Тиениловая кислота - Tienilic acid
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Маршруты администрация | Устный |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение |
|
| Фармакокинетический данные | |
| Связывание с белками | 95% |
| Метаболизм | Печеночный |
| Устранение период полураспада | 6 часов |
| Экскреция | Почечный и желчный |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox (EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.049.825  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C13ЧАС8Cl2О4S |
| Молярная масса | 331.16 г · моль−1 |
| 3D модель (JSmol ) | |
| |
| |
Тиениловая кислота (ГОСТИНИЦА и БАН ) или же тикринафен (USAN ) это петлевой диуретик препарат с мочевая кислота -снижающее (урикозурическое) действие,[1][2] ранее продавался для лечения гипертония. Он был одобрен FDA 2 мая 1979 г. и отозван в 1982 г. после сообщений о случаях в Соединенные Штаты указал на связь между применением тикринафена и гепатит.[3]
Возбуждено уголовное дело SmithKline руководители в отношении сокрытия данных, связанных с токсичностью, при получении одобрения FDA. Компания признала себя виновной по 14 пунктам обвинения в не сообщении о побочных реакциях и по 20 пунктам продажи препарата. лекарство с неправильным брендом.[4]
Было обнаружено, что тениловая кислота действует как суицидный субстрат в цитохром P450 ферменты, участвующие в метаболизме лекарств. Однако метаболическая реакция, осуществляемая этими ферментами, превращала тиениловую кислоту в тиофен сульфоксид что было очень электрофильный. Это побудило Реакция Майкла приводящее к алкилированию тиол группа в активном центре фермента. Потеря воды из сульфоксида тиофена восстанавливала тиофеновое кольцо и приводила к тому, что тениловая кислота ковалентно связывалась с ферментом, таким образом необратимо ингибируя фермент.[5]
Кроме того, сыворотки пациентов, у которых была печеночная недостаточность после приема этого препарата, содержали антитела, распознающие CYP2C9, способные гидроксилировать препарат и обеспечивать ковалентное связывание.[6]
Вышеприведенное объяснение является гипотезой. До сих пор не известно (спустя 15 лет), является ли реактивный промежуточный продукт, который инактивирует CYP2C9, сульфоксидом тиофена или эпоксидом тиофена. Мишень на белке также неизвестна (может быть множественной). Однако тиениловая кислота является хорошим ингибитором CYP2C9 на основе механизма и, по-видимому, инактивирует его стехиометрически. Прогресс в протеомике однажды может дать ответ.
Недавние исследования показывают, что на самом деле первичный метаболит тиениловой кислоты (5-ОН тиениловая кислота) не может быть получен из промежуточного соединения тиофен-S-оксид, как предполагалось ранее. Было определено, что он является производным от промежуточного продукта эпоксида тиофена, и этот реактивный промежуточный продукт, вероятно, является причиной ковалентного связывания, а также механической инактивации CYP2C9.[7]
Рекомендации
- ^ Шлаттер Э, Грегер Р., Вайдтке С (март 1983 г.). «Влияние диуретиков с высоким потолком на активный солевой транспорт в толстой корковой восходящей конечности петли Генле почек кролика. Взаимосвязь химической структуры и ингибирующей активности». Архив Пфлюгерс. 396 (3): 210–7. Дои:10.1007 / bf00587857. PMID 6844125. S2CID 34773678.
- ^ Стил TH (1979). «Механизм урикозурической активности тикринафена». Нефрон. 23 Дополнение 1: 33–7. Дои:10.1159/000181665. PMID 471151.
- ^ Manier JW, Chang WW, Kirchner JP, Beltaos E (июнь 1982). «Гепатотоксичность, связанная с тикринафеном - урикозурическим диуретиком». Американский журнал гастроэнтерологии. 77 (6): 401–4. PMID 7091125.
- ^ Соединенные Штаты против Смита, Кляйн Бекман и др. {BLR 286} Закон о биотехнологии. Сентябрь – октябрь 1984 г., 3 (9-10): 206-214.
- ^ Член парламента Лопес-Гарсиа, Дансетт ПМ, Мансуй Д. (январь 1994 г.). «Производные тиофена как новые механизмы, основанные на ингибиторах цитохромов Р-450: инактивация дрожжевого цитохрома Р-450 2С9 печени человека тиениловой кислотой». Биохимия. 33 (1): 166–75. Дои:10.1021 / bi00167a022. PMID 8286335.
- ^ Бон П., Дансетт П.М., Мансуй Д., Киффель Л., Финк М., Амар С. и др. (Январь 1987 г.). «Человеческие аутоантитела к эндоплазматическому ретикулуму, появляющиеся при лекарственном гепатите, направлены против цитохрома Р-450 печени человека, который гидроксилирует лекарство». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 84 (2): 551–5. Bibcode:1987ПНАС ... 84..551Б. Дои:10.1073 / пнас.84.2.551. ЧВК 304247. PMID 3540968.
- ^ Радемахер П.М., Вудс К.М., Хуанг К., Шкларц Г.Д., Нельсон С.Д. (апрель 2012 г.). «Дифференциальное окисление двух тиофен-содержащих региоизомеров до реактивных метаболитов цитохромом P450 2C9». Химические исследования в токсикологии. 25 (4): 895–903. Дои:10.1021 / tx200519d. ЧВК 3339269. PMID 22329513.