Метаболизм этанола - Ethanol metabolism

Этиловый спирт, алкоголь нашел в природа И в алкогольные напитки, является метаболизируется через комплекс катаболический метаболический путь. У человека несколько ферментов сначала участвуют в переработке этанола в ацетальдегид и дальше в уксусная кислота и ацетил-КоА. После образования ацетил-КоА он становится субстратом для цикл лимонной кислоты в конечном итоге производство клеточной энергии и высвобождение воды и углекислый газ. Из-за различий в наличии и доступности ферментов взрослые люди и плоды перерабатывают этанол разными путями. Вариации генов этих ферментов могут приводить к различиям в каталитической эффективности у разных людей. Печень является основным органом, который метаболизирует этанол из-за высокой концентрации этих ферментов.

Метаболическая физиология человека

Этанол и эволюция

В среднем пищеварительная система человека производит примерно 3 г этанола в сутки путем ферментации его содержимого.[1] Катаболическая деградация этанола, таким образом, необходима для жизни не только людей, но и всех известных организмов. Определенные аминокислотные последовательности в ферментах, используемых для окисления этанола, сохранены (без изменений), восходя к последнему общему предку более 3,5 лет. Bya.[2] Такая функция необходима, потому что все организмы производят алкоголь в небольших количествах несколькими путями, в первую очередь через синтез жирных кислот,[3] глицеролипид метаболизм,[4] и биосинтез желчных кислот пути.[5] Если бы в организме не было механизма катаболизма спиртов, они бы накапливались в организме и становились токсичными. Это могло быть эволюционным объяснением катаболизма алкоголя также сульфотрансфераза.

Физиологические структуры

Основной организационной темой в биологических системах является возрастающая сложность специализированных ткани и органов, позволяет более точно выполнять функции. Это происходит при переработке этанола в организме человека. Ферменты, необходимые для реакций окисления, ограничены определенными тканями. В частности, гораздо более высокая концентрация таких ферментов обнаружена в печень,[6] который является основным местом катаболизма алкоголя. Вариации генов влияют на метаболизм алкоголя и алкогольное поведение.[7]

Термодинамические соображения

Энергетическая термодинамика

Расчеты энергии

Реакция этанола на углекислый газ и воды - сложный процесс, состоящий из трех этапов. Ниже Свободная энергия Гиббса формации для каждого шага показана как ΔGж значения, указанные в CRC.[8]

Полная реакция:
C2ЧАС6O (этанол) → C2ЧАС4O (ацетальдегид) → C2ЧАС4О2(уксусная кислота) → ацетил-КоА → 3H2O + 2CO2.
ΔGж = Σ ΔGfp - ΔGfo

Первый шаг

C2ЧАС6О (этанол) + НАД+ → С2ЧАС4О (ацетальдегид) + НАДН + H+
Этиловый спирт: −174,8 кДж / моль
Ацетальдегид: −127,6 кДж / моль
ΔGf1 = −127,6 кДж / моль + 174,8 кДж / моль = 47,2 кДж / моль (эндергонический)
ΣΔGж = 47,2 кДж / моль (эндергонично, но при этом не учитывается одновременное снижение НАД+.)

Шаг второй

C2ЧАС4О (ацетальдегид) + НАД+ + H2О → С2ЧАС4О2(уксусная кислота) + НАДН + H+
Ацетальдегид: −127,6 кДж / моль
Уксусная кислота: -389,9 кДж / моль
ΔGf2 = -389,9 кДж / моль + 127,6 кДж / моль = −262,3 кДж / моль (экзергонический)
ΣΔGж = −262,3 кДж / моль + 47,2 кДж / моль = −215,1 кДж / моль (экзэргонический, но опять же не учитывает уменьшение НАД+.)

Шаг третий

C2ЧАС4О2(уксусная кислота) + CoA + ATP → Acetyl-CoA + AMP + PPя

(Поскольку энергия Гиббса является функцией состояния, мы пропускаем образование ацетил-КоА (шаг 3) из-за отсутствия термодинамических значений.)

Для окисления уксусной кислоты имеем:
Уксусная кислота: -389,9 кДж / моль
3H2O + 2CO2: −15000,1 кДж / моль
ΔGf4 = −1500 кДж / моль + 389,6 кДж / моль = −11100,5 кДж / моль (экзергонический)
ΣΔGж = −11100,5 кДж / моль − 215,1 кДж / моль = −1325.6 кДж / моль (экзергонический)

Обсуждение расчетов

Если катаболизм алкоголя полностью завершится, то мы получим очень экзотермическое событие, дающее некоторые 1325 кДж / моль энергии. Если реакция останавливается на полпути через метаболические пути, что происходит из-за того, что уксусная кислота выводится с мочой после употребления алкоголя, тогда из алкоголя можно получить не так много энергии, на самом деле, только 215,1 кДж / моль. По крайней мере, теоретические пределы выхода энергии определены как −215,1 кДж / моль к −1325.6 кДж / моль. Также важно отметить, что стадия 1 этой реакции является эндотермической и требует 47,2 кДж / моль спирта, или около 3 молекул аденозинтрифосфат (АТФ) на молекулу этанола.

Схема органической реакции

Шаги реакции

Первые три стадии реакции ведут от этанола к ацетальдегид к уксусная кислота к ацетил-КоА. После образования ацетил-КоА он может свободно попадать непосредственно в цикл лимонной кислоты. Однако в спиртовых условиях цикл лимонной кислоты остановился из-за избытка НАДН, образующегося при окислении этанола. Результирующий резервный ацетат сдвигает реакционное равновесие на ацетальдегиддегидрогеназа обратно к ацетальдегиду. Впоследствии ацетальдегид накапливается и начинает образовывать ковалентные связи с клеточными макромолекулами, образуя токсичные аддукты, которые, в конечном итоге, приводят к гибели клетки. Этот же избыток НАДН от окисления этанола заставляет печень уходить от окисления жирных кислот, которое производит НАДН. в сторону синтеза жирных кислот, которые потребляют НАДН. Это следствие липогенез считается, по крайней мере, в значительной степени лежит в основе патогенеза алкогольная жировая болезнь печени.

Экспрессия генов и метаболизм этанола

Этанол в ацетальдегид у взрослых людей

У взрослых людей этанол окисляется до ацетальдегид используя NAD+, в основном через печеночный фермент алкогольдегидрогеназа IB (класс I), бета-полипептид (ADH1B, EC 1.1.1.1). Ген, кодирующий этот фермент, расположен в локусе хромосомы 4.[9] Фермент, кодируемый этим геном, является членом семейства алкогольдегидрогеназ. Члены этого семейства ферментов метаболизируют широкий спектр субстратов, включая этанол, ретинол, другие алифатические спирты, гидроксистероиды, и перекисное окисление липидов товары. Этот кодируемый белок, состоящий из нескольких гомо- и гетеродимеров субъединиц альфа, бета и гамма, проявляет высокую активность в окислении этанола и играет важную роль в катаболизме этанола. Три гена, кодирующие альфа, бета и гамма субъединицы, тандемно организованы в геномном сегменте в виде кластера генов.[10]

Этанол в ацетальдегид у плодов человека

В человеческих эмбрионах и зародышах этанол не метаболизируется с помощью этого механизма, поскольку ферменты АДГ еще не экспрессируются в значительном количестве в печени плода человека (индукция АДГ начинается только после рождения, и требуются годы, чтобы достичь уровня взрослого человека).[11] Соответственно, печень плода не может метаболизировать этанол или другие ксенобиотики с низким молекулярным весом. У плода этанол метаболизируется гораздо медленнее различными ферментами суперсемейства цитохрома P-450 (CYP), в частности, CYP2E1. Низкая скорость клиренса этанола у плода является причиной того важного наблюдения, что внутриутробный компартмент сохраняет высокие уровни этанола долгое время после того, как этанол был выведен из материнской циркуляции за счет активности АДГ взрослого в материнской печени.[12] Экспрессия и активность CYP2E1 были обнаружены в различных тканях плода человека после начала органогенеза (примерно 50 дней беременности).[13] Известно, что воздействие этанола способствует дальнейшей индукции этого фермента в тканях плода и взрослого человека. CYP2E1 является основным участником так называемого Микросомальная окислительная система этанола (MEOS)[14] и его активность в тканях плода, как полагают, вносит значительный вклад в токсичность потребления этанола матерью.[11][15] В присутствии этанола и кислорода известен CYP2E1.[кем? ] для высвобождения супероксидных радикалов и индукции окисления полиненасыщенных жирных кислот до токсичных альдегидных продуктов, таких как 4-гидроксиноненаль (HNE).[нужна цитата ]

Ацетальдегид в уксусную кислоту

На этом этапе метаболического процесса используется балльная система ACS. Он стандартизирует концентрацию этанола независимо от объема на основе координат ферментации и реакции, проходящих через связь β-1,6. Ацетальдегид является очень нестабильным соединением и быстро образует структуры свободных радикалов, которые являются высокотоксичными, если не подавляются антиоксиданты Такие как аскорбиновая кислота (Витамин С ) или тиамин (витамин B1 ). Эти свободные радикалы могут привести к повреждению клеток нервного гребня эмбриона и к серьезным врожденным дефектам. Длительное воздействие этих соединений на почки и печень у хронических алкоголиков может привести к серьезным повреждениям.[16] Литература также предполагает, что эти токсины могут иметь отношение к некоторым пагубным последствиям, связанным с похмельем.

Фермент, связанный с химическим превращением ацетальдегида в уксусную кислоту, представляет собой альдегиддегидрогеназа 2 семьи (ALDH2, EC 1.2.1.3). У человека ген, кодирующий этот фермент, находится на хромосоме 12, локус q24.2.[17] В этом гене есть вариации, ведущие к наблюдаемым различиям в каталитической эффективности между людьми.[18]

Уксусная кислота в ацетил-КоА

Два фермента связаны с превращением уксусной кислоты в ацетил-КоА. Первый - член семейства короткоцепочечных ацил-КоА синтетаз 2. ACSS2 (EC 6.2.1.1).[19] Второй фермент - это ацетил-КоА-синтаза 2 (также называемая неадекватно ACSS1 ), который локализуется в митохондриях.

Ацетил-КоА до воды и диоксида углерода

Как только ацетил-КоА образуется, он попадает в нормальный цикл лимонной кислоты.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ ЭТАНОЛ, АЦЕТАЛЬДЕГИД И ЖЕЛУДОЧНАЯ ФЛОРА Юрки Тиллонен ISBN  952-91-2603-4 PDF
  2. ^ группа, NIH / NLM / NCBI / IEB / CDD. "NCBI CDD консервативный домен белка ADH_zinc_N". www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2018-04-28.
  3. ^ «Синтез жирных кислот».
  4. ^ «Метаболизм глицеролипидов».
  5. ^ «Биосинтез желчных кислот».
  6. ^ Танака, Фурника; Ширатори, Ясуши; Йокосука, Осарну; Имазеки, Фурнио; Цукада, Йошио; Омата, Масао (июнь 1997 г.). «Полиморфизм генов, метаболизирующих алкоголь, влияет на поведение при употреблении алкоголя и алкогольную болезнь печени у японских мужчин». Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования. 21 (4): 596–601. Дои:10.1111 / j.1530-0277.1997.tb03808.x. PMID  9194910.
  7. ^ Агарвал, Д.П (ноябрь 2001 г.). «Генетический полиморфизм ферментов метаболизма алкоголя». Патол Биол (Париж). 49 (9): 703–9. Дои:10.1016 / s0369-8114 (01) 00242-5. PMID  11762132.
  8. ^ Справочник CRC по химии и физике, 81-е издание, 2000 г.
  9. ^ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/viewer.fcgi?val=NC_000004.10&from=100446552&to=100461581&strand=2&dopt=gb 4q21-q23
  10. ^ «ADH1B алкогольдегидрогеназа 1B (класс I), бета-полипептид [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2018-04-28.
  11. ^ а б Эрнст ван Фаассен и Онни Ниемеля, Биохимия пренатального воздействия алкоголя, NOVA Science Publishers, Нью-Йорк 2011.[страница нужна ]
  12. ^ Нава-Окампо, Алехандро А .; Веласкес-Армента, Ядира; Брайен, Джеймс Ф .; Корен, Гидеон (июнь 2004 г.). «Кинетика выведения этанола у беременных». Репродуктивная токсикология. 18 (4): 613–617. Дои:10.1016 / j.reprotox.2004.02.012. PMID  15135856.
  13. ^ Бжезинский, Моника Р .; Бутле-Бошан, Элен; Человек, Ричард Э .; Fantel, Alan G .; Джухау, Мон Р. (1 июня 1999 г.). «Каталитическая активность и количественное определение цитохрома P-450 2E1 в пренатальном мозге человека». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 289 (3): 1648–1653. PMID  10336564.
  14. ^ Либер, Чарльз С. (25 октября 2004 г.). «Открытие микросомальной системы окисления этанола и ее физиологической и патологической роли». Обзоры метаболизма лекарств. 36 (3–4): 511–529. Дои:10.1081 / dmr-200033441. PMID  15554233. S2CID  27992318.
  15. ^ Беременность и употребление алкоголя, под ред. Дж. Д. Хоффманн, NOVA Science Publishers, Нью-Йорк, 2011.[страница нужна ]
  16. ^ «Ацетальдегид» (PDF). В архиве (PDF) из оригинала от 05.06.2010. Получено 2010-04-11.
  17. ^ «Хромосома 12 Homo sapiens, эталонная сборка, полная последовательность - нуклеотид - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2018-04-28.
  18. ^ «Член семейства альдегиддегидрогеназы 2 ALDH2 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2018-04-28.
  19. ^ «Член 2 семейства короткоцепочечных ацил-КоА синтетазы ACSS2 [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2018-04-28.

дальнейшее чтение