Синдром Вернера - Werner syndrome

Синдром Вернера (прогерия)
Autorecessive.svg
Синдром Вернера имеет аутосомно-рецессивный характер наследование.
СпециальностьЭндокринология  Отредактируйте это в Викиданных

Синдром Вернера (WS) (иногда Синдром Вернера), также известный как "взрослый прогерия ",[1] редкий, аутосомно-рецессивное заболевание[2] для которого характерно появление преждевременных старение.[3]

Синдром Вернера назван в честь немецкого ученого. Отто Вернер.[4] Он идентифицировал синдром у четырех братьев и сестер, наблюдавшихся при преждевременном старении, который он исследовал как предмет своей диссертации 1904 года.[5]

Уровень заболеваемости в мире составляет менее 1 на 100 000 живорождений.[6] (хотя заболеваемость в Японии и Сардинии выше, поражая 1 из 20 000–40 000 и 1 из 50 000, соответственно).[7][8] По состоянию на 2006 год было зарегистрировано 1300 случаев.[9] Больные обычно нормально растут и развиваются до полового созревания; средний возраст постановки диагноза - двадцать четыре года, что часто достигается, когда подросток скачок роста не наблюдается.[10] Самому молодому человеку, которому поставили диагноз, было шесть лет.[11] Средний и средний возраст смерти составляет 47–48 и 54 года соответственно.[12] Основная причина смерти - сердечно-сосудистые заболевания или рак.[9][10]

Презентация

У пациентов с синдромом Вернера наблюдается задержка роста, низкий рост, преждевременное поседение волос, алопеция (потеря волос), морщинистый, преждевременно состарившиеся лица с клювые носы, кожа атрофия (истощая) с склеродермия -подобно поражения, липодистрофия (потеря жировой ткани), ненормальное отложение жира, приводящее к худым ногам и рукам, и тяжелым изъязвления вокруг пяточное сухожилие и лодыжки (вокруг щиколоток). Другие симптомы включают изменение голоса (слабый, хриплый, высокий), атрофию гонады приводит к сокращению плодородие, двусторонняя катаракта (помутнение хрусталика), преждевременное атеросклероз (утолщение и потеря эластичности артерий), кальциноз (отложения кальция в кровеносных сосудах), атеросклероз (закупорка кровеносных сосудов), диабет 2 типа, остеопороз (потеря костной массы), телеангиэктазия, и злокачественные новообразования.[6][9] Распространенность редких видов рака, таких как менингиомы, повышены у людей с синдромом Вернера.[13]

Экспрессия гена

Ген транскрипция изменения, обнаруженные в клетках WS, поразительно похожи на изменения, наблюдаемые при нормальном старении.[14] На уровне экспрессии генов дефицит белка WRN вызывает изменения в паттерне экспрессия гена которые заметно напоминают людей нормальной старости.[15]

Метилирование ДНК

В крови больных WS наблюдается ускоренное Метилирование ДНК изменения, аналогичные тем, которые наблюдаются при нормальном старении, в соответствии с молекулярным биомаркером старения, известным как эпигенетические часы.[16]

Диагностика и клинические симптомы

Мутация в гене WRN, вызывающая синдром Вернера, является аутосомной и рецессивной, что означает, что больные должны унаследовать копию гена от каждого родителя. У пациентов наблюдается быстрое преждевременное старение, которое начинается в молодом возрасте, обычно в возрасте двадцати лет.[17] Диагноз ставится на основании шести основных симптомов: преждевременное поседение или выпадение волос, наличие двусторонней катаракты, атрофированная или плотная кожа, кальциноз мягких тканей, резкие черты лица и ненормальный высокий голос.[18] Пациенты также обычно невысокого роста из-за отсутствия подросткового скачка роста. У пациентов также наблюдается снижение фертильности.[19] Самый распространенный симптом шестерки - преждевременное поседение и выпадение волос. Это также, как правило, самый ранний наблюдаемый симптом, при котором сначала происходит выпадение волос на коже головы и бровях.[19]

У пациентов с синдромом Вернера кожа часто выглядит блестящей и плотной, а также может быть тонкой или жесткой.[17][19] Это связано с атрофией подкожной клетчатки и фиброзом кожи.[19] Со временем характерные черты лица могут стать более очевидными из-за этих кожных заболеваний. Другие сопутствующие кожные заболевания включают язвы,[19] которые очень трудно лечить у пациентов с синдромом Вернера и частично вызваны сниженным потенциалом клеток кожи к репликации.[20]

WS катаракта заметно отличаются от нормального старения. Они связаны с проблемами в линза задняя кора и субкапсулярные области. Эти катаракты обычно поддаются лечению операция по удалению катаракты, который должен восстановить нормальное зрение.[19]

Симптомы становятся очевидными в подростковом возрасте и в начале двадцатых годов и продолжают прогрессировать. Большинство пациентов доживают до пятидесяти лет. Наиболее частыми причинами смерти людей являются сопутствующие заболевания и осложнения, особенно атеросклероз и рак.[17]

Сопутствующие заболевания

Пациенты с синдромом Вернера подвержены повышенному риску ряда других заболеваний, многие из которых связаны со старением. Атеросклероз утолщение стенок артерий из-за накопления холестерина - одно из распространенных осложнений.[18] В то время как при нормальном атеросклерозе обычно поражаются крупные артерии, более вероятно поражение более мелких артериол.[21] Возможно, это связано с расстройствами нервной системы. Атрофия головного мозга присутствует у 40% пациентов.[20][18] Остеопороз, потеря минеральной плотности костной ткани, характерная для женщин в постменопаузе, является еще одним распространенным симптомом. В отличие от нормального населения, уровень остеопороза особенно высок у пациентов мужского пола.[20] Сахарный диабет еще один распространенный аккомпанемент.[18] Кожные язвы встречаются примерно у 75% пациентов, и их трудно лечить. Если кожные язвы сильно инфицированы или развиваются гангрена, они часто требуют ампутация. В отличие от большинства других сопутствующих заболеваний и осложнений, эти язвы не связаны с нормальным старением.[20]

Пациенты также подвержены повышенному риску рака, особенно злокачественная меланома.[20] Саркомы мягких тканей являются наиболее распространенными видами рака.[19] Другие типы рака кожи, другие виды эпителиального рака, такие как щитовидная железа и печень раковые заболевания, МДС (миелодиспластический синдром ) и MFH (злокачественная фиброзная гистиоцитома ) также распространены среди.[20] Мутации в гене WRN, особенно однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) связаны со многими видами рака и другими сопутствующими заболеваниями. SNP WRN коррелируют с такими видами рака, как саркомы и неходжкинские лимфомы, а также с диабетом и сердечно-сосудистыми проблемами, включая атеросклероз.[22]

Причины

Приблизительно 90% людей с синдромом Вернера имеют любую из ряда мутаций в гене, WRN, единственный ген, который в настоящее время считается причиной синдрома Вернера.[11][12] WRN, который лежит на хромосома 8 в людях,[23] кодирует белок WRNp, белок из 1432 аминокислот с центральным доменом, напоминающий членов RecQ геликасы. Хеликазы RecQ - это особый тип геликазы, который функционирует в уникальное время во время репарации двухцепочечных разрывов ДНК, которые являются формой Повреждение ДНК что приводит к разрыву обеих цепей ДНК. Таким образом, геликазы RecQ важны для поддержания стабильности ДНК, и потеря функции этих геликаз имеет важные последствия для развития синдрома Вернера.[24] В дополнение к центральному домену есть три экзонуклеазных домена на N-конец и С-концевой домен геликазы и рибонуклеазы D (HRDC) на C-конец.[25]

При нормальном функционировании ген WRN и связанный с ним белок важны для поддержания стабильности генома.[21] WRNp активен в раскручивании ДНК, шаге, необходимом для репарации ДНК и Репликация ДНК.[3][7] В частности, белок WRN играет важную роль в ответе на нарушения репликации, особенно двухцепочечные разрывы, и остановился механизм репликации.[21] WRN может реактивировать репликацию, предотвращая нежелательные процессы рекомбинации или способствуя рекомбинации, в зависимости от типа повреждения ДНК. Кроме того, белок WRN физически взаимодействует или связывается с несколькими другими белками, которые участвуют в процессинге ДНК.[26] Например, белок WRN связывается с RPA, который стимулирует геликазную активность WRNp. WRNp также физически взаимодействует с p53, ген-супрессор опухолей, который останавливает образование опухолей и прогрессирование рака,[27] который ингибирует экзонуклеазную активность WRNp.[28] Поскольку функция WRNp зависит от ДНК, она функционирует только тогда, когда локализуется в ядре.

Удивительно, но полная потеря активности геликазы WRN не вызывает клинического синдрома Вернера.[29]

Процессы восстановления ДНК

Открытие того, что белок WRN взаимодействует с ДНК-PKcs и Ku-белок комплекса в сочетании с доказательствами того, что клетки с дефицитом WRN продуцируют обширные делеции в местах присоединения негомологичных концов ДНК, предполагает роль белка WRN в процессе репарации ДНК негомологичное соединение концов (NHEJ).[30] Белок WRN также физически взаимодействует с основным фактором NHEJ X4L4 (XRCC4 -ДНК-лигаза 4 сложный).[31] X4L4 стимулирует активность экзонуклеазы WRN, которая, вероятно, облегчает процессинг конца ДНК до окончательного лигирования X4L4.[31]

Белок WRN, по-видимому, играет роль в разрешении промежуточных структур рекомбинации во время гомологичный рекомбинационный репарация (HRR) двухцепочечных разрывов ДНК.[30]

Белок WRN участвует в комплексе с RAD51, RAD54, RAD54B и ATR белков при проведении стадии рекомбинации во время межцепочечных Сшивка ДНК ремонт.[32]

Были представлены доказательства того, что белок WRN играет прямую роль в восстановлении метилирование индуцированный Повреждение ДНК. Этот процесс, вероятно, включает геликаза и экзонуклеаза активности белка WRN, которые действуют вместе с ДНК-полимераза бета в длинном патче базовая эксцизионная пластика.[33]

Влияние на структуру и функции клеток

Все мутации, вызывающие синдром Вернера, происходят в областях гена, кодирующих белок, а не в некодирующих областях.[34] Известно 35 различных мутаций WRN, которые соответствуют стоп-кодоны, вставки, или же удаления что приводит к сдвиг рамки мутация.[28]Эти мутации могут иметь ряд эффектов. Они могут снизить стабильность записано информационная РНК (мРНК), что увеличивает скорость их разрушения. Чем меньше мРНК, тем меньше доступно переведено в белок WRNp. Мутации также могут привести к усечению (укорочению) белка WRNp, что приводит к потере его сигнальная последовательность ядерной локализации, таким образом, он больше не транспортируется в ядро, где он взаимодействует с ДНК. Это приводит к снижению репарации ДНК.[34] Более того, мутантные белки с большей вероятностью разлагаются, чем нормальный WRNp.[7] Помимо нарушения репарации ДНК, его аберрантная ассоциация с p53 подавляет функцию p53, что приводит к уменьшению p53-зависимого апоптоза и увеличению выживаемости этих дисфункциональных клеток.[35] Клетки пораженных людей также имеют сокращенную продолжительность жизни в культура,[36] иметь больше хромосомных разрывов и транслокации[37] и имеют обширные удаления.[38]

Пациенты с синдромом Вернера теряют активность геликазы RecQ в белке WRN из-за потери его С-концевой области, но механизм, с помощью которого это происходит, неясен. Утрата активности геликазы может иметь далеко идущие последствия с точки зрения стабильности и мутации клеток. Один из примеров этих последствий включает теломеры. Считается, что активность геликазы WRN важна не только для репарации и рекомбинации ДНК, но также для поддержания длины и стабильности теломер. Таким образом, геликаза WRN важна для предотвращения катастрофической потери теломер во время репликации ДНК.[39] В нормальной клетке теломеры (концы хромосом) многократно укорачиваются в течение клеточный цикл, что может помешать клетке делиться и размножаться. Этому событию можно противодействовать теломераза, фермент, который удлиняет концы хромосом, копируя теломеры и синтезируя идентичный, но новый конец, который можно добавить к существующей хромосоме.[40] Однако у пациентов с синдромом Вернера часто наблюдается ускоренное укорочение теломер, указывая на то, что может быть связь между потерей активности геликазы WRN и нестабильностью теломер и клеток. Хотя данные показывают, что дисфункция теломер согласуется с преждевременным старением WS, еще предстоит определить, является ли это действительной причиной геномной нестабильности, наблюдаемой в клетках, и высокой частоты рака у пациентов WS.[39]

Без белка WRN переплетенные пути восстановления ДНК и поддержания теломер не способны подавить рак и симптомы старения, наблюдаемые у пациентов с WS. Такие события, как быстрое укорачивание теломер, заставляют клетки с синдромом Вернера проявлять слабую реакцию на общий клеточный стресс. Помимо дисфункции теломер, чрезмерная экспрессия онкогены и окисление может вызвать такой ответ. Высокий стресс вызывает синергетический эффект, при котором клетки WS становятся еще более чувствительными к агентам, усиливающим клеточный стресс, и агентам, повреждающим ДНК. В результате клетки WS демонстрируют резкое сокращение продолжительности репликативной жизни и преждевременно вступают в стадию старения. Накопление этих поврежденных клеток из-за укорочения теломер в течение многих лет может указывать на то, почему симптомы синдрома Вернера появляются только после того, как человеку исполнится около двадцати лет.[41]

Защита ДНК от окислительного повреждения

Было обнаружено, что белок WRN играет особую роль в предотвращении или восстановлении повреждений ДНК в результате хронического окислительный стресс, особенно в медленно реплицирующихся клетках.[42] Это открытие предполагает, что WRN может иметь важное значение в борьбе с окислительным повреждением ДНК, лежащим в основе нормального старения.[42] (видеть Теория повреждений ДНК старения ).

Диагностика

Уход

Лекарство от синдрома Вернера пока не найдено. Его часто лечат, управляя сопутствующими заболеваниями и снимая симптомы, чтобы улучшить качество жизни. Язвы на коже, сопровождающие WS, можно лечить несколькими способами в зависимости от степени тяжести. При небольших язвах можно использовать местное лечение, но оно неэффективно для предотвращения появления новых язв. В самых тяжелых случаях может потребоваться операция по имплантации кожный трансплантат или при необходимости ампутировать конечность. Заболевания, обычно связанные с синдромом Вернера, такие как диабет и рак, обычно лечатся так же, как и для людей, не страдающих синдромом Вернера. Изменение диеты и физических упражнений может помочь предотвратить атеросклероз и контролировать его, а регулярные осмотры на рак могут позволить раннее выявить рак.[43]

Есть свидетельства того, что цитокин -супрессивный противовоспалительный препарат SB203580 может быть возможным терапевтическим вариантом для пациентов с синдромом Вернера. Этот препарат нацелен на стр.38 сигнальный путь, который может активироваться в результате геномной нестабильности и остановки репликационных вилок, которые являются характерными мутациями в WS. Эта активация p38 может играть роль в начале преждевременного старения клеток, старения кожи, катаракты и поседения волос. Путь p38 также участвует в противовоспалительной реакции, которая вызывает атеросклероз, диабет и остеопороз, все из которых связаны с синдромом Вернера. Показано, что этот препарат возвращает старые характеристики молодых клеток WS к характеристикам нормальных молодых клеток и увеличивает продолжительность жизни клеток WS. in vitro. SB203580 находится на стадии клинических испытаний, и такие же результаты еще не получены. in vivo.[44]

В 2010, Витамин С Было обнаружено, что добавка обращает вспять преждевременное старение и некоторые тканевые дисфункции на генетически модифицированной мышиной модели заболевания. Добавки витамина С также нормализуют несколько возрастных молекулярных маркеров, таких как повышенный уровень фактора транскрипции. NF-κB. Кроме того, он снижает активность генов, активируемых при синдроме Вернера у человека, и увеличивает активность генов, участвующих в восстановлении тканей. Предполагается, что добавление витамина С полезно при лечении синдрома Вернера у человека, хотя не было доказательств антивозрастной активности у немутантных мышей.[45] Как правило, лечение доступно только для устранения симптомов или осложнений, а не для лечения самого заболевания.[46]

История

Отто Вернер был первым, кто наблюдал синдром Вернера в 1904 году в рамках своей диссертации. Как немец офтальмолог, Вернер описал несколько признаков прогерии и катаракта у многих его пациентов. Он заметил эти симптомы особенно в семье с четырьмя последовательными детьми, у которых все проявлялись характеристики синдрома примерно в одном возрасте. Он предположил, что причина была генетической, хотя большинство его доказательств было клиническим. Между 1934 и 1941 годами два терапевта из Нью-Йорка, Оппенгеймер и Кугель, придумали термин «синдром Вернера», вызвав волну интереса и исследований по этому заболеванию.[20]В то время Агацон и Гартнер предположили возможную связь между синдромом Вернера и раком. Однако только в 1966 году был достигнут общий консенсус в отношении аутосомно-рецессивного типа наследования синдрома. К 1981 г. генетики локализовал ген WRN на хромосоме 8, что привело к его клонированию в 1996 году. Это клонирование WRN было значительным, потому что оно показало, что предсказанный белок WRN был сделан из семейства ДНК геликасы.[20] До 1996 года синдром Вернера считался моделью ускоренного старения. С момента открытия гена стало ясно, что преждевременное старение, проявляющееся при синдроме Вернера, на клеточном уровне не то же самое, что нормальное старение. Роль WRN в репарации ДНК и ее экзонуклеазная и геликазная активности были предметом многих исследований в последние годы.[21]

С момента первоначального открытия в 1904 году было зарегистрировано несколько других случаев синдрома Вернера. Многие из этих случаев произошли в Японии, где эффект основателя вызвал более высокий уровень заболеваемости, чем в других группах населения. Уровень заболеваемости синдромом Вернера в Японии составляет примерно 1 случай на 100 тысяч человек (1: 100 000), что сильно контрастирует с уровнем заболеваемости в остальном мире, который составляет от 1: 1 000 000 до 1: 10 000 000. Эффект основателя также очевиден на Сардинии, где было зарегистрировано 18 случаев синдрома Вернера.[18]

Популярная культура

Об эпизоде ​​"Звездочет в луже" из телесериала. Кости, у жертвы синдром Вернера, команда обнаружила в ходе расследования, что ее мать убила ее дочь, потому что она умирала от другой болезни, и волновалась, что ее дочери некому будет заботиться о ней впоследствии, с трагическим поворотом, что мать начала выздоравливать после смерти дочери.[нужна цитата ]

Синдром Вернера показан в фильме 1989 года. Муха II, в главных ролях Эрик Штольц, где его персонаж родился двухлетним ребенком. Он никогда не спит и вырастает в 5 раз своего обычного возраста из-за того, что его биологический отец имеет гены полумухи из первого фильма 1986 года Муха[нужна цитата ]

Синдром Вернера показан в фильме 1996 года. Джек, в главных ролях Робин Уильямс, в котором его персонаж стареет в четыре раза быстрее, чем обычно.[нужна цитата ]

В ранней заставке из игры Metal Gear Solid 4 Отакон называет «классический синдром Вернера» наиболее вероятной причиной Solid Snake преждевременное старение, хотя он продолжает говорить, что испытания были безрезультатными. Однако позже говорят, что тело Солида Снейка, созданное как генетически модифицированный клон, было спроектировано так, чтобы быстро разрушаться.[нужна цитата ]

В 9 серии 3 сезона "Баллада о Кевине и Тесс ", сериала 4400, Кевин, как говорят, страдает синдромом Вернера, чтобы скрыть свое настоящее состояние от общественности.[нужна цитата ]

В Невидимый человек сезон 1, эпизод 6, «Импетус», у нового персонажа Глории экспериментально измененный тип синдрома Вернера, из-за которого он становится заразным.[нужна цитата ]

Главный персонаж романа Гейл Цукияма МЕЧТАЯ ВОДА (2002) имеет синдром Вернера.[нужна цитата ]

В сезоне 1 серия 8 Холодный комфорт из сериала Темный ангел, персонаж имеет «форму прогерии, похожую на синдром Вернера» из-за генетических манипуляций. При соответствующем лечении ее состояние вроде бы стабилизируется.[нужна цитата ]

В *Resident Evil: Последняя глава * (2016), смертельный «Т-вирус», вызывающий вирусную пандемию в Обитель зла (сериал), оказывается лекарством от «взрослой прогерии». Джеймс Маркус изначально разрабатывает вирус, чтобы вылечить свою маленькую дочь Алисию Маркус.[нужна цитата ]

Рацасан (2018) Тамильский фильм, в котором изображен молодой человек, родившийся с Вернером, который стал жертвой издевательств в детстве из-за своей внешности и имеет неудачный опыт предложения девушке, которая превращается в серийного убийцу, выслеживает и убивает школьниц.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Джеймс, Уильям; Бергер, Тимоти; Элстон, Дирк (2005). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология. (10-е изд.). Сондерс. ISBN  0-7216-2921-0.
  2. ^ Норбноп, Пхачара (август 2014 г.). «Мутация ZRS 406A> G у пациентов с гипоплазией большеберцовой кости, полидактилией и трехфаланговыми пальцами». Журнал генетики человека. 59 (8): 467–470. Дои:10.1038 / jhg.2014.50. PMID  24965254. S2CID  21552381.
  3. ^ а б Серый доктор медицины, Шен Дж. К., Камат-Леб А.С., Бланк А, Софер Б.Л., Мартин Г.М., Осима Дж., Лоеб Л.А. (1997). «Белок синдрома Вернера - это ДНК-геликаза». Nat. Genet. 17 (1): 100–3. Дои:10.1038 / ng0997-100. PMID  9288107. S2CID  20587915.
  4. ^ синд / 892 в Кто это назвал?
  5. ^ Вернер, Отто (1985). От катаракты в сочетании со склеродермией. Отто Вернер, докторская диссертация, 1904 г., Королевская офтальмологическая клиника, Королевский университет Христиана Альбрехта в Киле. Adv. Exp. Med. Биол. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 190. С. 1–14. Дои:10.1007/978-1-4684-7853-2_1. ISBN  978-1-4684-7855-6. PMID  3909762.
  6. ^ а б Hasty P, Campisi J, Hoeijmakers J, van Steeg H, Vijg J (2003). «Старение и поддержание генома: уроки мыши?». Наука. 299 (5611): 1355–9. Дои:10.1126 / science.1079161. PMID  12610296. S2CID  840477.
  7. ^ а б c «Синдром Вернера». Домашний справочник по генетике. Получено 18 марта 2013.
  8. ^ Масала М.В., Скапатиччи С., Оливьери С., Пиродда С., Монтесу М.А., Куккуру М.А., Прунедду С., Данезино С., Церимеле Д. (2007). «Эпидемиология и клинические аспекты синдрома Вернера на Северной Сардинии: описание кластера». Eur J Dermatol. 17 (3): 213–6. Дои:10.1684 / ejd.2007.0155 (неактивно 21.11.2020). PMID  17478382.CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2020 г. (связь)
  9. ^ а б c Наварро С.Л., Кау П., Леви Н. (2006). «Молекулярные основы прогероидных синдромов». Гм. Мол. Genet. 15 ТУ № 2: Р151–61. Дои:10.1093 / hmg / ddl214. PMID  16987878.
  10. ^ а б Эпштейн CJ, Мартин GM, Шульц А.Л., Мотульский А.Г. (1966). «Синдром Вернера - обзор его симптоматики, естественного течения, патологических особенностей, генетики и связи с естественным процессом старения». Медицина (Балтимор). 45 (3): 177–221. Дои:10.1097/00005792-196605000-00001. PMID  5327241.
  11. ^ а б Осима Дж., Мартин Г. М., Хисама FM (февраль 2012 г.) [1993–]. «Синдром Вернера». В Pagon RA, Bird TD, Dolan CR и др. (ред.). GeneReviews ™ [Интернет]. Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет, Сиэтл. PMID  20301687. NBK1514.
  12. ^ а б Осима Дж., Мартин ГМ, Хисама FM. Синдром Вернера. 2 декабря 2002 г. [Обновлено 13 декабря 2012 г.]. В: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR и др., Редакторы. GeneReviews ™ [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-. Доступна с:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1514/
  13. ^ Гото М., Миллер Р., Исикава Ю., Сугано Н. (1996). «Избыток редких онкологических заболеваний при синдроме Вернера (прогерия у взрослых)». Cancer Epidemiol. Биомаркеры Назад. 5 (4): 239–46. PMID  8722214.
  14. ^ Kyng KJ, May A, Kølvraa S, Bohr VA (2003). «Профили экспрессии генов при синдроме Вернера очень похожи на профили нормального старения». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 100 (21): 12259–64. Bibcode:2003ПНАС..10012259К. Дои:10.1073 / pnas.2130723100. ЧВК  218746. PMID  14527998.
  15. ^ Kyng K, Croteau DL, Bohr VA (2009). «Синдром Вернера похож на нормальное старение». Клеточный цикл. 8 (15): 2319–2323. Дои:10.4161 / cc.8.15.9148. ЧВК  4172458. PMID  19633413.
  16. ^ Майерхофер, А (2017). «Ускоренное эпигенетическое старение при синдроме Вернера». Старение. 9 (4): 1143–1152. Дои:10.18632 / старение.101217. ЧВК  5425119. PMID  28377537.
  17. ^ а б c "Домашний справочник по генетике". Национальная медицинская библиотека США.
  18. ^ а б c d е Коппеде, Фабио (август 2013 г.). «Эпидемиология преждевременного старения и сопутствующих заболеваний». Клинические вмешательства при старении. 8: 1023–32. Дои:10.2147 / CIA.S37213. ЧВК  3760297. PMID  24019745.
  19. ^ а б c d е ж грамм Моннат Р.Дж. (2010). «Геликазы RECQ человека: роль в метаболизме ДНК, мутагенезе и биологии рака». Семин. Рак Биол. 20 (5): 329–39. Дои:10.1016 / j.semcancer.2010.10.002. ЧВК  3040982. PMID  20934517.
  20. ^ а б c d е ж грамм час Гото, Макото (2004). Клинические аспекты синдрома Вернера: его естественная история и генетика болезни. Eurekah.com и Kluwer Academic / Plenum Publishing. п. 1.
  21. ^ а б c d Чен Л., Хуанг С., Ли Л., Давалос А., Шистл Р. Х., Кампизи Дж., Осима Дж. (2003). «WRN, белок, дефицитный при синдроме Вернера, играет решающую структурную роль в оптимизации репарации ДНК». Ячейка старения. 2 (4): 191–9. Дои:10.1046 / j.1474-9728.2003.00052.x. PMID  12934712. S2CID  25838286.
  22. ^ Росси М.Л., Гош А.К., Бор В.А. (март 2010 г.). «Роль белка синдрома Вернера в защите целостности генома». Ремонт ДНК (Amst.). 9 (3): 331–44. Дои:10.1016 / j.dnarep.2009.12.011. ЧВК  2827637. PMID  20075015.
  23. ^ Гото М., Рубинштейн М., Вебер Дж., Вудс К., Драйна Д. (февраль 1992 г.). «Генетическая связь синдрома Вернера с пятью маркерами на хромосоме 8». Природа. 355 (6362): 735–8. Bibcode:1992Натура.355..735Г. Дои:10.1038 / 355735a0. PMID  1741060. S2CID  4241791.
  24. ^ Бернштейн К.А., Ганглофф С., Ротштейн Р. (2010). «Хеликазы ДНК RecQ в репарации ДНК». Анну. Преподобный Жене. 44: 393–417. Дои:10.1146 / annurev-genet-102209-163602. ЧВК  4038414. PMID  21047263.
  25. ^ Чен Л., Осима Дж. (2002). «Синдром Вернера». J. Biomed. Биотехнология. 2 (2): 46–54. Дои:10.1155 / S1110724302201011. ЧВК  153784. PMID  12488583.
  26. ^ Pichierri P, Ammazzalorso F, Bignami M, Franchitto A (март 2011 г.). «Белок синдрома Вернера: связь контрольной точки репликации со стабильностью генома». Старение. 3 (3): 311–8. Дои:10.18632 / старение.100293. ЧВК  3091524. PMID  21389352.
  27. ^ Харрис CC (1996). «Структура и функция гена-супрессора опухоли p53: ключи к рациональным стратегиям лечения рака». J. Natl. Институт рака. 88 (20): 1442–55. Дои:10.1093 / jnci / 88.20.1442. PMID  8841019.
  28. ^ а б Опреско П.Л., Ченг WH, фон Коббе С., Харриган Дж. А., Бор В. А. (2003). «Синдром Вернера и функция белка Вернера; что они могут рассказать нам о процессе молекулярного старения». Канцерогенез. 24 (5): 791–802. Дои:10.1093 / carcin / bgg034. PMID  12771022.
  29. ^ Камат-Леб А.С., Завала-ван Ранкин Д.Г., Флорес-Моралес Дж., Эмонд М.Дж., Сидорова Дж.М.; и другие. (2017). «Гомозиготность по варианту, инактивирующему геликазу WRN, R834C, не дает клинического фенотипа синдрома Вернера». Sci. Представитель. 7: 44081. Bibcode:2017НатСР ... 744081K. Дои:10.1038 / srep44081. ЧВК  5343477. PMID  28276523.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  30. ^ а б Томпсон LH, Шильд D (2002). «Рекомбинационная репарация ДНК и болезни человека». Мутат. Res. 509 (1–2): 49–78. Дои:10.1016 / s0027-5107 (02) 00224-5. PMID  12427531.
  31. ^ а б Кусумото Р., Давут Л., Маркетти К., Ван Ли Дж., Виндини А., Рамсден Д., Бор В.А. (2008). «Белок Вернера взаимодействует с комплексом XRCC4-ДНК-лигаза IV при конечном процессинге». Биохимия. 47 (28): 7548–56. Дои:10.1021 / bi702325t. ЧВК  2572716. PMID  18558713.
  32. ^ Оттерлей М., Брюхайм П., Ан Б., Буссен В., Кармакар П., Байнтон К., Бор В.А. (2006). «Белок синдрома Вернера участвует в комплексе с RAD51, RAD54, RAD54B и ATR в ответ на ICL-индуцированную остановку репликации» (PDF). J. Cell Sci. 119 (Пт 24): 5137–46. Дои:10.1242 / jcs.03291. PMID  17118963. S2CID  28357205.
  33. ^ Харриган Дж. А., Уилсон Д. М., Прасад Р., Опреско П. Л., Бек Г., Мэй А., Уилсон С. Г., Бор В. А. (2006). «Белок синдрома Вернера действует при эксцизионной репарации оснований и взаимодействует с ДНК-полимеразой бета». Нуклеиновые кислоты Res. 34 (2): 745–54. Дои:10.1093 / нар / gkj475. ЧВК  1356534. PMID  16449207.
  34. ^ а б Хуанг С., Ли Л., Хэнсон Н. Б., Ленертс К., Хоэн Х., Пут М., Рубин С. Д., Чен Д. Ф., Ян С. К., Джуч Н., Дорн Т., Шпигель Р., Орал Е. А., Абид М., Баттисти С., Луччи-Кордиско Э, Neri G, Steed EH, Kidd A, Isley W, Showalter D, Vittone JL, Konstantinow A, Ring J, Meyer P, Wenger SL, von Herbay A, Wollina U, Schuelke M, Huizenga CR, Leistritz DF, Martin GM, Mian IS, Осима Дж. (2006). «Спектр мутаций WRN у пациентов с синдромом Вернера». Гм. Мутат. 27 (6): 558–67. Дои:10.1002 / humu.20337. ЧВК  1868417. PMID  16673358.
  35. ^ Спилларе Э.А., Роблес А.И., Ван XW, Шен Дж.С., Ю. CE, Шелленберг Г.Д., Харрис С.К. (1999). "p53-опосредованный апоптоз ослабляется в клетках синдрома Вернера". Genes Dev. 13 (11): 1355–60. Дои:10.1101 / гад.13.11.1355. ЧВК  316776. PMID  10364153.
  36. ^ Мартин GM, Sprague CA, Эпштейн CJ (1970). «Продолжительность репликативной жизни культивируемых клеток человека. Влияние возраста донора, ткани и генотипа». Лаборатория. Вкладывать деньги. 23 (1): 86–92. PMID  5431223.
  37. ^ Солк Д., Ау К., Хоэн Х, Мартин Г.М. (1981). «Цитогенетика культивированных фибробластов кожи с синдромом Вернера: пестрый транслокационный мозаицизм». Cytogenet. Cell Genet. 30 (2): 92–107. Дои:10.1159/000131596. PMID  7273860.
  38. ^ Фукути К., Мартин Г.М., Моннат Р.Дж. (1989). «Мутаторный фенотип синдрома Вернера характеризуется обширными делециями». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 86 (15): 5893–7. Bibcode:1989PNAS ... 86.5893F. Дои:10.1073 / пнас.86.15.5893. ЧВК  297737. PMID  2762303.
  39. ^ а б Crabbe L, Jauch A, Naeger CM, Holtgreve-Grez H, Karlseder J (2007). «Дисфункция теломер как причина геномной нестабильности при синдроме Вернера». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 104 (7): 2205–10. Bibcode:2007PNAS..104.2205C. Дои:10.1073 / pnas.0609410104. JSTOR  25426449. ЧВК  1794219. PMID  17284601.
  40. ^ Чан С.Р., Блэкберн Э.Х. (2004). «Теломеры и теломераза». Филос. Пер. R. Soc. Лондон. B Biol. Наука. 359 (1441): 109–21. Дои:10.1098 / rstb.2003.1370. ЧВК  1693310. PMID  15065663.
  41. ^ Мултани А.С., Чанг С. (2006). «WRN на теломерах: последствия для старения и рака». J. Cell Sci. 120 (Пт 5): 713–21. Дои:10.1242 / jcs.03397. PMID  17314245. S2CID  6734884.
  42. ^ а б Секели А.М., Блейхерт Ф., Нюманн А., Ван Комен С., Манасанч Э., Бен Наср А., Ханаан А., Вайсман С.М. (2005). «Белок Вернера защищает непролиферирующие клетки от окислительного повреждения ДНК». Мол. Клетка. Биол. 25 (23): 10492–506. Дои:10.1128 / MCB.25.23.10492-10506.2005. ЧВК  1291253. PMID  16287861.
  43. ^ «Синдром Вернера: лечение». Информационная база данных Прогерии. Получено 12 апреля, 2014.
  44. ^ Дэвис Т., Киплинг Д. (2006). «Синдром Вернера как пример воспаления-старения: возможные терапевтические возможности для прогероидного синдрома?». Омоложение Res. 9 (3): 402–7. Дои:10.1089 / rej.2006.9.402. PMID  16859481.
  45. ^ Массип Л., Гаранд С., Пакет Э.Р., Коггер В.К., О'Рейли Дж. Н., Творек Л., Хатерелл А., Тейлор К. Г., Торин Е., Заградка П., Ле Кутер Д. Г., Лебель М. (2009-09-09). «Витамин С восстанавливает здоровое старение на мышиной модели синдрома Вернера». FASEB J. 24 (1): 158–72. Дои:10.1096 / fj.09-137133. ЧВК  3712979. PMID  19741171.
  46. ^ Coppedè F (5 августа 2013 г.). «Эпидемиология преждевременного старения и сопутствующих заболеваний». Clin Interv Aging. 8: 1023–32. Дои:10.2147 / CIA.S37213. ЧВК  3760297. PMID  24019745.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы

Эта статья включает текст из общественного достояния из Национальная медицинская библиотека США