Белок болезни Вильсона - Wilson disease protein
Белок болезни Вильсона (WND), также известный как Белок ATP7B, является медепроводящим АТФаза P-типа который кодируется ATP7B ген. Белок ATP7B расположен в сеть транс-Гольджи печени и мозга и уравновешивает уровень меди в организме, выводя излишки меди в желчь и плазму. Генетическое нарушение гена ATP7B может вызвать Болезнь Вильсона, заболевание, при котором медь накапливается в тканях, что приводит к неврологический или же психиатрический проблемы и болезни печени.
Ген
Белок болезни Вильсона связан с ATP7B ген, примерно 80 Кб, находится на человеческой хромосома 13 и состоит из 21 экзона. МРНК транскрибируется ATP7B ген имеет размер 7,5 Кб и кодирует белок размером 1465 аминокислоты.[5]
Ген является участником транспорта катионов P-типа. АТФаза семья и кодирует белок с несколькими трансмембранными доменами, АТФазу консенсусная последовательность, шарнирный домен, a фосфорилирование сайт и как минимум два предполагаемых медь -участок связывания. Этот белок действует как мономер, экспортируя медь из клеток, например, отток меди из печени в желчь. Альтернативная транскрипция варианты стыковки, кодируя разные изоформы с разными сотовый локализации, охарактеризованы.[6] Болезнь Вильсона вызывается различными мутации. Одна из распространенных мутаций - это мутация одной пары оснований, H1069Q.[5]
Структура
Белок ATP7B - это переносящий медь АТФаза P-типа, синтезируется как мембранный белок массой 165 кДа у человека гепатома клеточная линия[5] и что составляет 57% гомологичный к Болезнь Менкеса -ассоциированный белок ATP7A.[7]
ATP7B состоит из нескольких домены:
- Фосфатазный домен (мотив TGEA Thr-Gly-Glu-Ala)[5]
- Домен фосфорилирования (мотив DKTGT Asp-Lys-Thr-Gly-Thr)[5]
- АТФ-связывающий домен (Мотив TGDN)[5]
- Металл-связывающий домен (шесть медных связывающих мотивов на N-конец в цитозоль )[5]
- 8 трансмембранные сегменты[5]
Мотив CPC (Cys-Pro-Cys) в трансмембранном сегменте 6 характеризует белок как переносчик тяжелых металлов. АТФаза.[8]
В медь Связывающий мотив также демонстрирует высокое сродство к ионам других переходных металлов, таких как цинк Zn (II), кадмий Cd (II), золото Au (III) и ртуть Hg (II). Однако медь способна снижать аффинность связывания цинка при низкой концентрации и резко увеличивать аффинность связывания меди при увеличении концентрации, чтобы гарантировать прочное связывание между мотивом и медью.[8]
Как АТФазы P-типа, ATP7B проходит авто-фосфорилирование сохраненного ключа аспарагиновая кислота (D) остаток в мотиве DKTGT. Связывание АТФ с белком инициирует реакцию, и медь связывается с трансмембранной областью. Затем происходит фосфорилирование по остатку аспарагиновой кислоты в мотиве DKTGT с высвобождением Cu. потом дефосфорилирование остатка аспарагиновой кислоты восстанавливает белок, готовый к следующему транспорту.[9]
Функция
Большая часть белка ATP7B находится в сеть транс-Гольджи (TGN) из гепатоциты, который отличается от своего гомологичный белок ATP7A.[10] Небольшое количество ATP7B находится в мозг.[11]Как белок, транспортирующий медь, одна из основных функций - доставка меди к медьзависимым ферментам в аппарат Гольджи (например. холо-церулоплазмин (CPN)).[10]
В человеческом теле печень играет важную роль в регулировании содержания меди, включая удаление лишней меди.[10] ATP7B участвует в физиологическом пути в процессе удаления меди двумя способами: секретирует медь в плазма и выделяя медь в желчь.[7]
Взаимодействия
ATOX1
ATP7B получает медь от цитозольный белок антиоксидант 1 шаперон меди (ATOX1).[5] Этот белок нацелен на ATP7B непосредственно в печени, чтобы транспортировать медь. ATOX1 переносит медь из цитозоля в металл-связывающий домен ATP7B, который контролирует каталитическую активность ATP7B.[12]
Несколько мутаций в ATOX1 могут блокировать пути меди и вызывать Болезнь Вильсона.[12]
GLRX
ATP7B взаимодействует с глутаредоксин-1 (GLRX). Последующий транспорт стимулируется за счет уменьшения внутримолекулярного дисульфидные связи с помощью катализа GLRX.[13]
Связь с болезнью Вильсона
Болезнь Вильсона возникает, когда накопление меди в печени вызывает митохондриальное повреждение и разрушение клеток и проявляет симптомы заболевание печени. Затем потеря выведения меди с желчью приводит к увеличению концентрации меди в моче и вызывает проблемы с почками. Следовательно, симптомы болезни Вильсона могут быть разными, в том числе: заболевание почек и неврологическое заболевание.[12] Основная причина - неисправность ATP7B.[12] мутациями одной пары оснований, делециями, сдвигами рамки считывания, ошибками сплайсинга в ATP7B ген.[5]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000123191 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000006567 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б c d е ж грамм час я j Терада К., Шильский М.Л., Миура Н., Сугияма Т. (октябрь 1998 г.). «Белок ATP7B (WND)». Международный журнал биохимии и клеточной биологии. 30 (10): 1063–7. Дои:10.1016 / S1357-2725 (98) 00073-9. PMID 9785470.
- ^ «Ген Entrez: ATP7B, АТФаза, транспорт Cu ++, бета-полипептид».
- ^ а б Харрис ЭД (2000). «Клеточный транспорт меди и метаболизм». Ежегодный обзор питания. 20: 291–310. Дои:10.1146 / annurev.nutr.20.1.291. PMID 10940336.
- ^ а б Бертини I, Грей Х, Штифель Э, Валентайн Дж (2006). Биологическая неорганическая химия: структура и реакционная способность. Саусалито, Калифорния: Университетские научные книги. ISBN 1-891389-43-2.
- ^ Banci L, Bertini I, Cantini F, Ciofi-Baffoni S (август 2010 г.). «Распределение меди в клетках: подход механистической системной биологии». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 67 (15): 2563–89. Дои:10.1007 / s00018-010-0330-х. PMID 20333435.
- ^ а б c Луценко С., ЛеШейн Е.С., Шинде У. (июль 2007 г.). «Биохимические основы регуляции медьтранспортных АТФаз человека». Архивы биохимии и биофизики. 463 (2): 134–48. Дои:10.1016 / j.abb.2007.04.013. ЧВК 2025638. PMID 17562324.
- ^ Криспони Г., Нурчи В.М., Фанни Д., Героса К., Немолато С., Фаа Г. (апрель 2010 г.). «Заболевания, связанные с медью: от химии к молекулярной патологии». Обзоры координационной химии. 254 (7–8): 876–889. Дои:10.1016 / j.ccr.2009.12.018.
- ^ а б c d Кокс Д. В., Мур С. Д. (октябрь 2002 г.). «Медь-транспортирующие АТФазы Р-типа и болезни человека». Журнал биоэнергетики и биомембран. 34 (5): 333–8. Дои:10.1023 / А: 1021293818125. PMID 12539960.
- ^ Лим CM, Cater MA, Mercer JF, La Fontaine S (сентябрь 2006 г.). «Медь-зависимое взаимодействие глутаредоксина с N-концами медь-АТФаз (ATP7A и ATP7B), дефектных при болезнях Менкеса и Вильсона» (PDF). Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 348 (2): 428–36. Дои:10.1016 / j.bbrc.2006.07.067. PMID 16884690.
дальнейшее чтение
- Харрис ЭД (2000). «Клеточный транспорт меди и метаболизм». Анну. Преподобный Нутр. 20: 291–310. Дои:10.1146 / annurev.nutr.20.1.291. PMID 10940336.
- Кокс DW, Мур SD (2003). «Медь-транспортирующие АТФазы Р-типа и болезни человека». J. Bioenerg. Биомер. 34 (5): 333–8. Дои:10.1023 / А: 1021293818125. PMID 12539960.
- Луценко С., Ефремов Р.Г., Цивковский Р., Уокер Дж. М. (2003). «Человеческая медь-транспортная АТФаза ATP7B (белок болезни Вильсона): биохимические свойства и регуляция». J. Bioenerg. Биомер. 34 (5): 351–62. Дои:10.1023 / А: 1021297919034. PMID 12539962.
- Chappuis P, Bost M, Misrahi M, Duclos-Vallée JC, Woimant F (2006). «[Болезнь Вильсона: клинические и биологические аспекты]». Анна. Биол. Clin. (Париж). 63 (5): 457–66. PMID 16230279.
- La Fontaine S, Mercer JF (2007). «Торговля медь-АТФазы, ATP7A и ATP7B: роль в гомеостазе меди». Arch. Biochem. Биофизы. 463 (2): 149–67. Дои:10.1016 / j.abb.2007.04.021. PMID 17531189.
- Луценко С., ЛеШейн Е.С., Шинде У (2007). «Биохимические основы регуляции медьтранспортных АТФаз человека». Arch. Biochem. Биофизы. 463 (2): 134–48. Дои:10.1016 / j.abb.2007.04.013. ЧВК 2025638. PMID 17562324.
- Banci L, Bertini I, Cantini F, Ciofi-Baffoni S (август 2010 г.). «Распределение меди в клетках: подход механистической системной биологии». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 67 (15): 2563–89. Дои:10.1007 / s00018-010-0330-х. PMID 20333435.
внешняя ссылка
- GeneReviews / NIH / NCBI / UW запись о болезни Вильсона или гепатолентикулярной дегенерации
- Вильсона + болезнь + белок в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
PDB галерея | |
|---|---|
|
