за повышенного общего метаболизма и потребления кислорода, также сопровождающих такие заболевания.^[11]

Анализ последовательности был проведен для трех пациентов, каждый из которых выявил отчетливые изменения в регионах с обычно высокой сохранностью. Конверсия 128-го аспарагиновая кислота к глицин вызывает конформационные изменения согласно спектральному анализу КД и термической лабильности при мутагенном анализе.^[3]^[12] Точно так же нарушение заряда создается за счет обмена отрицательно заряженными глютаминовая кислота для положительно заряженных лизин (по остатку 209 спирали E) нарушает интерфейсное взаимодействие субъединиц белка и тем самым дестабилизирует его естественную тетраэдрическую конфигурацию.^[9] Последний случай уникален своей негомозиготностью. Сопоставимый материнский миссенс-мутация в которой тирозин заменяется на цистеин изменяет карбокси-конец из-за его близости к важной шарнирной структуре. Однако по отцовской бессмысленная мутация в аргинин 303 усекает пептид. Примечательно, что Arg303 необходим для ферментативной активности.^[4]

Первоначальный случай 1973 г. атипичен, поскольку никаких признаков структурной аномалии альдолазы А не было обнаружено. изоэлектрическая фокусировка, термостабилизация, электрофорез или же кинетика ферментов. Был сделан вывод, что наиболее вероятными причинами были либо неупорядоченная регуляция, либо основной дефект, вызывающий более быструю инактивацию тетрамеров.^[10]

Диагностика

Управление

История

Первый зарегистрированный случай дефицита альдолазы A был описан в 1973 году (Beutler et al.) У канадского еврейского мальчика румынского происхождения. Поскольку его родители были двоюродными братьями и сестрами, представление дисморфические особенности предположительно связан с искажением гомозиготности в дополнительных рецессивных локусах. Врожденные нарушения обмена веществ обычно не связаны с пороками развития, и в последующих случаях таких физических проявлений не было.^[7] В частности, это приводит к затруднению четкого определения эффектов ферментативной недостаточности альдолазы-А.^{[нужна цитата ]}

Два семейных пациента мужского пола, о которых сообщалось в 1981 году (родившиеся в 1967 и 1979 годах), были с небольшого японского острова, что указывает на аналогичную возможность кровное родство. Однако, в отличие от первичного случая, активность родительской альдолазы также была частично снижена без значительного физиологического нарушения.^[6]

Два других случая, задокументированные в 1996 г. ^[9] и 2004 ^[4] не хватало доказательств смежности и отклонялось от предыдущих результатов в демонстрации дополнительных миопатических жалоб. Альдолазная активность родителей и брата бывшего мальчика была вдвое ниже нормальных контрольных значений.^[9] У матери сицилийской девочки был доброкачественный наследственный эллипоцитоз, преобладающее заболевание, в результате которого образовывались удлиненные эритроциты, которые и передались ей. Однако анализ крови и мазок ее отца дали нормальные результаты.^[4]

внешняя ссылка

СМИ, связанные с Дефицит альдолазы А в Wikimedia Commons

[1] Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): 611881

[2] Орфанет: болезнь накопления гликогена из-за дефицита альдолазы А.

[Kishi89-3] а ^б Киши Х, Мукаи Т., Хироно А., Фуджи Х, Мива С., Хори К. (1987). «Дефицит человеческой альдолазы А, связанный с гемолитической анемией: термолабильная альдолаза из-за мутации одного основания». Proc. Natl. Акад. Наука. 84 (23): 8623–7. Bibcode:1987PNAS ... 84.8623K. Дои:10.1073 / пнас.84.23.8623. ЧВК 299598. PMID 2825199.

[Yao13-4] а ^б ^c ^d ^е ^ж ^грамм ^час ^я ^j Яо, округ Колумбия, Толан Д. Р., Мюррей М. Ф., Харрис Д. Д., Даррас Б. Дж., Гева А. (2004). «Гемолитическая анемия и тяжелый рабдомиолиз, вызванные сложной гетерозиготной мутацией гена эритроцитарного / мышечного изофермента альдолазы, ALDOA (Arg303X / Cys338Tyr)». Кровь. 103 (6): 2401–3. Дои:10.1182 / кровь-2003-09-3160. PMID 14615364.

[Esposito05-5] Эспозито Дж., Витглиано Л., Севенини А., Амелио Т., Загари А., Сальваторе Ф. (2005). «Раскрытие структурных и функциональных особенностей мутанта альдолазы А, участвующего в гемолитической анемии и тяжелом рабдомиолизе, о которых сообщалось у ребенка». Кровь. 105 (2): 105–6. Дои:10.1182 / кровь-2004-09-3558. PMID 15632214.

[Miwa89-6] а ^б ^c Мива С., Фуджи Х., Тани К., Такахаши К., Такегава С., Фудзинами Н., Сакураи М., Кубо М., Танимото Ю., Като Т., Мацумото Н. (1989). «Два случая дефицита альдолазы красных клеток, связанные с наследственной гемолитической анемией в японской семье». Являюсь. J. Hematol. 11 (4): 425–37. Дои:10.1002 / ajh.2830110412. PMID 7331996. S2CID 22397286.

[Lowry77-7] а ^б Лоури Р. Б., Хэнсон Дж. В. (1977). ""«Дефицит альдолазы А с синдромом задержки роста и развития, гипоплазией средней зоны лица, гематомегалией и кровными родителями». Врожденные пороки орг. Artic Ser. 13 (3B): 222–8. PMID 890096.

[Caspi10-8] Каспи Р., Альтман Т., Дейл Дж. М., Дреер К., Фулчер К.А., Гилхэм Ф., Кайпа П., Картикеян А.С., Котари А., Крамменакер М., Латендресс М., Мюллер Л.А., Палей С., Попеску Л., Пуджар А., Ширер А.Г., Чжан П. , Карп П.Д. (2010). «База данных метаболических путей и ферментов MetaCyc и коллекция баз данных путей / генома Biocyc». Исследования нуклеиновых кислот. 38 (Выпуск базы данных): D473–9. Дои:10.1093 / нар / gkp875. ЧВК 2808959. PMID 19850718.

[Kreuder96-9] а ^б ^c ^d Kreuder J, Borkhardt A, Repp R, Perkrun A, Gottsche B, Gottschalk U, Reichmann H, Schachenmayr W, Schiegel K, Lampert F (1996). «Краткий отчет: наследственная метаболическая миопатия и гемолиз из-за мутации альдолазы А». Медицинский журнал Новой Англии. 334 (17): 1100–4. Дои:10.1056 / nejm199604253341705. PMID 8598869.

[Beutler73-10] а ^б ^c Бейтлер Э., Скотт С., Бишоп А., Марголис Ф., Мастсумото Ф., Кул В. (1973). «Дефицит альдолазы красных клеток и гемолитическая анемия: новый синдром». Пер. Доц. Являюсь. Врачи. 86: 154–66. PMID 4788792.

[Koop96-11] Куп А., Бистриан Б. Р. (1996). «Унаследованная метаболическая миопатия и гемолиз из-за мутации альдолазы А». Медицинский журнал Новой Англии. 335 (16): 1242–3. Дои:10.1056 / NEJM199610173351618. PMID 8999331.

[Takasaki90-12] Такасаки Ю., Такахаши И., Мукаи Т., Хори К. (1990). «Человеческая альдолаза А пациента с гемолитической анемией с заменой Asp-128 → Gly: характеристики фермента, генерируемого в E. coli, трансинфицированной экспрессионной плазмидой pHAAD128G». J. Biochem. 108 (2): 153–7. Дои:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a123174. PMID 2229018.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]