Мир-137 - Mir-137

мир-137
МиР-137 Вторичная конструкция.png
Вторичная структура микроРНК miR-137 и сохранение последовательности
Идентификаторы
Символмир-137
РфамRF00694
Семейство miRBaseMIPF0000106
NCBI Gene406928
HGNC31523
Прочие данные
РНК типмикроРНК
Домен (ы)Эукариоты; Metazoa;
PDB структурыPDBe

В молекулярной биологии miR-137 (или микроРНК-137) - короткий некодирующая РНК молекула, которая регулирует уровни экспрессии других генов с помощью различных механизмов. miR-137 находится на хромосоме 1p22 человека и, как предполагается, действует как подавитель опухолей при нескольких типах рака, включая колоректальный рак, плоскоклеточная карцинома и меланома через контроль клеточного цикла.

Недавние полногеномные исследования ассоциации (GWAS) предоставили доказательства, позволяющие предположить, что однонуклеотидные полиморфизмы в непосредственной близости от МИР137 ген статистически связаны с шизофренией и другими психическими расстройствами.[1][2]

Показано, что miR-137 регулирует пролиферацию и дифференцировку нервных стволовых клеток в эмбриональных стволовых клетках мыши и созревание нейронов, включая регулирование длины дендритов, точек ветвления, конечных точек и плотности шипов в нейронах гиппокампа взрослых мышей, происходящих из нейрональных предшественников, и нейронах гиппокампа плода . У пациентов с шизофренией также наблюдается снижение плотности позвоночника в дорсолатеральной коре головного мозга.

miR-137 принадлежит клану miR-137 (клан - это группа из двух или более семейств РНК, которые произошли от одного эволюционного происхождения, как производные от их родственной структуры и функции). Клан miR-137 состоит из двух членов: miR-137 и miR-234; общее количество доменов РНК в клане 112.

Хромосомное расположение и транскрипция

miR-137 расположен на хромосома 1p22 в гене AK094607 небелковой РНК.[3] это записано в виде некодирующего транскрипта первичной миРНК (pri-miRNA), который затем преобразуется в предшественник miRNA (пре-миРНК) и, наконец, в зрелую и функциональную миРНК от 21 до 25 нуклеотиды. Зрелая miRNA функционирует путем связывания с 3 'нетранслируемой областью (3' UTR) множественных целевых мРНК. Это связывание, в свою очередь, приводит к ингибированию трансляции целевого белка или деградации целевой матричной РНК.

Посттранскрипционный процессинг микроРНК-137 может быть изменен присутствием тандемного повтора вариабельного нуклеотида длиной 15 п.н. в первичном транскрипте миРНК, что приводит к изменению укладки и вторичной структуры miR-137. Считается, что это изменение вызывает неэффективный процессинг miR-137 до его зрелой формы и служит механизмом для подавления экспрессии miR-137 в различных клеточных линиях меланомы человека.

Образец выражения

Сообщалось, что miR-137 обогащена нейронами. Особенно, гибридизация in situ показали повышенную экспрессию miR-137 в зубчатые извилины и молекулярный слой гиппокампа взрослых, область мозга со значительной пластичностью и непрерывным производством новых нейронов.[4]

Также обнаружено, что miR-137 конститутивно экспрессируется в нормальном эпителии толстой кишки человека.[5]

Эпигенетическая регуляция и рак

miR-137 встроен в Остров CpG, геномная область, содержащая высокую частоту динуклеотидов CpG, которая, как сообщается, часто подавляется гиперметилированием промотора во многих типах опухолей, включая колоректальную, желудочную, молочную и плоскоклеточную карциному головы и шеи.[6][7][8]

miR-137 эпигенетически замалчивается в колоректальных аденоматозных тканях в той же степени, что и в тканях колоректального рака, что позволяет предположить, что метилирование miRNA является ранним событием в колоректальном канцерогенезе.[5]

Анализ метилирования промотора в полосканиях полости рта пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи показал, что метилирование miR-137 связано с женским полом и обратно пропорционально индекс массы тела.[9] Более того, эпигенетический изменение miR-137, по-видимому, часто обнаруживается при полоскании рта пациентами и может служить в будущем биомаркером в Метилирование ДНК панели.

Цели

Было задокументировано несколько генов-мишеней miR-137, и показано, что они играют важную роль в различных раковых заболеваниях человека, передаче сигналов клеточного цикла и мышиных эмбриональная стволовая клетка разработка.

Балагер и другие. идентифицировали список из 32 генов, нацеленных на miR-137, путем перекрестной ссылки на глобальный анализ экспрессии генов Клетки колоректальной карциномы HCT 116 после трансфекции miR-137 списком предсказанных мишеней miR-137 через базу данных miRecords.[5] Среди этих целей LSD1 (Лизин-специфическая гистоновая деметилаза 1A, также известная как KDM1A), как было показано, напрямую подавляется miR-137 посредством связывания с его 3'UTR. LSD1 участвует в поддержании недифференцированного фенотипа рака простаты и нейробластомы, тем самым способствуя росту опухоли. Таким образом, предполагается, что miR-137 играет супрессивную роль в отношении опухолей, отрицательно модулируя экспрессию белка LSD1.

Лю и другие. далее показали, что miR-137 нацелена на Cdc42 (цикл клеточного деления 42), хорошо известный член Семейство Rho GTPase было обнаружено, что он активируется при многих типах рака человека, таких как рак прямой кишки, яичек и груди. В частности, целевой сайт для miR-137 в Cdc42 3 'UTR высоко консервативен у различных видов, включая человека, шимпанзе, мышь, крысу, собаку и курицу. Ингибируя путь передачи сигналов Cdc42 / PAK, miR-137 снижает пролиферацию, инвазию и прогрессирование клеточного цикла G0 / G1 клеток колоректального рака.[10]

miR-137 также напрямую ингибирует CDK6 (Циклин-зависимая киназа 6) и снижает уровень фосфорилированной RB (ретинобластомы), известной нижестоящей мишени CDK6. Предполагается, что это механизм, посредством которого miR-137 индуцирует дифференцировку и ингибирует пролиферацию нервных стволовых клеток взрослых мышей, стволовых клеток, происходящих из олигодендромы, а также стволовых клеток, происходящих из мультиформной глиобластомы человека.[11] Кроме того, miR-137 нацелен на Mib1 (Mind Bomb-1), убиквитинлигазу, которая, как известно, важна для нейрогенеза и развития нервной системы.[4]

Еще одна заметная цель miR-137 - это MITF (Фактор транскрипции, связанный с микрофтальмией), главный регулятор развития и функции меланоцитов, который, как считается, часто неправильно регулируется в меланомах человека.[3] Предполагается, что miR-137 также действует как опухолевый супрессор в клетках меланомы, подавляя как MITF, так и CDK6.[3][12]

В эмбриональных стволовых клетках мыши (ЭСК) Jarid1b (также известная как KDM5b, гистон H3 лизин 4 деметилаза), как недавно было показано, является еще одной прямой мишенью miR-137. Jarid1b часто экспрессируется на ранних стадиях эмбрионального развития мышей и, как полагают, поддерживает экспрессию недифференцированных маркеров ESC. Подавляя уровень белка Jarid1b, miR-137, как полагают, играет роль в модуляции дифференцированного состояния ESCs мыши.[13]

Стефан Рипке и другие.[1] определили четырнадцать целевых сайтов, предсказанных TargetScan:[14] C6orf47 (открытая рамка считывания хромосомы 6), HLA-DQA1 (главный комплекс гистосовместимости, класс II, DQ альфа 1), TNXB (член семейства тенасцинов, также известный как гексабрахионоподобный белок, представляет собой гликопротеин, который экспрессируется в соединительной ткани). ткани, включая кожу, суставы и мышцы) VARS (валил-тРНК синтетаза), WBP1L (WW-домен, связывающий белок 1-подобный), CACNA1C (кальциевый канал, потенциал-зависимый, L-тип, альфа-1C-субъединица), DPYD (дигидропиримидиндегидрогеназа [NADP + ]), CACNB2 (потенциал-зависимая субъединица бета-2 кальциевых каналов L-типа), TSSK6 (семенниковая специфическая серинкиназа 6), NT5DC2 (цитозольная 5'-нуклеотидаза), PITPNM2 (мембранно-связанный белок-переносчик фосфатидилинозитола 2), SBNO1 (гомолог 1 клубничной выемки), ZEB2 (гомеобокс 2, связывающийся с E-боксом цинкового пальца) и PRKD3 (серин / треонин-протеинкиназа D3).

Neault et al.[15] недавно идентифицировал miR-137 как старение эффекторная миРНК, индуцированная онкогенными Рас. Более конкретно, miR-137 ингибирует KDM4A, гистоновая лизин-деметилаза, участвующая в репрессии генов и обходе онкоген-индуцированного старения in vivo.[16] KDM4A цели CHD5, супрессор опухолей и положительный регулятор экспрессии р53. Было замечено, что экспрессия miR-137 теряется при Ras-зависимом раке поджелудочной железы, и что восстановление его экспрессии приводит к остановке клеточного роста и старению в клетках рака поджелудочной железы.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Консорциум по исследованию психиатрической общегеномной ассоциации шизофрении (GWAS); Сандерс, Алан Р.; Кендлер, Кеннет С; Левинсон, Дуглас Ф; Склар, Памела; Холманс, Питер А; Линь, Дан-Ю; Дуань, провинция Цзубао; Офофф, Роэл А; Андреассен, Оле А; Сколник, Эдвард; Cichon, Sven; Сент-Клер, Дэвид; Корвин, Эйден; Гурлинг, Хью; Верге, Томас; Руджеску, Дан; Блэквуд, Дуглас Х. Р.; Пато, Карлос Н.; Мальхотра, Анил К.; Перселл, Шон; Дадбридж, Фрэнк; Нил, Бенджамин М; Россин, Лиззи; Вишер, Питер М; Постума, Даниэль; Рудерфер, Дуглас М; Фанус, Айман; Стефанссон, Хрейнн; и другие. (2011). «Полногеномное ассоциативное исследование выявило пять новых локусов шизофрении». Природа Генетика. 43 (10): 969–76. Дои:10,1038 / нг.940. ЧВК  3303194. PMID  21926974.
  2. ^ Группа перекрестных расстройств Консорциума психиатрической геномики; Консорциум по генетическим рискам психоза (ГРУППА) (2013). «Идентификация локусов риска с общим воздействием на пять основных психических расстройств: полногеномный анализ». Ланцет. 381 (9875): 1371–1379. Дои:10.1016 / S0140-6736 (12) 62129-1. ЧВК  3714010. PMID  23453885.
  3. ^ а б c Бемис Л.Т., Чен Р., Амато С.М., Классен Э.Х., Робинсон С.Е., Коффи Д.Г., Эриксон П.Ф., Шеллман Ю.Г., Робинсон В.А. (2008). «МикроРНК-137 нацелена на фактор транскрипции, связанный с микрофтальмией, в клеточных линиях меланомы». Рак Res. 68 (5): 1362–8. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-2912. PMID  18316599.
  4. ^ а б Smrt RD, Szulwach KE, Pfeiffer RL, Li X, Guo W, Pathania M, Teng ZQ, Luo Y, Peng J, Bordey A, Jin P, Zhao X (2010). «МикроРНК miR-137 регулирует созревание нейронов, воздействуя на убиквитинлигазу Mind Bomb-1». Стволовые клетки. 28 (6): 1060–70. Дои:10.1002 / шток.431. ЧВК  3140955. PMID  20506192.
  5. ^ а б c Балагер Ф., Ссылка А, Лозано Дж. Дж., Куатрекасас М, Нагасака Т, Боланд Ч. Р., Гоэль А (2010). «Эпигенетическое подавление miR-137 является ранним событием в колоректальном канцерогенезе». Рак Res. 70 (16): 6609–18. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-10-0622. ЧВК  2922409. PMID  20682795.
  6. ^ Kozaki K; и другие. (2008). «Исследование подавляющих опухоль микроРНК, подавленных гиперметилированием ДНК при раке полости рта». Рак Res. 68 (7): 2094–2105. Дои:10.1158 / 0008-5472.can-07-5194. PMID  18381414.
  7. ^ Андо Т; и другие. (2009). «Метилирование ДНК генов микроРНК в слизистой оболочке желудка больных раком желудка: его возможное участие в формировании дефекта эпигенетического поля». Int J Рак. 124 (10): 2367–2374. Дои:10.1002 / ijc.24219. PMID  19165869.
  8. ^ Vrba, L; Муньос-Родригес, JL; Штампфер, MR; Футчер, Б.В. (2013). «Промоторы генов miRNA являются частыми мишенями аномального метилирования ДНК при раке груди человека». PLOS ONE. 8 (1): e54398. Дои:10.1371 / journal.pone.0054398. ЧВК  3547033. PMID  23342147.
  9. ^ Ланжевен С.М., Стоун Р.А., Бункер СН, Грандис-младший, Соболь Р.В., Тайоли Е. (май 2010 г.). «Метилирование промотора микроРНК-137 в полосканиях для полости рта у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи связано с полом и индексом массы тела». Канцерогенез. 31 (5): 864–70. Дои:10.1093 / carcin / bgq051. ЧВК  2864416. PMID  20197299.
  10. ^ Лю М., Ланг Н., Цю М., Сюй Ф., Ли Цюй, Тан Ц., Чен Дж, Чен Х, Чжан С., Лю З., Чжоу Дж, Чжу Й, Дэн И, Чжэн И, Би Ф (2010). «miR-137 нацелен на экспрессию Cdc42, индуцирует остановку клеточного цикла G1 и ингибирует инвазию в клетки колоректального рака». Int J Рак. 128 (6): 1269–79. Дои:10.1002 / ijc.25452. PMID  20473940.
  11. ^ Силбер Дж, Лим Д.А., Петрич С., Перссон А.И., Маунакеа А.К., Ю М., Ванденберг С.Р., Гинзингер Д.Г., Джеймс С.Д., Костелло Дж. Ф., Бергерс Г., Вайс В. А., Альварес-Буйлла А., Ходжсон Дж. Г. (2008). «miR-124 и miR-137 ингибируют пролиферацию мультиформных клеток глиобластомы и индуцируют дифференцировку стволовых клеток опухоли головного мозга». BMC Med. 6: 14. Дои:10.1186/1741-7015-6-14. ЧВК  2443372. PMID  18577219.
  12. ^ Чен X, Ван Дж, Шен Х и др. (Ноябрь 2010 г.). «Эпигенетика, микроРНК и канцерогенез: функциональная роль микроРНК-137 в увеальной меланоме». Инвестируйте офтальмол Vis Sci. 52 (3): 1193–1199. Дои:10.1167 / iovs.10-5272. PMID  21051724.
  13. ^ Тарантино С., Паолелла Дж., Коццуто Л. и др. (Сентябрь 2010 г.). «miRNA 34a, 100 и 137 модулируют дифференцировку эмбриональных стволовых клеток мыши». FASEB J. 24 (9): 3255–63. Дои:10.1096 / fj.09-152207. PMID  20439489.
  14. ^ Агарвал, Викрам; Белл, Джордж В .; Нам, Джин-Ву; Бартель, Дэвид П. (2015-08-12). «Предсказание эффективных сайтов-мишеней микроРНК в мРНК млекопитающих». eLife. 4: e05005. Дои:10.7554 / eLife.05005. ISSN  2050-084X. ЧВК  4532895. PMID  26267216.
  15. ^ Нео, Матье; Mallette, Frédérick A .; Ричард, Стефан (2016-03-01). «miR-137 модулирует старение, индуцирующее сеть супрессоров опухолей в раковых клетках поджелудочной железы». Отчеты по ячейкам. 14 (8): 1966–1978. Дои:10.1016 / j.celrep.2016.01.068. ISSN  2211-1247. PMID  26904954.
  16. ^ Mallette, Frédérick A .; Ричард, Стефан (29 ноября 2012 г.). «JMJD2A способствует клеточной трансформации, блокируя клеточное старение посредством репрессии транскрипции опухолевого супрессора CHD5». Отчеты по ячейкам. 2 (5): 1233–1243. Дои:10.1016 / j.celrep.2012.09.033. ISSN  2211-1247. PMID  23168260.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка