Переносчик органических анионов 1 - Organic anion transporter 1

Рисунок 1
Схематическое изображение трансмембранных белков:
1. мембранный белок с одним трансмембранным доменом
2. мембранный белок с тремя трансмембранными доменами.
3. Считается, что OAT1 имеет двенадцать трансмембранных доменов.[1]
Мембрана представлена ​​светло-коричневым цветом.

В переносчик органических анионов 1 (OAT1), также известный как семейство носителей растворенных веществ 22 член 6 (SLC22A6) - это белок что у людей кодируется SLC22A6 ген.[2][3][4] Он является членом переносчик органических анионов (OAT) семейство белков. OAT1 - это трансмембранный белок что выражается в головном мозге, плаценте, глазах, гладкие мышцы, а базолатеральная мембрана из проксимальный трубчатый клетки почек. Он играет центральную роль в почечный органический анион транспорт. Вместе с ОАТ3, OAT1 опосредует поглощение широкого диапазона относительно небольших и гидрофильный органические анионы из плазма в цитоплазма проксимальных канальцевых клеток почки. Оттуда эти подложки транспортируются в просвет из нефроны почек для выделение. OAT1 гомологи были идентифицированы в крысы, мышей, кролики, свиньи, камбалы, и нематоды.[5]

Функция

SLC22A6
Идентификаторы
ПсевдонимыSLC22A6, HOAT1, OAT1, PAHT, ROAT1, переносчик органических анионов 1, семейство переносчиков растворенных веществ 22, член 6
Внешние идентификаторыOMIM: 607582 MGI: 892001 ГомолоГен: 16813 Генные карты: SLC22A6
Расположение гена (человек)
Хромосома 11 (человек)
Chr.Хромосома 11 (человек)[6]
Хромосома 11 (человек)
Genomic location for SLC22A6
Genomic location for SLC22A6
Группа11q12.3Начните62,936,385 бп[6]
Конец62,984,983 бп[6]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE SLC22A6 216599 x at fs.png

PBB GE SLC22A6 210343 s at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

9356

18399

Ансамбль

ENSG00000197901

ENSMUSG00000024650

UniProt

Q4U2R8

Q8VC69

RefSeq (мРНК)

NM_153279
NM_004790
NM_153276
NM_153277
NM_153278

NM_008766

RefSeq (белок)

NP_004781
NP_695008
NP_695009
NP_695010

NP_032792

Расположение (UCSC)Chr 11: 62.94 - 62.98 МбChr 19: 8.62 - 8.63 Мб
PubMed поиск[8][9]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

OAT1 функционирует как органический анион обменник. Когда поглощение одной молекулы органического аниона переносится в клетку обменником OAT1, одна молекула эндогенный дикарбоновая кислота (такие как глутарат, кетоглутарат и др.) одновременно выводится из клетки.[5] В результате постоянного удаления эндогенной дикарбоновой кислоты OAT1-положительные клетки подвергаются риску истощения своих запасов дикарбоксилатов. Как только запас дикарбоксилатов истощается, транспортер OAT1 больше не может функционировать.

Чтобы предотвратить потерю эндогенных дикарбоксилатов, OAT1-положительные клетки также экспрессируют котранспортер дикарбоксилата натрия, называемый NaDC3 который транспортирует дикарбоксилаты обратно в OAT1-положительную клетку. Натрий необходим для управления этим процессом. В отсутствие градиента натрия через клеточную мембрану котранспортер NaDC3 перестает функционировать, внутриклеточные дикарбоксилаты истощаются, а транспортер OAT1 также перестает работать.[10]

Почечные переносчики органических анионов OAT1, ОАТ3, OATP4C1, MDR1, MRP2, MRP4 и URAT1 выражаются в Сегмент S2 проксимальных извитых канальцев почек. OAT1, OAT3 и OATP4C1 переносят небольшие органические анионы из плазмы в клетки S2. MDR1, MRP2, MRP4 и URAT1 затем переносят эти органические анионы из цитоплазмы клеток S2 в просвет проксимальных извитых канальцев. Эти органические анионы затем выводятся с мочой.[5]

Субстраты

Известный субстраты OAT1 включают пара-аминогиппурат (ПАУ), дикарбоксилаты, простагландины, циклические нуклеотиды, урат, фолиевая кислота, мочегонные средства, Ингибиторы АПФ, противовирусное средство агенты, бета-лактамные антибиотики, противоопухолевые препараты, микотоксины, сульфатные конъюгаты, глюкуронид конъюгаты, цистеин конъюгаты, охратоксин А, НПВП, меркаптуровые кислоты и уремические токсины.[5]

Регулирование

Изменения экспрессии и функции OAT1 играют важную роль во внутри- и межиндивидуальной вариабельности терапевтической эффективности и токсичности многих лекарств. В результате активность OAT1 должна находиться под строгим регулированием, чтобы выполнять свои обычные функции.[11] Регулирование транспортной активности ОАТ в ответ на различные стимулы может происходить на нескольких уровнях, таких как транскрипция, трансляция и посттрансляционная модификация. Посттрансляционная регуляция представляет особый интерес, потому что обычно она происходит в течение очень короткого периода времени (от минут до часов), когда организму приходится иметь дело с быстро меняющимся количеством веществ в результате переменного приема лекарств, жидкости или приема пищи. как метаболическая активность.[11] Посттрансляционная модификация - это процесс, при котором новые функциональные группы конъюгируются с боковыми цепями аминокислот в целевом белке посредством обратимых или необратимых биохимических реакций. Общие модификации включают гликозилирование, фосфорилирование, убиквитинирование,[11] сульфатирование, метилирование, ацетилирование и гидроксилирование.

Синдром Фанкони, индуцированный противовирусными препаратами

Аналоги нуклеозидов - это класс противовирусных препаратов, которые действуют путем ингибирования синтеза вирусных нуклеиновых кислот. Аналоги нуклеозидов ацикловир (ACV), зидовудин (AZT), диданозин (ddI), зальцитабин (ddC), ламивудин (3TC), ставудин (d4T), трифлуридин,[12] цидофовир, адефовир,[13] и тенофовир (TDF) [14] являются субстратами транспортера OAT1. Это может привести к накоплению этих препаратов в проксимальный каналец клетки. В высоких концентрациях эти препараты подавляют Репликация ДНК. Это, в свою очередь, может нарушить функцию этих клеток и может быть причиной антивирусного индуцированного Синдром Фанкони. Применение ставудина,[15] диденозин, абакавир, адефовир,[16] цидофовир [17] и тенофовир был связан с синдромом Фанкони. Клинические признаки синдрома Фанкони, индуцированного тенофовиром, включают глюкозурию при нормальном уровне глюкозы в сыворотке крови, истощение фосфатов с гипофосфатемией, протеинурию (обычно легкую), ацидоз и гипокалиемию с острой почечной недостаточностью или без нее.[18]

Митохондриальное торможение

поскольку аналоги нуклеозидов может накапливаться в OAT1-положительных клетках и может ингибировать митохондриальный репликации, эти препараты могут привести к истощению митохондрий внутри почек. проксимальные канальцы. Почечный биопсия продемонстрировали истощение митохондрий клеток канальцев у лиц, получающих противовирусную терапию тенофовиром. Остальные митохондрии были увеличены и дисморфический.[19] В пробирке противовирусные препараты диданозин и зидовудин являются более сильными ингибиторами митохондриальная ДНК синтез, чем тенофовир (ddI> AZT> TDF).[20] В нефосфорилированной форме лекарственное средство ацикловир не оказывает значительного подавления синтеза митохондриальной ДНК, если только клетка не инфицирована вирусом вирус герпеса.[нужна цитата ]

Ставудин, зидовудин и индинавир (IDV) вызывают снижение митохондриальной дыхание и увеличение митохондриальной массы в жировые клетки. Ставудин также вызывает серьезное истощение митохондриальной ДНК. Комбинация зидовудина со ставудином не увеличивает митохондриальную токсичность по сравнению с одним ставудином. Оба эти препарата должны быть фосфорилированный ферментами хозяина, прежде чем они станут активными. Зидовудин подавляет фосфорилирование ставудина. Это может снизить токсичность комбинации. Использование индинавира в сочетании с двумя другими препаратами не увеличивало токсичность комбинации. Индинавир - это ингибитор протеазы и работает по другому механизму, чем другие противовирусные препараты. (d4T + AZT + IDV = d4T + AZT = d4T + IDV> AZT + IDV = AZT = IDV). Все три препарата подавляют экспрессию субъединиц дыхательной цепи (цитохром с оксидазы [CytOx] 2 и CytOx4) в белых жировых клетках, но не бурый жир клетки.[21] Поскольку ставудин и зидовудин являются субстратами OAT1, они могут оказывать такое же действие на клетки проксимальных почечных канальцев, как и на жировые клетки.

Ламивудин имеет обратный хиральность по сравнению с диданозином, ставудином, зидовудином и натуральными нуклеозиды. Митохондриальный ДНК-полимераза может не распознавать его как подложку. Ламивудин не токсичен для митохондрий. in vivo.[22] У лиц, которые принимали диданозин в сочетании со ставудином, улучшилась функция митохондрий, когда они перешли на ламивудин в сочетании с тенофовиром.[22][23]

Митохондриальная токсичность субстратов OAT1:

  • in vitro:
    • d4T + AZT = d4T> AZT
    • ddI> AZT> TDF> ACV
  • in vivo
    • d4T> AZT
    • ddI> AZT> TDF
    • d4T + ddI> 3TC + TDF

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Секин Т., Ча Ш, Эндоу Х (июль 2000 г.). «Семейство мультиспецифических переносчиков органических анионов (ОАТ)» (PDF). Pflügers Arch. 440 (3): 337–50. Дои:10.1007 / s004240000297. PMID  10954321. S2CID  32469988.
  2. ^ Рид Дж., Вольф Н. А., Даутценберг Ф. М., Буркхардт Г. (январь 1999 г.). «Клонирование человеческого почечного транспортера p-аминогиппурата, hROAT1». Почечный кровяной пресс. 21 (2–4): 233–7. Дои:10.1159/000025863. PMID  9762842. S2CID  46811285.
  3. ^ Лу Р, Чан Б.С., Шустер В.Л. (март 1999 г.). «Клонирование переносчика ПАУ в почках человека: узкая субстратная специфичность и регуляция протеинкиназой С». Am J Physiol. 276 (2, п. 2): F295–303. Дои:10.1152 / ajprenal.1999.276.2.F295. PMID  9950961.
  4. ^ «Ген Entrez: семейство 22 переносчиков растворенного вещества SLC22A6 (переносчик органических анионов), член 6».
  5. ^ а б c d Секин Т., Миядзаки Х, Эндо Х (февраль 2006 г.). «Молекулярная физиология почечных переносчиков органических анионов». Am. J. Physiol. Почечная физиология. 290 (2): F251–61. Дои:10.1152 / айпренал.00439.2004. PMID  16403838.
  6. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000197901 - Ансамбль, Май 2017
  7. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024650 - Ансамбль, Май 2017
  8. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  9. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  10. ^ Стеллмер Ф., Кейзер Б., Буркхардт BC и др. (Июль 2007 г.). «3-Гидроксиглутаровая кислота транспортируется через натрийзависимый транспортер дикарбоксилата NaDC3». J. Mol. Med. 85 (7): 763–70. Дои:10.1007 / s00109-007-0174-5. PMID  17356845. S2CID  2922696.
  11. ^ а б c Сюй Д, Ван Х, Ю Г (2016). "Посттрансляционная регуляция переносчиков органических анионов убиквитинизацией: известные и новые". Med Res Rev. 36 (5): 964–79. Дои:10.1002 / med.21397. ЧВК  5147025. PMID  27291023.
  12. ^ Wada S, Tsuda M, Sekine T, Cha SH, Kimura M, Kanai Y, Endou H (сентябрь 2000 г.). «Крысиный мультиспецифический переносчик органических анионов 1 (rOAT1) транспортирует зидовудин, ацикловир и другие противовирусные аналоги нуклеозидов». J. Pharmacol. Exp. Ther. 294 (3): 844–9. PMID  10945832.
  13. ^ Хо ES, Лин DC, Mendel DB, Cihlar T (март 2000 г.). «Цитотоксичность противовирусных нуклеотидов адефовира и цидофовира индуцируется экспрессией человеческого почечного переносчика органических анионов 1». Варенье. Soc. Нефрол. 11 (3): 383–93. PMID  10703662.
  14. ^ Kohler JJ; Hosseini SH; Зеленый E; Русь Р; Santoianni R; Льюис (апрель 2010 г.). «Мыши с нокаутом OAT1 определяют его роль в транспорте тенофовира и митохондриальной токсичности проксимальных канальцев почек». FASEB J. 24 (1_MeetingAbstracts): Тезисы собраний, 1030.1.
  15. ^ Нельсон М., Азва А., Соквала А., Харания Р.С., Стеббинг Дж. (2008). «Синдром Фанкони и лактоацидоз, связанный с терапией ставудином и ламивудином». СПИД. 22 (11): 1374–6. Дои:10.1097 / QAD.0b013e328303be50. PMID  18580619. S2CID  5229576.
  16. ^ Ахмад М (2006). «Абакавир-индуцированный обратимый синдром Фанкони с нефрогенным несахарным диабетом у пациента с синдромом приобретенного иммунодефицита». J Postgrad Med. 52 (4): 296–7. PMID  17102551.
  17. ^ Vittecoq D, Dumitrescu L, Beaufils H, Deray G (август 1997 г.). «Синдром Фанкони, связанный с терапией цидофовиром». Антимикробный. Агенты Chemother. 41 (8): 1846. Дои:10.1128 / AAC.41.8.1846. ЧВК  164022. PMID  9257778.
  18. ^ Атта MG, Fine DM (март 2009 г.). «Редакционный комментарий: нефротоксичность тенофовира - разрыв между клиническими испытаниями и реальной практикой». СПИД Читать. 19 (3): 118–9. PMID  19334329.
  19. ^ Herlitz LC, Mohan S, Stokes MB, Radhakrishnan J, D'Agati VD, Markowitz GS (сентябрь 2010 г.). «Нефротоксичность тенофовира: острый канальцевый некроз с характерными клиническими, патологическими и митохондриальными аномалиями». Почка Int. 78 (11): 1171–1177. Дои:10.1038 / ки.2010.318. PMID  20811330.
  20. ^ Видал Ф., Доминго Дж. К., Гуаллар Дж. И др. (Ноябрь 2006 г.). «Цитотоксичность и митохондриальная токсичность тенофовира in vitro в отдельности и в комбинации с другими антиретровирусными препаратами в клетках проксимальных канальцев почек человека». Антимикробный. Агенты Chemother. 50 (11): 3824–32. Дои:10.1128 / AAC.00437-06. ЧВК  1635212. PMID  16940060.
  21. ^ Вьенгчареун С., Карон М., Оклер М. и др. (2007). «Митохондриальная токсичность индинавира, ставудина и зидовудина затрагивает множественные клеточные мишени в белых и коричневых адипоцитах». Антивирь. Ther. (Лонд.). 12 (6): 919–29. PMID  17926646.
  22. ^ а б Хонкооп П., де Ман Р.А., Шолте Х.Р., Зондерван П.Е., Ван Ден Берг Дж.В., Радемакерс Л.Х. и др. (1997). «Влияние ламивудина на морфологию и функцию митохондрий у пациентов с хроническим гепатитом В.». Гепатология. 26 (1): 211–5. Дои:10.1002 / hep.510260128. PMID  9214472. S2CID  8029309.
  23. ^ Ananworanich J, Nuesch R, Côté HC, Kerr SJ, Hill A, Jupimai T. и др. (2008). «Изменения метаболической токсичности после перехода со ставудина / диданозина на тенофовир / ламивудин - субисследование Staccato». J Antimicrob Chemother. 61 (6): 1340–3. Дои:10.1093 / jac / dkn097. PMID  18339636.

дальнейшее чтение