Биогенез комплекса 1 органелл, связанных с лизосомами - Википедия - Biogenesis of lysosome-related organelles complex 1

БЛОК-1 или жебиогенез связанного с лизосомами комплекса органелл 1 представляет собой повсеместно экспрессируемый мультисубъединичный белковый комплекс в группе комплексов, которая также включает BLOC-2 и BLOC-3. BLOC-1 необходим для нормального биогенеза специализированных органелл эндосомно-лизосомальной системы, таких как меланосомы и плотные гранулы тромбоцитов. Эти органеллы называются LRO (органеллы, связанные с лизосомами), которые обнаруживаются в определенных типах клеток, таких как меланоциты. Важность BLOC-1 в переносе мембран, по-видимому, выходит за рамки таких LRO, поскольку он продемонстрировал роль в нормальном сортировке белков, нормальном биогенезе мембран, а также в переносе пузырьков. Таким образом, BLOC-1 является многоцелевым, с адаптируемой функцией в зависимости как от организма, так и от типа клеток.

Мутации во всех комплексах BLOC приводят к болезненным состояниям, характеризующимся синдромом Германского-Пудлака (HPS), расстройством пигментации, подразделяющимся на несколько типов в зависимости от мутации, что подчеркивает роль BLOC-1 в правильной функции LRO. Также считается, что мутации BLOC-1 связаны с шизофренией, а дисфункция BLOC-1 в головном мозге имеет важные разветвления в нейротрансмиссии.[1][2][3][4] Много усилий было направлено на раскрытие молекулярных механизмов функции BLOC-1, чтобы понять его роль в этих заболеваниях.

Ультрацентрифугирование в сочетании с электронной микроскопией продемонстрировало, что BLOC-1 имеет 8 субъединиц (паллидин, капучино, дисбиндин, Snapin, Muted, BLOS1, BLOS2 и BLOS3), которые линейно связаны с образованием комплекса длиной примерно 300 Ангстрем и диаметром 30 Ангстрем. .[5] Бактериальная рекомбинация также продемонстрировала гетеротримерные субкомплексы, содержащие паллидин, каппуцинно и BLOS1, а также дисбиндин, снэпин и BLOS-2 в качестве важных промежуточных структур.[5] Эти субкомплексы могут объяснять различные функциональные результаты, наблюдаемые при изменении различных субъединиц BLOC-1.[2] Кроме того, динамический изгиб комплекса на 45 градусов указывает на то, что гибкость, вероятно, связана с правильной функцией BLOC-1.[5]

Внутри эндомембранной системы BLOC-1 действует на ранней эндосоме, как было засвидетельствовано в экспериментах с электронной микроскопией, где он помогает координировать сортировку белков LAMPS (мембранные белки, ассоциированные с лизосомами).[6] Многочисленные исследования подтверждают ассоциацию с адаптерным комплексом AP-3, белком, участвующим в везикулярной транспортировке груза из ранней эндосомы в лизосомные компартменты.[6][7] BLOC-1 демонстрирует физическую связь с AP-3 и BLOC-2 при иммунопреципитации, хотя и не с обоими комплексами одновременно.[6] В самом деле, BLOC-1 функционирует в AP-3-зависимом маршруте для сортировки CD63 (LAMP3) и Tyrp1.[6] Кроме того, другое исследование предполагает, что AP-3-зависимый путь BLOC-1 также облегчает транспортировку LAMP1 и Vamp7-T1, белка SNARE.[7] Также наблюдается AP-3-независимый, зависимый от BLOC-2 путь BLOC-1 сортировки Tyrp1.[6] Следовательно, BLOC-1, по-видимому, имеет многогранную торговлю. В самом деле, мыши с нокаутом AP-3 сохраняют способность доставлять Tyrp1 в меланосомы, поддерживая существование множественных путей переноса BLOC-1.[8] Доказательства, однако, предполагают, что BLOC-2 может прямо или косвенно пересекать трафик BLOC-1 ниже ранних эндосом; Дефицит BLOC-1 способствует пропущенному Tyrp1 на плазматической мембране, тогда как дефицит BLOC-2 способствует концентрации Tyrp1 в промежуточных эндосомных компартментах.[8] Эти исследования демонстрируют, что BLOC-1 облегчает транспорт белка в лизосомные компартменты, такие как меланосомы, несколькими путями, хотя точная функциональная связь с BLOC-2 неясна.

Большинство исследований было сосредоточено на BLOC-1 млекопитающих, предположительно из-за его связи с множественными болезненными состояниями у людей. Тем не менее очевидно, что BLOC-1 имеет эволюционно законсервированное значение в торговле, потому что его дрожжевой гомолог, содержащий Vab2, как предполагается, модулирует Rab5 (Vps21), который важен для его мембранной локализации, действуя как рецептор на ранних эндосомах. для Rab5-GAP Msb3.[9] Хотя это исследование подразумевает функцию BLOC-1 на ранних эндосомах, недавно было высказано мнение, что дрожжи не содержат ранние эндосомы.[10] В свете этих новых открытий оказывается, что BLOC-1 действительно может действовать на TGN у дрожжей. Тем не менее, BLOC-1 важен для правильной функции эндомембран как у эукариот низшего, так и у высшего порядка.

В клетках млекопитающих большинство исследований сосредоточено на способности BLOC-1 сортировать белки. Однако недавние открытия показывают, что BLOC-1 выполняет более сложные функции в биогенезе мембран, связываясь с цитоскелетом. Биогенез рециклинга эндосом опосредуется BLOC-1 как центром цитоскелетной активности.[11] Кинезин KIF13A и актиновый аппарат (AnxA2 и Arp2 / 3), по-видимому, взаимодействуют с BLOC-1, генерируя рециркулирующие эндосомы / рециркулирующие эндосомные канальцы, где действие микротрубочек может удлинить канальцы, а действие микрофиламентов может стабилизировать или вырезать канальцы.[11] Паллидин субъединицы BLOC-1 ассоциируется с синаптическими компонентами циотоскелета в нейронах Drosophila melanogaster.[2] Таким образом, BLOC-1, по-видимому, участвует как в сортировке белков, так и в биогенезе мембран посредством различных механизмов. Дальнейшие исследования потребуются для синтеза любого из этих молекулярных взаимодействий в возможные унифицированные механизмы.

Исследования BLOC-1 в нервной системе начали связывать многочисленные молекулярные и клеточные механизмы с его предполагаемым вкладом в шизофрению. Исследования нокдауна гена дисбиндина DTNBP1 через миРНК показали, что субъединица дисбиндина является неотъемлемой частью передачи сигналов и рециклинга рецептора D2 (DRD2), но не рецептора D1.[1] Таким образом, мутации BLOC-1 в дисбиндине могут изменять дофаминергическую передачу сигналов в головном мозге, что может вызывать симптомы шизофрении.[1] Эти результаты, по-видимому, относятся ко всему комплексу, поскольку большая часть экспрессированного дисбиндина локализована в комплексе BLOC-1 в мозг мыши.[3] Более того, собственное удлинение нейритов, по-видимому, регулируется с помощью BLOC-1, который может иметь молекулярные связи со способностью BLOC-1 физически связываться in vitro с белками SNARE, такими как SNAP-25, SNAP-17 и синтаксин 13.[3] Это взаимодействие с SNAREs может способствовать переносу мембран в направлении отростков нейритов.[3] Исследования на Drosophila melanogaster показывают, что паллидин несущественен для гомеостаза или анатомии синаптических везикул, но необходим в условиях повышенной нейрональной передачи сигналов для поддержания везикулярного переноса из эндосом посредством механизмов рециклинга.[2] Эффекты нефункционального гена Bloc1s6 (кодирующего паллидин) на метаболом постнатального гиппокампа мышей были исследованы с помощью ЖХ-МС, выявляя измененные уровни различных метаболитов.[4] Особенно интригующие эффекты включают повышение уровня глутамата (и его предшественника глутамина), возбуждающего нейромедиатора, связанного с шизофренией, а также снижение нейромедиаторов фенилаланина и триптофана.[4] В целом, модификации в метаболоме этих мышей распространяются также на молекулы азотистых оснований и лизофосфолипиды, что подразумевает дальнейшие эффекты дисрегуляции дефицита BLOC-1 на вероятный молекулярный вклад шизофрении.[4]

Сложные компоненты

Идентифицированные белковые субъединицы BLOC-1 включают:

Рекомендации

  1. ^ а б c Иидзука, Юкихико; Сэй, Ёситацу; Вайнбергер, Даниэль; Штрауб, Ричард (7 ноября 2007 г.). «Доказательства того, что белок дисбиндин BLOC-1 модулирует интернализацию дофаминового рецептора D2 и передачу сигналов, но не интернализацию D1». Журнал неврологии. 27 (45): 12390–12395. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.1689-07.2007. PMID  17989303.
  2. ^ а б c d Чен, Сюнь; Ма, Вэньпэй; Чжан, Шизинг; Палуч, Джереми; Го, Ванлинь; Дикман, Дион (30 января 2017 г.). "Паллидин субъединицы BLOC-1 способствует зависящей от активности рециклингу синаптических пузырьков". eNeuro. 30 (1): ENEURO.0335–16.2017. Дои:10.1523 / ENEURO.0335-16.2017. ЧВК  5356223. PMID  28317021.
  3. ^ а б c d Гиани, Калифорния; Старчевич, М; Родригес-Фернандес, ИА; Назарян, Р; Cheli, VT; Чан, LN; Malvar, JS; де Веллис, Дж .; Сабатти, К; Делл'Анджелика, ЕС (23 июня 2009 г.). «Дисбиндин-содержащий комплекс (BLOC-1) в мозге: регуляция развития, взаимодействие с белками SNARE и роль в росте нейритов». Молекулярная психиатрия. 15 (2): 204–215. Дои:10.1038 / mp.2009.58. ЧВК  2811213. PMID  19546860.
  4. ^ а б c d van Liempd, S.M .; Cabrera, D .; Lee, F.Y .; González, E .; Dell'Angelica, E.C .; Ghiani, C.A .; Фалькон-Перес, Дж. М. (12 июля 2017 г.). «Дефицит BLOC-1 вызывает изменения в аминокислотном профиле и метаболизме фосфолипидов и аденозина в постнатальном гиппокампе мышей». Научные отчеты. 7 (1): 5231. Bibcode:2017НатСР ... 7,5231В. Дои:10.1038 / s41598-017-05465-z. ЧВК  5507893. PMID  28701731.
  5. ^ а б c Хо Ли, Хён; Немечек, Даниэль; Шиндлер, Кристина; Смит, Уильям; Гирландо, Родольфо; Стивен, Аласдер; Бонифачино, Хуан; Херли, Джеймс (27 декабря 2011 г.). «Сборка и архитектура биогенеза комплекса-1 органелл, связанных с лизосомами (BLOC-1)». Журнал биологической химии. 287 (8): 5882–5890. Дои:10.1074 / jbc.M111.325746. ЧВК  3285357. PMID  22203680.
  6. ^ а б c d е Ди Пьетро, ​​Сантьяго; Фалькон-Перес, Хуан; Тэнза, Даниэль; Сетти, Субба; Маркс, Майкл; Рапосо, Граса; Dell'Angelica, Эстебан (сентябрь 2006 г.). «BLOC-1 взаимодействует с BLOC-2 и комплексом AP-3 для облегчения переноса белков на эндосомы». Молекулярная биология клетки. 17 (9): 4027–4038. Дои:10.1091 / mbc.E06-05-0379. ЧВК  1593172. PMID  16837549.
  7. ^ а б Salazar, G .; Craige, B .; Styers, M.L .; Newell-Litwa, K.A .; Doucette, M.M .; Wainer, B.H .; Falcon-Perez, J.M .; Dell-Angelica, E.C .; Peden, A.A .; Werner, E .; Фаундез, В. (сентябрь 2006 г.). «Дефицит комплекса BLOC-1 изменяет нацеливание на грузы адапторного белкового комплекса-3». Молекулярная биология клетки. 17 (9): 4014–4026. Дои:10.1091 / mbc.E06-02-0103. ЧВК  1556383. PMID  16760431.
  8. ^ а б Рао Ганги Сетти, Субба; Тэнза, Даниэль; Трущел, Стивен; Чоу, Эвелин; Свидерская, Елена; Теос, Александр; Ламоре, М. Линн; Ди Пьетро, ​​Сантьяго; Старчевич, Марта; Беннетт, Дороти; Дель Анжелика, Эстебан; Рапосо, Граса; Маркс, Майкл (март 2007 г.). «BLOC-1 необходим для сортировки грузов от вакуумных ранних эндосом к органеллам, связанным с лизосомами». Молекулярная биология клетки. 18 (3): 768–780. Дои:10.1091 / mbc.E06-12-1066. ЧВК  1805088. PMID  17182842.
  9. ^ Джон Питер, Арун; Лахманн, Йенс; Рана, Минакши; Бунге, Мадлен; Кабрера, Маргарита; Унгерманн, Кристиан (1 апреля 2013 г.). «Комплекс BLOC-1 способствует созреванию эндосом за счет привлечения белка Msb3, активирующего ГТФазу Rab5». Журнал клеточной биологии. 201 (1): 97–111. Дои:10.1083 / jcb.201210038. ЧВК  3613695. PMID  23547030.
  10. ^ Дэй, Кейси; Каслер, Джейсон; Глик, Бен (8 января 2018 г.). «У бутонизированных дрожжей минимальная эндомембранная система». Клетка развития. 44 (1): 56–72. Дои:10.1016 / j.devcel.2017.12.014. ЧВК  5765772. PMID  29316441.
  11. ^ а б Делевое, Ц .; Heiligenstein, X .; Ripoll, L .; Gilles-Marsens, F .; Деннис, М.К .; Linares, R.A .; Derman, L .; Гохале, А .; Morel, E .; Faundez, V .; Marks, M.S .; Рапозо, Г. (11 января 2016 г.). «BLOC-1 объединяет актин и цитоскелеты микротрубочек для создания рециклирующих эндосом». Текущая биология. 26 (1): 1–13. Дои:10.1016 / j.cub.2015.11.020. ЧВК  4713302. PMID  26725201.