Антиминералокортикоид - Antimineralocorticoid

Антиминералокортикоид
Класс препарата
Spironolactone.svg
Спиронолактон, наиболее широко используемый антиминералокортикоид.
Идентификаторы класса
СинонимыАнтагонист альдостерона; Антагонист минералокортикоидов
ИспользоватьМочегонное средство; Хроническая сердечная недостаточность; Гипертония; Гиперальдостеронизм; Синдром Конна
Биологическая мишеньМинералокортикоидный рецептор
Химический классСтероидный; Нестероидный
В Викиданных

An антиминералокортикоид, также известный как антагонист минералокортикоидных рецепторов (MCRA)[1] или же антагонист альдостерона, это мочегонное средство препарат, средство, медикамент который противодействует действие альдостерон в минералокортикоидные рецепторы. Эта группа препаратов часто используется в качестве дополнительной терапии в сочетании с другими препаратами для лечения хроническая сердечная недостаточность. Спиронолактон, первый член класса, также используется в управлении гиперальдостеронизм (включая Синдром Конна ) и женский гирсутизм (из-за дополнительных антиандроген действия). Большинство антиминералокортикоидов, включая спиронолактон, являются стероидный спиролактоны. Finerenone это нестероидный антиминералокортикоид.

Медицинское использование

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов: мочегонное средство препараты, которые действуют в первую очередь на почки. Они уменьшаются реабсорбция натрия что приводит к увеличению воды выделение посредством почки.[2] Регулируя воду выделение, антагонисты минералокортикоидных рецепторов понижают артериальное давление и уменьшить жидкость вокруг сердца что может быть очень полезно в некоторых сердечно-сосудистые заболевания.[3] Антагонисты минералокортикоидных рецепторов использовались для лечения многих клинических состояний в сердечно-сосудистая система. Он оказался полезным при таких заболеваниях, как первичный альдостеронизм, первичный и стойкий гипертония, сердечная недостаточность и хроническая болезнь почек.[2] Их часто используют с другими лекарствами, такими как Ингибиторы АПФ или же бета-блокаторы.[4]

Побочные эффекты

Частым побочным эффектом является учащенное мочеиспускание, особенно на начальном этапе после начала лечения, оно в основном временное и имеет тенденцию к уменьшению при продолжительном лечении. Общие побочные эффекты антиминералокортикоидных препаратов включают тошноту и рвоту, спазмы желудка и диарею.[4] Клинически значимый гиперкалиемия возможно, и требует периодического контроля уровня калия в сыворотке крови. Патофизиология гиперкалиемии заключается в том, что антиминералокортикоидные препараты снижают калий (K) выделение.

Механизм действия

Антиминералокортикоидный механизм действия

Альдостерон представляет собой минералокортикоид, который синтезируется в надпочечники.[5] Когда альдостерон секретируется из надпочечники, он связывается с рецептором минералокортикоидов в почечный каналец ячейка и образует комплекс.[6] Этот комплекс усиливает транскрипция конкретных ДНК сегменты в ядро, что привело к образованию двух белок транспортеры, Na + / K + АТФаза накачать базолатеральная мембрана и Na + канал называется ENaC, расположенный в апикальная мембрана из почечный каналец клетка.[6]Эти белок перевозчики увеличивают реабсорбция натрия и калий экскреция в дистальный каналец и сборный канал из почки. Это помогает телу поддерживать нормальный объем и электролитный баланс, увеличивая артериальное давление.

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов снижают альдостерон эффект за счет связывания с рецептором минералокортикоидов, ингибируя альдостерон. Это приводит к более высокому уровню калий в сыворотке крови и повышенная экскреция натрия, что приводит к уменьшению жидкости в организме и снижению артериальное давление.[5]

Список антагонистов минералокортикоидных рецепторов

АнтиминералокортикоидСтруктураФормулаИспользоватьИмя бренда
Спиронолактон
  • Spironolactone.svg
C24ЧАС32О4SСердечная недостаточность, Гипертония, нефротический синдром, Асцит, антиандрогенное действиеАльдактон, Спирикс, Спирон
Эплеренон
  • Eplerenone.svg
C24ЧАС30О6Гипертония, сердечная недостаточность, центральная серозная ретинопатияInspra
Канреноне
  • Canrenone.svg
C22ЧАС28О3Мочегонное средствоКонтарен, Лувион, Фануран, Спиролетан
Finerenone
  • Finerenone.svg
C21ЧАС22N4О3Калийсберегающий диуретик.
Мексренон
  • Mexrenone.svg
C24ЧАС32О5

Фармакокинетика

При сравнении фармакокинетических свойств спиронолактон и эплеренон Очевидно, что эти два препарата различаются. Спиронолактон короче период полураспада (t1 / 2 = 1,3-1,4 часа), чем эплеренон (t1 / 2 = 4-6 часов). Эплеренон проходит быстро метаболизм посредством печень бездействовать метаболиты (t1 / 2 = 4-6 часов). Тем не мение, спиронолактон метаболизируется до трех активных метаболиты, которые придают ему длительную активность (13,8 - 16,5 часов). Спиронолактон уже давно период полураспада и является выделенный 47-51% через почки. Пациенты с хроническая болезнь почек Поэтому требуется тщательный контроль при приеме препарата. Спиронолактон также выводится с калом (35-41%). В выделение из эплеренон 67% через почки и 32% через кал. Информация о выделение играет решающую роль при определении подходящих доз для пациентов с нарушением функции почек и / или печени. Очень важно скорректировать дозы для пациентов с почечной дисфункцией, потому что, если они не смогут вывести препарат через почки он может накапливаться в организме, вызывая высокую концентрацию калий в крови.[5]

Отношения структура-деятельность

Спиронолактон и Эплеренон конкурентно блокировать привязку альдостерон к рецептору минералокортикоидов и препятствуя реабсорбция натрия и хлорид-ионов. Активность антагонистов минералокортикоидов зависит от присутствия γ-лактонного кольца в положении C-17. Позиция C-7 также важна для деятельности, поскольку заместители там стерически препятствовать взаимодействие C-7-незамещенного агонисты Такие как альдостерон.[7]

Антиминералокортикоиды и выделенные группы, важные для активности. Y-лактонное кольцо показано красным, а заместитель C-7 - розовым.

Эплеренон новый препарат, который был разработан как спиронолактон аналог со снижением побочных эффектов. В дополнение к y-лактонному кольцу и заместитель на С-7, эплеренон имеет 9α, 11α-эпоксидная группа. Эта группа считается причиной того, что эплеренон имеет сродство к минералокортикоидным рецепторам в 20-40 раз ниже, чем спиронолактон.[7]

Несмотря на нестероидный природа Finerenone что дает другой липофильность и профиль полярности для этого соединения, Finerenone сродство к минералокортикоидным рецепторам такое же, как у спиронолактон и в 500 раз больше эплеренон, намекая, что стероидный Основной компонент большинства антиминералокортикоидов не важен для сродства к минералокортикоидным рецепторам.[8]

История

Основная цель идентификации первых антагонистов альдостерона, которая произошла в 1950-х годах, заключалась в идентификации ингибиторов альдостерон Мероприятия. В те времена основное применение альдостерон был признан контролем почечного натрий и выделение калий.[8]

Ганс Селье, венгерско-канадский эндокринолог, изучил влияние альдостерон антагонистов на крысах и обнаружил, что использование одного из первых антагонистов альдостерона, спиронолактон, защищали их от сердечного некроз. В том же 1959 г. спиронолактон был запущен как калийсберегающий диуретик Спустя годы выяснилось, что альдостерон антагонисты подавляют специфические рецептор белок. Этот белок имеет высокое сродство к альдостерон но и для кортизол у людей и кортикостерон в мышей и крысы. По этой причине антагонисты альдостерона были названы антагонистами рецепторов минералокортикоидов.[8]

Было три основных волны в фармацевтическая индустрия когда дело доходит до исследования и разработки антагонистов минералокортикоидных рецепторов: первая волна произошла в Searle Laboratories. Эта компания идентифицировала вскоре после очистки альдостерон, стероидный препарат -основан спиронолактон как первый антиминералокортикоид. Вторая волна была направлена ​​на открытие гораздо более конкретных стероидный антиминералокортикоиды. Основными активными компаниями были Searle, Ciba-Geigy, Руссель Уклаф и Schering AG.[8]

Примерно через 50 лет после Селье работы, начали несколько фармацевтических компаний открытие лекарств программы. Их целью было открыть роман нестероидный антагонисты минералокортикоидных рецепторов для использования в качестве действенный и безопасные лекарства с фармакодинамика и фармакокинетика хорошо определен. Их цель состояла в том, чтобы использовать этих кандидатов для лечения широкого спектра заболеваний. По сути, это была третья волна. Все первые антагонисты минералокортикоидных рецепторов были открыты и идентифицированы in vivo эксперименты, тогда как отождествление романа нестероидный антагонисты минералокортикоидных рецепторов получали с высокопроизводительный скрининг миллионов химические соединения в различных фармацевтических компаниях.[8]

Примеры

Скелетные формулы антагонистов альдостерона.

Члены этого класса, используемые в клинической практике, включают:

  • Широкое использование
    • Спиронолактон - первый и наиболее широко используемый член этого класса
    • Эплеренон - гораздо более селективен, чем спиронолактон, но несколько менее эффективен и эффективен
  • Нечастое использование (на сегодняшний день)

Некоторые препараты также обладают антиминералокортикоидным действием, вторичным по отношению к их основному механизму действия. Примеры включают прогестерон, дроспиренон, гестоден, и бенидипин.[9]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Акроним Краузе / Кинга-Льюиса, разработанный в Военно-морской медицинский центр Сан-Диего В архиве 2018-07-13 в Wayback Machine, MCRA была разработана в феврале 2017 года, чтобы различать MRA для конкретной MRI, которые являются широко признанными медицинскими аббревиатурами, по сравнению с использованием MRA для лекарств типа антагонистов минералокортикоидных рецепторов, которое используется только как медицинское сокращение в словах кардиологии и нефрологии. .
  2. ^ а б Кларк III, Дональд; Гишар; Калхун; Ахмед (июнь 2013 г.). «Антагонисты рецепторов альдостерона: современные перспективы и методы лечения». Здоровье сосудов и управление рисками. 9: 321–331. Дои:10.2147 / VHRM.S33759. ЧВК  3699348. PMID  23836977.
  3. ^ «Список антагонистов рецепторов альдостерона - Drugs.com». Drugs.com. Получено 27 сентября 2018.
  4. ^ а б Марон, Брэдли А .; Леопольд, Джейн А. (23 февраля 2010 г.). «Антагонисты рецепторов альдостерона». Тираж. 121 (7): 934–939. Дои:10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.895235. ЧВК  2828634. PMID  20177008.
  5. ^ а б c Наппи, Жан; Зиг (июнь 2011 г.). «Антагонисты альдостерона и рецепторов альдостерона у пациентов с хронической сердечной недостаточностью». Здоровье сосудов и управление рисками. 7: 353–363. Дои:10.2147 / VHRM.S13779. ЧВК  3119593. PMID  21731887.
  6. ^ а б Фурман, Брайан Л. (1 января 2017 г.). «Антагонисты минералокортикоидов ☆». Антагонисты минералокортикоидов. Дои:10.1016 / B978-0-12-801238-3.98012-7. ISBN  9780128012383. Получено 27 сентября 2018.
  7. ^ а б Lemke, Thomas L .; Уильямс, Дэвид А .; Рош, Виктория Ф .; Зито, С. Уильям. Принципы медицинской химии Фуа. Уолтерс Клувер - Липпинкотт Уильямс и Уилкинс.
  8. ^ а б c d е Колхоф, Питер; Бэрфакер, Ларс (июль 2017 г.). «30 ЛЕТ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНОГО РЕЦЕПТОРА: антагонисты минералокортикоидного рецептора: 60 ​​лет исследований и разработок». Журнал эндокринологии. 234 (1): T125 – T140. Дои:10.1530 / JOE-16-0600. ЧВК  5488394. PMID  28634268.
  9. ^ Косака Х., Хираяма К., Йода Н., Сасаки К., Китайма Т., Кусака Х., Мацубара М. (2010). «Тройной блокатор кальциевых каналов L-, N- и T-типа бенидипин действует как антагонист минералокортикоидного рецептора, члена семейства ядерных рецепторов». Евро. J. Pharmacol. 635 (1–3): 49–55. Дои:10.1016 / j.ejphar.2010.03.018. PMID  20307534.

внешняя ссылка