PA клан протеаз - PA clan of proteases

PA клан протеазы
TEV протеаза beta-barrels.png
Двойной β-стволы характерные для клана ПА выделены красным. (Протеаза TEV, PDB: 1лвм​)
Идентификаторы
СимволНет данных
Pfam кланCL0124
ИнтерПроIPR009003
SCOP250494 / Объем / СУПФАМ
Мембранома319

В Клан ПА (пролевые игры смешанного нуклеофила, надсемейство А) - самая большая группа протеазы с общим происхождением, как определено структурная гомология. Члены имеют химотрипсин -подобная складка и подобные протеолиз механизмы, но могут иметь идентичность <10%. В клан входят оба цистеин и сериновые протеазы (разные нуклеофилы ).[1][2] Протеазы клана PA можно найти в растения,[3] животные,[3] грибы,[3] эубактерии,[4] археи[5][6] и вирусы.[2]

Обычное использование каталитическая триада для гидролиза несколькими кланами протеаз, включая клан PA, представляет собой пример конвергентная эволюция.[7] Различия в каталитической триаде внутри клана PA также являются примером дивергентная эволюция из активные сайты в ферментах.[2]

История

В 1960-е гг. сходство последовательностей нескольких протеаз указывает на их эволюционное родство.[8] Они были сгруппированы в химотрипсиноподобные сериновые протеазы[9] (теперь называется Семья S1 ). Поскольку структуры этих и других протеаз были решены с помощью Рентгеновская кристаллография в 1970-х и 80-х годах было замечено, что несколько вирусных протеаз, таких как Протеаза вируса травления табака показал структурная гомология несмотря на отсутствие заметного сходства последовательностей и даже наличия другого нуклеофила.[2][10][11] Основываясь на структурной гомологии, a надсемейство был определен и позже назван кланом ПА ( МЕРОПЫ система классификации). По мере того как решается больше структур, к суперсемейству клана PA добавляется больше семейств протеаз.[12][13]

Этимология

В п относится к протеазы смешанного нуклеофила. В А указывает, что это был первый такой клан, который был идентифицирован (существуют также кланы PB, PC, PD и PE).[1]

Структура

Структурная гомология в надсемействе PA. Двойная бета-бочка, характеризующая суперсемейство, выделена красным. Показаны репрезентативные структуры из нескольких семейств суперсемейства PA. Обратите внимание, что некоторые белки имеют частично измененную структуру. Химотрипсин (PDB: 1gg6​), тромбин (PDB: 1мкх​), протеаза вируса травления табака (PDB: 1лвм​), калицивирин (PDB: 1 нед.​), вирус Западного Нила протеаза (PDB: 1fp7​), эксфолиатин токсин (PDB: 1exf​), Протеаза HtrA (PDB: 1l1j​), активатор плазминогена змеиного яда (PDB: 1 кв.​), хлоропласт протеаза (PDB: 4fln) И вирус конского артериита протеаза (PDB: 1мбм​).
Выше показано сохранение последовательности 250 членов клана протеаз PA (надсемейство ). Ниже представлена ​​консервация последовательности 70 членов семейства протеаз C04. Стрелки указывают каталитическая триада остатки. Согласовано по структуре ДАЛИ
Структура поверхности протеазы TEV. С-концевое удлинение присутствует только у вирусных членов клана PA химотрипсин-подобных протеаз, как (а) поверхность с петлей синего цвета (б) вторичная структура и (c) b-фактор замазка (более широкие области указывают на большую гибкость) для структуры протеазы TEV. Субстрат черного цвета, триада активных центров красного цвета. Последние 15 аминокислот (222–236) С-конца фермента не видны в структуре, поскольку они слишком гибкие. (PDB: 1лвм, 1лвб​)

Несмотря на сохранение всего лишь 10% идентичности последовательностей, члены клана PA, изолированные от вирусов, прокариот и эукариот, демонстрируют структурная гомология и может быть выровнен по структурному сходству (например, с ДАЛИ ).[3]

Двойной β-ствол

Все протеазы клана PA имеют два основных мотива β-стволы с ковалентным катализом, выполняемым кислотно-гистидин-нуклеофилом каталитическая триада мотив. Цилиндры расположены перпендикулярно друг другу, а гидрофобные остатки удерживают их вместе в качестве каркаса ядра для фермента. Остатки триады разделяются между двумя барабанами так, чтобы катализ происходит в их интерфейсе.[14]

Петля вирусной протеазы

В дополнение к двойному β-цилиндрическому ядру некоторые вирусные протеазы (такие как Протеаза TEV ) долго, гибкий С-концевая петля, которая образует крышку, которая полностью покрывает субстрат и создает туннель связывания. Этот туннель содержит набор плотно связывающих карманов, так что каждая боковая цепь пептида-субстрата (от P6 до P1 ’) связана в комплементарном сайте (от S6 до S1’), а специфичность обеспечивается большой площадью контакта между ферментом и субстратом.[11] И наоборот, клеточные протеазы, в которых отсутствует эта петля, такие как трипсин иметь более широкий специфичность.

Эволюция и функции

Смотрите также: Каталитическая триада § Сравнение механизмов серин и цистеин гидролазы

Каталитическая активность

Эволюционное расхождение каталитических триад для использования различных нуклеофилов. Показаны сериновая триада из химотрипсин (клан PA, семейство S1) и цистеиновая триада из Протеаза TEV (клан PA, семейство C3).

Структурная гомология указывает на то, что члены клана PA произошли от общего предка одной и той же группы. Хотя протеазы клана PA используют каталитическую триаду, выполняющую двухступенчатую нуклеофильный катализ,[7] некоторые семьи используют серин как нуклеофил тогда как другие используют цистеин.[2] Таким образом, суперсемейство является крайним примером дивергентная эволюция ферментов поскольку в ходе эволюционной истории основной каталитический остаток фермента менялся в разных семьях.[15] Помимо структурного сходства, направленная эволюция было показано, что он способен превращать цистеиновую протеазу в активную сериновую протеазу.[16] Все протеазы клеточного клана PA являются сериновые протеазы, однако есть как серин, так и цистеиновая протеаза семейства вирусных протеаз.[7] Большинство из них эндопептидазы, за исключением семейства S46. экзопептидазы.[17][18]

Биологическая роль и субстратная специфичность

Помимо дивергенции в их основном каталитическом аппарате, протеазы клана PA также обнаруживают широкую дивергентную эволюцию функций. Члены клана PA можно найти в эукариоты, прокариоты и вирусы и включают в себя широкий спектр функций. У млекопитающих некоторые участвуют в свертывание крови (например. тромбин ) и поэтому обладают высокой субстратной специфичностью, а также пищеварение (например. трипсин ) с широкой субстратной специфичностью. Несколько змеиный яд также являются протеазами клана PA, такими как гремучая змея гемотоксин и препятствовать каскаду свертывания крови жертвы. Кроме того, бактерии, такие как Золотистый стафилококк выделять эксфолиативный токсин которые переваривают и повреждают ткани хозяина. Многие вирусы выражают свои геном как единый массивный полипротеин и использовать протеазу клана PA, чтобы расщепить его на функциональные единицы (например, полиомиелит, норовирус, и Протеазы TEV ).[19][20]

Также есть несколько псевдоферменты в суперсемействе, где остатки каталитической триады были мутированы и, таким образом, функционируют как связывающие белки.[21] Например, гепарин -связывающий белок Азуроцидин имеет глицин вместо нуклеофила и серин вместо гистидина.[22]

Семьи

Внутри клана PA (P = протеазы смешанного нуклеофилы ) семейства обозначаются их каталитическим нуклеофилом (C =цистеиновые протеазы, S =сериновые протеазы ). Несмотря на отсутствие гомологии последовательностей для клана PA в целом, отдельные семьи внутри него могут быть идентифицированы по сходству последовательностей.

СемьяПримерыИзвестная структура?
C03пикорнаин 3C полиомиелитного типа (полиовирус )да
C04протеаза вируса травления табака (вирус травления табака )да
C24вирус геморрагической болезни кроликов 3C-подобная пептидаза (геморрагическая болезнь кроликов вирус)Нет
C30основная пептидаза вируса трансмиссивного гастроэнтерита свиней (вирус трансмиссивного гастроэнтерита )да
C37калицивирин (Вирус Саутгемптона )да
C623C-подобная пептидаза жаберного вируса (жаберный вирус )Нет
C74пептидаза NS2 пестивируса (вирусная диарея крупного рогатого скота вирус 1)Нет
C99ифлавирусная процессинговая пептидаза (Ectropis obliqua picorna-подобный вирус )Нет
C107альфамезонивируса 3C-подобная пептидаза (Кавалли вирус )Нет
S01химотрипсин А (Bos taurus )да
S03тогавирин (Синдбис вирус )да
S06IgA-специфическая серинэндопептидаза (Neisseria gonorrhoeae )да
S07флавивирин (вирус желтой лихорадки )Нет
S29гепацивирин (вирус гепатита С )да
S30пептидаза P1 потивируса (вирус оспы сливы )Нет
S31полипротеин-пептидаза пестивируса NS3 (вирусная диарея крупного рогатого скота вирус 1)Нет
S32сериновая пептидаза лошадиного артеривируса (вирус конского артериита )да
S39собемовирусная пептидаза (вирус крапчатости ежи )да
S46дипептидил-пептидаза 7 (Porphyromonas gingivalis )Нет
S55Пептидаза SpoIVB (Bacillus subtilis )Нет
S64Ssy5 пептидаза (Saccharomyces cerevisiae )Нет
S65пикорнаин-подобная цистеинпептидаза (Бреда-1 торовирус )Нет
S75Серинпептидаза вируса подлого леща (Вирус подлеца )Нет

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Ролингс Н.Д., Барретт А.Дж., Бейтман А. (январь 2012 г.). «МЕРОПС: база данных протеолитических ферментов, их субстратов и ингибиторов». Исследования нуклеиновых кислот. 40 (Проблема с базой данных): D343-50. Дои:10.1093 / nar / gkr987. ЧВК  3245014. PMID  22086950.
  2. ^ а б c d е Базан Дж. Ф., Флеттерик Р. Дж. (Ноябрь 1988 г.). «Вирусные цистеиновые протеазы гомологичны трипсиноподобному семейству сериновых протеаз: структурные и функциональные последствия». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 85 (21): 7872–6. Bibcode:1988PNAS ... 85.7872B. Дои:10.1073 / pnas.85.21.7872. ЧВК  282299. PMID  3186696.
  3. ^ а б c d Ласкар А., Роджер Э. Дж., Чаттерджи А., Мандал С. (май 2012 г.). «Моделирование и структурный анализ сериновых протеаз клана PA». BMC Research Notes. 5: 256. Дои:10.1186/1756-0500-5-256. ЧВК  3434108. PMID  22624962.
  4. ^ Барбоса Дж. А., Салдана Дж. В., Гаррат Р. К. (июль 1996 г.). «Новые особенности активных сайтов сериновых протеаз и карманов специфичности: анализ последовательности и исследования моделирования глутамат-специфических эндопептидаз и эпидермолитических токсинов». Белковая инженерия. 9 (7): 591–601. Дои:10.1093 / белок / 9.7.591. PMID  8844831.
  5. ^ «МЕРОПС - протеазы архей S01».
  6. ^ Руис-Перес Ф, Натаро Дж. П. (март 2014 г.). «Бактериальные сериновые протеазы, секретируемые путем аутотранспортера: классификация, специфичность и роль в вирулентности». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 71 (5): 745–70. Дои:10.1007 / s00018-013-1355-8. ЧВК  3871983. PMID  23689588.
  7. ^ а б c Buller AR, Townsend CA (февраль 2013 г.). «Внутренние эволюционные ограничения на структуру протеазы, ацилирование фермента и идентичность каталитической триады». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 110 (8): E653-61. Bibcode:2013PNAS..110E.653B. Дои:10.1073 / pnas.1221050110. ЧВК  3581919. PMID  23382230.
  8. ^ де Хаен К., Нейрат Х, Теллер, округ Колумбия (февраль 1975 г.). «Филогения сериновых протеаз, связанных с трипсином, и их зимогенов. Новые методы исследования отдаленных эволюционных взаимоотношений». Журнал молекулярной биологии. 92 (2): 225–59. Дои:10.1016/0022-2836(75)90225-9. PMID  1142424.
  9. ^ Леск А.М., Фордхэм В.Д. (май 1996 г.). «Сохранение и изменчивость структур сериновых протеиназ семейства химотрипсинов». Журнал молекулярной биологии. 258 (3): 501–37. Дои:10.1006 / jmbi.1996.0264. PMID  8642605.
  10. ^ Горбаленя А.Е., Блинов В.М., Донченко А.П. (январь 1986 г.). «Кодируемая полиовирусом протеиназа 3C: возможная эволюционная связь между семействами клеточных сериновых и цистеиновых протеиназ». Письма FEBS. 194 (2): 253–7. Дои:10.1016/0014-5793(86)80095-3. PMID  3000829.
  11. ^ а б Phan J, Zdanov A, Evdokimov AG, Tropea JE, Peters HK, Kapust RB, Li M, Wlodawer A, Waugh DS (декабрь 2002 г.). «Структурные основы субстратной специфичности протеазы вируса травления табака». Журнал биологической химии. 277 (52): 50564–72. Дои:10.1074 / jbc.M207224200. PMID  12377789.
  12. ^ Аллер М., Черная М.М., Малькольм Б.А., Джеймс М.Н. (май 1994 г.). «Цистеиновые протеиназы пикорнавируса 3С имеют складку, аналогичную химотрипсиноподобным сериновым протеиназам». Природа. 369 (6475): 72–6. Bibcode:1994Натура 369 ... 72А. Дои:10.1038 / 369072a0. PMID  8164744.
  13. ^ Снайдер Э.Дж., Вассенаар А.Л., ван Динтен Л.С., Спаан В.Дж., Горбаленя А.Э. (март 1996 г.). «Протеаза артеривируса nsp4 является прототипом новой группы химотрипсиноподобных ферментов, сериновых протеаз 3С-подобных». Журнал биологической химии. 271 (9): 4864–71. Дои:10.1074 / jbc.271.9.4864. PMID  8617757.
  14. ^ Догерти В.Г., Паркс Т.Д., Кэри С.М., Базан Дж. Ф., Флеттерик Р. Дж. (Сентябрь 1989 г.). «Характеристика каталитических остатков протеиназы 49 кДа вируса травления табака». Вирусология. 172 (1): 302–10. Дои:10.1016/0042-6822(89)90132-3. PMID  2475971.
  15. ^ Ласкар А., Роджер Э. Дж., Чаттерджи А., Мандал С. (май 2012 г.). «Моделирование и структурный анализ сериновых протеаз клана PA». BMC Research Notes. 5 (1): 256. Дои:10.1186/1756-0500-5-256. ЧВК  3434108. PMID  22624962.
  16. ^ Шафи Т., Гатти-Лафранкони П., Минтер Р., Холлфельдер Ф. (сентябрь 2015 г.). «Эволюция по восстановлению инвалидности ведет к химически универсальной протеазе, допускающей нуклеофилы». ChemBioChem. 16 (13): 1866–1869. Дои:10.1002 / cbic.201500295. ЧВК  4576821. PMID  26097079.
  17. ^ Судзуки Ю., Сакамото Ю., Танака Н., Окада Н., Морикава Ю., Огасавара В. (март 2014 г.). «Идентификация каталитической триады экзопептидаз семейства S46, тесно связанных с эндопептидазами клана PA». Научные отчеты. 4: 4292. Дои:10.1038 / srep04292. ЧВК  3944710. PMID  24598890.
  18. ^ Sakamoto Y, Suzuki Y, Iizuka I, Tateoka C, Roppongi S, Fujimoto M, Inaka K, Tanaka H, ​​Masaki M, Ohta K, Okada H, Nonaka T, Morikawa Y, Nakamura KT, Ogasawara W, Tanaka N (май 2014 г.) ). «Пептидазы S46 являются первыми экзопептидазами, входящими в клан PA». Научные отчеты. 4: 4977. Дои:10.1038 / srep04977. ЧВК  4021333. PMID  24827749.
  19. ^ Сальвесен Г (2013). Ролингс Н. (ред.). Справочник протеолитических ферментов. Бостон: Academic Press. ISBN  9780123822192.
  20. ^ Polgár L (октябрь 2005 г.). «Каталитическая триада сериновых пептидаз». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 62 (19–20): 2161–72. Дои:10.1007 / s00018-005-5160-х. PMID  16003488.
  21. ^ Тодд А.Е., Оренго, Калифорния, Торнтон Дж. М. (октябрь 2002 г.). «Последовательность и структурные различия между ферментными и неферментными гомологами». Структура. 10 (10): 1435–51. Дои:10.1016 / s0969-2126 (02) 00861-4. PMID  12377129.
  22. ^ Иверсен Л.Ф., Каструп Ю.С., Бьёрн С.Е., Расмуссен ПБ, Виберг ФК, Флодгаард Х.Дж., Ларсен И.К. (апрель 1997 г.). «Структура HBP, многофункционального белка со складкой сериновой протеиназы». Структурная биология природы. 4 (4): 265–8. Дои:10.1038 / nsb0497-265. PMID  9095193.

внешняя ссылка