TCIRG1 - TCIRG1
Протонная АТФаза V-типа, 116 кДа, субъединица а, изоформа 3 является фермент что у людей кодируется TCIRG1 ген.[5][6][7]
Функция
Через альтернативный сращивание, этот ген кодирует два белка изоформы с подобием субъединиц вакуолярный АТФаза (V-АТФаза ), но закодированные белки, по-видимому, выполняют другие функции. V-АТФаза - это мультисубъединичный фермент, который опосредует подкисление эукариотических внутриклеточных органелл. Закисление органелл, зависящее от V-АТФазы, необходимо для таких внутриклеточных процессов, как сортировка белков, зимоген активация и рецептор-опосредованная эндоцитоз. V-АТФаза состоит из цитозольного V1 домен и трансмембранный V0 домен.
Две изоформы:
- длинная изоформа А, также называемая OC116
- короткая изоформа b, также называемая TIRC7 (N-конец усеченный, в нем отсутствуют аминокислотные остатки 1-216 длинной изоформы)
TIRC7 выражается в Т-лимфоциты и необходим для нормального Активация Т-клеток. В этом варианте используется транскрипция начальный сайт, который находится внутри экзон 5 варианта 1 с последующим интрон в составе своего 5 'UTR.[8]
TIRC7
Выражение
TIRC7 - это мембрана белок индуцируется после активации иммунной системы[6] на поверхности клеток некоторых периферических человеческих Т и В-клетки а также моноциты и Ил-10 выражая регуляторные Т-клетки. Во время активации иммунной системы TIRC7 локализуется совместно с Рецептор Т-клеток и CTLA4 в иммунном синапсе человека Т-клетки[9][10] На белок и мРНК уровень, его выражение индуцируется в лимфоциты в синовиальный ткани, полученные от пациентов с ревматоидный артрит[11][12] или при отказе от трансплантации твердых органов[13][14][15] и Костный мозг трансплантация[16] а также в мозг ткани, полученные от пациентов с рассеянный склероз.[17][18]
Функция
Антитела нацеливание на TIRC7 показывает существенное предотвращение воспаление в разнообразии животные модели например отказ пересаженной почки и сердца аллотрансплантаты[19][20] а также прогрессирование артрита и EAE. Эти терапевтические эффекты сопровождались значительным снижением Чт1 конкретный цитокины например IFN-гамма, TNF-альфа, Ил-2 экспрессия и транскрипция, индукция CTLA4, тогда как IL-10 не изменилась. Индукция TIRC7 в Т-регуляторных клетках, секретирующих IL-10, и профилактика колита в присутствии TIRC7-положительных регуляторных Т-клеток[21] поддерживает подавляющие сигналы, индуцируемые через путь TIRC7 во время активации иммунной системы.[22] Дополнительные доказательства ингибирующей роли TIRC7 в течение иммунная реакция это предотвращение колит была достигнута путем передачи положительного результата TIRC7 клетки в мышей CD45RO до индукции колита. Отрицательная иммунорегуляторная роль TIRC7, кроме того, подтверждается тем фактом, что TIRC7 выбить мыши демонстрируют повышенный Т- и В-клеточный ответ на различные раздражители in vitro и in vivo выставляется. Значительный индуцированный ячейка памяти подмножество и снижение экспрессии CTLA4, наблюдаемое у мышей с нокаутом TIRC7.[23]
Лиганд
Недавно идентифицированный лиганд клеточной поверхности для TIRC7 представляет собой неполиморфный альфа-2 домен (HLA-DRα2) HLA DR белок.[24] После активации лимфоцитов TIRC7 активируется, чтобы задействовать HLA-DRα2 и индуцировать апоптотические сигналы у человека. CD4 + и CD8 + Т-клетки. Подавление иммунного ответа достигается за счет активации внутреннего пути апоптоза посредством каспаза 9, ингибирование пролиферации лимфоцитов, ШП-1 набор, снижение фосфорилирование из STAT4, Цепочка TCR-ζ и ZAP70 а также подавление FasL выражение. HLA-DRα2 и TIRC7 совместно локализуются в сайте взаимодействия APC-T-клеток. В естественных условиях, запускающий путь HLA-DR-TIRC7 в липополисахариде (LPS ) активированных лимфоцитов с использованием растворимого HLA-DRα2 приводит к ингибированию провоспалительный а также воспалительный цитокины и индукция апоптоз. Эти результаты убедительно подтверждают регулирующую роль TIRC7. сигнальный путь в лимфоциты.
Клиническое значение
Мутации в этом гене связаны с инфантильными злокачественными новообразованиями. остеопетроз.[7]
Смотрите также
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000110719 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000001750 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Ли Ю.П., Чен В., Сташенко П. (март 1996 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика предполагаемой новой субъединицы вакуолярного протонного насоса 116 кДа, специфичной к остеокластам человека». Biochem Biophys Res Commun. 218 (3): 813–21. Дои:10.1006 / bbrc.1996.0145. PMID 8579597.
- ^ а б Утку Н., Хайнеманн Т., Туллиус С.Г., Булвин Г.К., Бинке С., Блумберг Р.С., Беато Ф., Рэндалл Дж., Кодзима Р., Бускони Л., Робертсон Е.С., Шулейн Р., Волк HD, Милфорд Е.Л., Гулланс С.Р. (ноябрь 1998 г.). «Предотвращение острого отторжения аллотрансплантата путем нацеливания антител на TIRC7, новый белок Т-клеточной мембраны». Иммунитет. 9 (4): 509–18. Дои:10.1016 / S1074-7613 (00) 80634-2. PMID 9806637.
- ^ а б «Ген Entrez: TCIRG1 Т-клетка, иммунный регулятор 1, АТФаза, транспорт H +, лизосомная субъединица V0 A3».
- ^ «Нуклеотид NCBI: Т-клетка Homo sapiens, иммунный регулятор 1, АТФаза, транспорт H +, лизосомная субъединица V0 A3 (TCIRG1)».
- ^ Bulwin GC, Heinemann T, Bugge V, Winter M, Lohan A, Schlawinsky M, Schulze A, Wälter S, Sabat R, Schülein R, Wiesner B, Veh RW, Löhler J, Blumberg RS, Volk HD, Utku N (ноябрь 2006 г. ). «TIRC7 ингибирует пролиферацию Т-клеток путем модуляции экспрессии CTLA-4». Журнал иммунологии. 177 (10): 6833–41. Дои:10.4049 / jimmunol.177.10.6833. PMID 17082597.
- ^ Валк Э., Радд CE, Шнайдер Х. (июнь 2008 г.). «Транспортировка CTLA-4 и поверхностная экспрессия». Тенденции Иммунол. 29 (6): 272–9. Дои:10.1016 / j.it.2008.02.011. ЧВК 4186961. PMID 18468488.
- ^ Utku N, Heinemann T., Winter M, Bulwin CG, Schlawinsky M, Fraser P, Nieuwenhuis EE, Volk HD, Blumberg RS (апрель 2006 г.). «Нацеливание антител на TIRC7 приводит к значительным терапевтическим эффектам на индуцированный коллагеном артрит у мышей». Clin. Exp. Иммунол. 144 (1): 142–51. Дои:10.1111 / j.1365-2249.2006.03044.x. ЧВК 1809623. PMID 16542376.
- ^ Эдвардс CJ, Фельдман JL, Beech J, Shields KM, Stover JA, Trepicchio WL, Larsen G, Foxwell BM, Brennan FM, Feldmann M, Pittman DD (2007). «Молекулярный профиль мононуклеарных клеток периферической крови от пациентов с ревматоидным артритом». Мол. Med. 13 (1–2): 40–58. Дои:10.2119 / 2006-000056.Edwards. ЧВК 1869619. PMID 17515956.
- ^ Тамура А., Милфорд Е.Л., Утку Н. (март 2005 г.). «Путь TIRC7 как мишень для предотвращения отторжения аллотрансплантата». Перспектива новостей о наркотиках. 18 (2): 103–8. Дои:10.1358 / dnp.2005.18.2.877163. PMID 15883619.
- ^ Моргун А., Шульженко Н., Диниз Р.В., Алмейда Д.Р., Карвалью А.С., Гербасе-Делима М (2001). «Экспрессия цитокинов и мРНК TIRC7 во время острого отторжения у реципиентов сердечного аллотрансплантата». Пересадка. Proc. 33 (1–2): 1610–1. Дои:10.1016 / S0041-1345 (00) 02613-0. PMID 11267440.
- ^ Шульженко Н., Моргун А., Рампим Г.Ф., Франко М., Алмейда Д.Р., Диниз Р.В., Карвалью А.С., Гербасе-Делима М. (апрель 2001 г.). «Мониторинг экспрессии TIRC7 внутри трансплантата и периферической крови как инструмент диагностики острого сердечного отторжения у людей». Гм. Иммунол. 62 (4): 342–7. Дои:10.1016 / S0198-8859 (01) 00211-7. PMID 11295466.
- ^ Барон С., Сомоги Р., Греллер Л. Д., Рино В., Уилкинсон П., Чо С. Р., Кэмерон М. Дж., Кельвин Д. Д., Шаньон П., Рой Д. К., Буск Л., Секали Р. П., Перро С. (январь 2007 г.) «Прогнозирование болезни трансплантат против хозяина у людей с помощью профилирования экспрессии донорского гена». PLOS Med. 4 (1): e23. Дои:10.1371 / journal.pmed.0040023. ЧВК 1796639. PMID 17378698.
- ^ Копицки К., Харт И.К., Лёлер Дж., Бурнер А., Блумберг Р.С., Дюплессис Д., Варнеке П., Утку Н. (2004). «Улучшение острого и установленного EAE с TIRC7 mAb». J. Neuroimmunol. 154: 88.
- ^ Селлебьерг Ф., Датта П., Ларсен Дж., Риенек К., Алсинг И., Отураи А., Свейгаард А., Соелберг Соренсен П., Райдер Л. П. (июнь 2008 г.). «Анализ экспрессии генов лечения бета-интерфероном при рассеянном склерозе». Mult. Scler. 14 (5): 615–21. Дои:10.1177/1352458507085976. PMID 18408020. S2CID 206696484.
- ^ Кумамото Ю., Тамура А., Volk HD, Рейнке П., Лёлер Дж., Туллиус С.Г., Утку Н. (ноябрь 2006 г.). «TIRC7 индуцируется в отторженных почках человека, а mAb против TIRC7 с FK506 продлевает выживаемость аллотрансплантатов почек у крыс». Транспл. Иммунол. 16 (3–4): 238–44. Дои:10.1016 / j.trim.2006.09.027. PMID 17138060.
- ^ Кумамото Ю., Томшег А., Беннаи-Санфурш Ф., Бурнер А., Касер А., Шмидт-Кносалла И., Хайнеманн Т., Шлавински М., Блумберг Р.С., Волк HD, Утку Н. (апрель 2004 г.). «Моноклональные антитела, специфичные для TIRC7, вызывают специфическую для донора анергию и предотвращают отторжение сердечных аллотрансплантатов у мышей». Am. J. Трансплантация. 4 (4): 505–14. Дои:10.1111 / j.1600-6143.2004.00367.x. PMID 15023142. S2CID 36001054.
- ^ Wakkach A, Augier S, Breittmayer JP, Blin-Wakkach C, Carle GF (май 2008 г.). «Характеристика Т-клеток, секретирующих IL-10, полученных из регуляторных клеток CD4 + CD25 +, с помощью поверхностного маркера TIRC7». Журнал иммунологии. 180 (9): 6054–63. Дои:10.4049 / jimmunol.180.9.6054. PMID 18424726.
- ^ Утку Н., Хайнеманн Т., Милфорд Э.Л. (май 2007 г.). «КДНК 7 Т-клеточного иммунного ответа при отторжении аллотрансплантата и воспалении». Текущее мнение об исследуемых лекарствах. 8 (5): 401–10. PMID 17520869.
- ^ Utku N, Boerner A, Tomschegg A, Bennai-Sanfourche F, Bulwin GC, Heinemann T, Loehler J, Blumberg RS, Volk HD (август 2004 г.). «Дефицит TIRC7 вызывает in vitro и in vivo увеличение активации Т- и В-клеток и цитокинового ответа». Журнал иммунологии. 173 (4): 2342–52. Дои:10.4049 / jimmunol.173.4.2342. PMID 15294947.
- ^ Bulwin GC, Wälter S, Schlawinsky M, Heinemann T., Schulze A, Höhne W., Krause G, Kalka-Moll W., Fraser P, Volk HD, Löhler J, Milford EL, Utku N (2008). Unutmaz D (ред.). «HLA-DR Alpha 2 опосредует отрицательную передачу сигналов посредством связывания с Tirc7, что приводит к противовоспалительному и апоптотическому эффектам в лимфоцитах in vitro и in vivo». PLOS ONE. 3 (2): e1576. Дои:10.1371 / journal.pone.0001576. ЧВК 2217592. PMID 18270567.
дальнейшее чтение
- Finbow ME, Харрисон MA (1997). «Вакуолярная Н + -АТФаза: универсальный протонный насос эукариот». Biochem. J. 324 (Pt 3): 697–712. Дои:10.1042 / bj3240697. ЧВК 1218484. PMID 9210392.
- Стивенс TH, Форгак М (1998). «Структура, функция и регуляция вакуолярной (H +) - АТФазы». Анну. Rev. Cell Dev. Биол. 13: 779–808. Дои:10.1146 / annurev.cellbio.13.1.779. PMID 9442887.
- Нельсон Н., Харви В. Р. (1999). «Протон-аденозинтрифосфатазы вакуолярных и плазматических мембран». Physiol. Rev. 79 (2): 361–85. Дои:10.1152 / Physrev.1999.79.2.361. PMID 10221984.
- Форгак М (1999). «Структура и свойства вакуолярных (H +) - АТФаз». J. Biol. Chem. 274 (19): 12951–4. Дои:10.1074 / jbc.274.19.12951. PMID 10224039.
- Кейн PM (1999). "Введение: V-АТФазы 1992-1998 гг.". J. Bioenerg. Биомер. 31 (1): 3–5. Дои:10.1023 / А: 1001884227654. PMID 10340843.
- Wieczorek H, Brown D, Grinstein S, et al. (1999). «Энергизация плазматической мембраны животных протон-движущими V-АТФазами». BioEssays. 21 (8): 637–48. Дои:10.1002 / (SICI) 1521-1878 (199908) 21: 8 <637 :: AID-BIES3> 3.0.CO; 2-W. PMID 10440860.
- Ниши Т., Форгак М. (2002). «Вакуолярные (H +) - АТФазы - самые универсальные протонные насосы в природе». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 3 (2): 94–103. Дои:10.1038 / nrm729. PMID 11836511. S2CID 21122465.
- Кавасаки-Ниши С., Ниши Т., Форгак М. (2003). «Транслокация протонов за счет гидролиза АТФ в V-АТФазах». FEBS Lett. 545 (1): 76–85. Дои:10.1016 / S0014-5793 (03) 00396-X. PMID 12788495. S2CID 10507213.
- Морель Н. (2004). «Выпуск нейротрансмиттера: темная сторона вакуолярной H + АТФазы». Биол. Ячейка. 95 (7): 453–7. Дои:10.1016 / S0248-4900 (03) 00075-3. PMID 14597263. S2CID 17519696.
- Хайнеманн Т., Булвин Г.С., Рэндалл Дж. И др. (1999). «Геномная организация гена, кодирующего TIRC7, новый мембранный белок, необходимый для активации Т-клеток». Геномика. 57 (3): 398–406. Дои:10.1006 / geno.1999.5751. PMID 10329006.
- Frattini A, Orchard PJ, Sobacchi C, et al. (2000). «Дефекты в субъединице TCIRG1 вакуолярной протонной помпы ответственны за подмножество аутосомно-рецессивного остеопетроза человека». Nat. Genet. 25 (3): 343–6. Дои:10.1038/77131. PMID 10888887. S2CID 21316081.
- Корнак Ю., Шульц А., Фридрих В. и др. (2000). «Мутации в субъединице а3 вакуолярной H (+) - АТФазы вызывают детский злокачественный остеопетроз». Гм. Мол. Genet. 9 (13): 2059–63. Дои:10.1093 / hmg / 9.13.2059. PMID 10942435.
внешние ссылки
- TCIRG1 расположение человеческого гена в Браузер генома UCSC.
- TCIRG1 детали человеческого гена в Браузер генома UCSC.