Синаптотагмин - Synaptotagmin

Синаптотагмин
Exocytosis-machinery.jpg
Молекулярный механизм, управляющий экзоцитозом при высвобождении нейромедиаторов: основной комплекс SNARE (образованный четырьмя α-спиралями, созданными синаптобревин, синтаксин и SNAP-25 ) и Ca2+ датчик синаптотагмин.[1]
Идентификаторы
СимволSYT
OPM суперсемейство45
Белок OPM3hn8
Мембранома199

Синаптотагмины (SYT) составляют семейство мембрана - торговля людьми белки которые характеризуются N-концевым трансмембранная область (TMR), переменный линкер и два С-концевых C2 домены - C2A и C2B. Всего 17 изоформы в семействе синаптотагминов млекопитающих.[2] Существует несколько семейств белков, содержащих C2-домен, которые связаны с синаптотагминами, включая трансмембранные (Ferlins, Расширенный синаптотагмин (E-Syt) мембранные белки и МЦТФ) и растворимые (RIMS1 и RIMS2, UNC13D, родственные синаптотагмину белки и B / K) белки. В семью входят синаптотагмин 1, а Ca2+ датчик в мембране пресинаптического конца аксона, кодируемый геном SYT1.[3]

Функции

На основании их распределения в мозге / эндокринной системе и биохимических свойств, в частности доменов C2 некоторых синаптотагминов, связанных с кальцием, синаптотагмины были предложены в качестве сенсоров кальция в регуляции нейротрансмиттер высвобождение и секреция гормонов. Хотя синаптотагмины имеют сходную доменную структуру и высокую степень гомологии в доменах C2, не все синаптотагмины связываются с кальцием. Фактически, только восемь из пятнадцати синаптотагминов способны связывать кальций. Синаптотагмины, связывающие кальций, включают синаптотагмины 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9 и 10. Остальные семь синаптотагминов не связываются с кальцием из-за отсутствия координирующих кальций остатков или пространственной ориентации кислотных остатков (см. раздел о доменах C2 для подробностей).

Синаптотагмины, связывающие кальций, действуют как Ca2+ датчики и участвуют в обоих:

  1. рано стыковка синаптических пузырьков к пресинаптической мембране через взаимодействие с β-нейрексин[4] или же SNAP-25[5]
  2. поздние шаги Ca2+-вызванный синаптический пузырек слияние с пресинаптическая мембрана.[6][7][8] Также было показано, что синаптотагмин 1 может вытеснять комплексин от Комплекс SNARE в присутствии кальция. Считается, что это один из последних шагов в экзоцитоз.[9] Связанный с кальцием синаптотагмин, связывающийся с комплексом SNARE, вызывает эффект зажима слияния комплексин высвобождаться, позволяя слияние везикул и продолжение экзоцитоза.[10]

С-концевые С2-домены

Домен C2 представляет собой широко распространенный мотив консервативной последовательности из 130-140 аминокислотных остатков, который сначала был определен как вторая константная последовательность в PKC изоформы.[нужна цитата ] Впервые было показано, что домен C2 связывается с кальцием в синаптотагмине-1. Последующий анализ атомной структуры синаптотагмина-1 при разрешении 1,9 Å показал, что его C2-домены состоят из стабильного восьмицепочечного β-сэндвича с гибкими петлями, выходящими сверху и снизу. Исследования синаптотагмина-1 с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) показали, что кальций связывается исключительно с верхними петлями, а связывающие карманы координируются пятью консервативными остатками аспартата: три иона кальция связываются с C2A через D172, D178, D230, D232, S235 и D238, и два иона кальция связываются с C2B через D303, D309, D363, 365 и D371. Не все домены C2 синаптотагмина связываются с кальцием. Фактически, на основании сходства последовательностей и последующего подтверждения биохимическим анализом только восемь синаптотагминов связываются с кальцием, а именно синаптотагмин-1, -2, -3, -5, -6, -7, -9 и -10. Отсутствие критических остатков, участвующих в связывании кальция, является причиной большинства нарушений связывания кальция другими синаптотагминами. Сюда входят оба домена C2 синаптотагмина-11, -12, -13, -14 и -15, а также домен C2A синаптотагмина-4 и -8. Домены Synaptotagmin-4 и -11 C2B, которые содержат все пять кислотных остатков в верхних петлях, однако, не связываются с кальцием из-за пространственной ориентации лигандов кальция, которые не могут образовывать надлежащие сайты связывания кальция. Что касается кальций-связывающих синаптотагминов, хотя аминокислотные остатки в верхних петлях, кроме упомянутых выше, не участвуют напрямую в координации связывания кальция, они влияют на аффинность связывания кальция, такую ​​как R233 в синаптотагмине-1. Разнообразие последовательностей и структур, фланкирующих координирующие кальций аминокислотные остатки, заставляет восемь синаптотагминов связываться с кальцием с различным сродством, покрывая весь спектр потребностей в кальции для регулируемого экзоцитоза.

Домен C2A регулирует этап слияния синаптический пузырек экзоцитоз.[11][12] В соответствии с этим кинетика Ca2+-зависимая фосфолипидсвязывающая активность домена C2A in vitro совместимы с очень быстрым высвобождением нейромедиаторов (в пределах 200 мкс).[13] Было показано, что домен C2A связывает отрицательно заряженные фосфолипиды в Ca2+-зависимая мода. Ca2+-связывание изменяет белок-белковые взаимодействия синаптотагмина, такие как увеличение сродства синаптотагмина к синтаксин.

Домен C2B связывается с фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат (PIP3)[нужна цитата ]в отсутствие ионов кальция и фосфатидилинозитолбисфосфат (PIP2) в их присутствии,[14] предполагая, что переключение взаимодействия липидов происходит во время деполяризация. Ca2+-связывание с доменом C2B вызывает димеризацию синаптотагмина, участвующую в стадии слияния синаптические везикулы автор: Ca2+-зависимая самокластеризация через домен C2B.[нужна цитата ] Ca2+-независимо взаимодействие между доменом C2B и SNAP-25 и между доменом C2B и мотивом «синпринт» (взаимодействие синаптических белков) порообразующей субъединицы потенциалзависимые кальциевые каналы. Домен C2B также регулирует стадию рециклирования синаптических везикул путем связывания с клатрин сборочный белок AP-2.

Члены

Ссылки и примечания

  1. ^ Георгиев Д.Д., Глейзбрук Дж.Ф. (2007). «Субнейронная обработка информации уединенными волнами и случайными процессами». В Лышевском С.Е. (ред.). Справочник по нано- и молекулярной электронике. Серия нано- и микротехники. CRC Press. С. 17–1–17-41. Дои:10.1201/9781315221670-17. ISBN  978-0-8493-8528-5.
  2. ^ Дин С., Даннинг Ф.М., Лю Х., Бомба-Варчак Э., Мартенс Х., Бхарат В. и др. (Май 2012 г.). «Аксональные и дендритные изоформы синаптотагмина, выявленные с помощью функционального скрининга pHluorin-syt». Молекулярная биология клетки. 23 (9): 1715–27. Дои:10.1091 / mbc.E11-08-0707. ЧВК  3338438. PMID  22398727.
  3. ^ "NIH VideoCast - Ca2 + сенсоры для экзоцитоза". videocast.nih.gov. Получено 16 апреля 2018.
  4. ^ Фукуда М., Морейра Дж. Э., Лю В., Сугимори М., Микошиба К., Ллинас Р. Р. (декабрь 2000 г.). «Роль консервативного мотива WHXL на С-конце синаптотагмина в стыковке синаптических везикул». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (26): 14715–9. Bibcode:2000PNAS ... 9714715F. Дои:10.1073 / pnas.260491197. ЧВК  18984. PMID  11114192.
  5. ^ Скьяво Г., Стенбек Г., Ротман Дж. Э., Зёлльнер Т.Х. (февраль 1997 г.). «Связывание синаптического пузырька v-SNARE, синаптотагмина, с t-SNARE, SNAP-25 плазматической мембраны, может объяснить пристыкованные пузырьки в синапсах, обработанных нейротоксином». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 94 (3): 997–1001. Bibcode:1997PNAS ... 94..997S. Дои:10.1073 / пнас.94.3.997. ЧВК  19628. PMID  9023371.
  6. ^ Pang ZP, Melicoff E, Padgett D, Liu Y, Teich AF, Dickey BF и др. (Декабрь 2006 г.). «Синаптотагмин-2 необходим для выживания и способствует запуску Са2 + высвобождения нейромедиаторов в центральных и нервно-мышечных синапсах». Журнал неврологии. 26 (52): 13493–504. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.3519-06.2006. ЧВК  6674714. PMID  17192432.
  7. ^ Максимов А., Зюдхоф ТЦ (ноябрь 2005 г.). «Автономная функция синаптотагмина 1 в запуске синхронного выпуска независимо от асинхронного выпуска». Нейрон. 48 (4): 547–54. Дои:10.1016 / j.neuron.2005.09.006. PMID  16301172.
  8. ^ О'Коннор V, Ли А.Г. (сентябрь 2002 г.). «Слияние синаптических пузырьков и синаптотагмин: 2B или нет 2B?». Природа Неврология. 5 (9): 823–4. Дои:10.1038 / nn0902-823. PMID  12196805.
  9. ^ Тан Дж, Максимов А., Шин ОХ, Дай Х, Ризо Дж., Зюдхоф ТК (сентябрь 2006 г.). «Переключатель комплексин / синаптотагмин 1 контролирует быстрый экзоцитоз синаптических везикул». Клетка. 126 (6): 1175–87. Дои:10.1016 / j.cell.2006.08.030. PMID  16990140.
  10. ^ Максимов А., Тан Дж, Ян Х, Пан З.П., Зюдхоф ТЦ (январь 2009 г.). «Комплексин контролирует передачу силы от комплексов SNARE к мембранам при слиянии». Наука. 323 (5913): 516–21. Bibcode:2009Научный ... 323..516М. Дои:10.1126 / science.1166505. ЧВК  3235366. PMID  19164751.
  11. ^ Циммерберг Дж., Акимов С.А., Фролов В. (апрель 2006 г.). "Синаптотагмин: фузогенная роль сенсора кальция?". Структурная и молекулярная биология природы. 13 (4): 301–3. Дои:10.1038 / nsmb0406-301. PMID  16715046.
  12. ^ Фернандес-Чакон Р., Кенигсторфер А., Гербер С.Х., Гарсия Дж., Матос М.Ф., Стивенс К.Ф. и др. (Март 2001 г.). «Синаптотагмин I действует как кальциевый регулятор вероятности высвобождения». Природа. 410 (6824): 41–9. Bibcode:2001Натура 410 ... 41F. Дои:10.1038/35065004. PMID  11242035.
  13. ^ Chapman ER (июль 2002 г.). «Синаптотагмин: датчик Ca (2+), запускающий экзоцитоз?». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. 3 (7): 498–508. Дои:10.1038 / nrm855. PMID  12094216.
  14. ^ Бай Дж, Такер У.С., Чепмен ER (январь 2004 г.). «PIP2 увеличивает скорость ответа синаптотагмина и направляет его активность проникновения через мембрану в направлении плазматической мембраны». Структурная и молекулярная биология природы. 11 (1): 36–44. Дои:10.1038 / nsmb709. PMID  14718921.

внешняя ссылка