APOBEC1 - APOBEC1

APOBEC1
Идентификаторы
ПсевдонимыAPOBEC1, APOBEC-1, BEDP, CDAR1, HEPR, фермент, редактирующий мРНК аполипопротеина B, каталитическая субъединица 1
Внешние идентификаторыOMIM: 600130 MGI: 103298 ГомолоГен: 1243 Генные карты: APOBEC1
Расположение гена (человек)
Хромосома 12 (человек)
Chr.Хромосома 12 (человек)[1]
Хромосома 12 (человек)
Genomic location for APOBEC1
Genomic location for APOBEC1
Группа12п13.31Начинать7,649,400 бп[1]
Конец7,665,908 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE APOBEC1 207158 at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

339

11810

Ансамбль

ENSG00000111701

ENSMUSG00000040613

UniProt

P41238

P51908

RefSeq (мРНК)

NM_005889
NM_001304566
NM_001644

NM_001134391
NM_031159

RefSeq (белок)

NP_001291495
NP_001635
NP_005880

NP_001127863
NP_112436

Расположение (UCSC)Chr 12: 7,65 - 7,67 МбChr 6: 122,58 - 122,6 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Фермент редактирования мРНК аполипопротеина B, каталитический полипептид 1 также известный как C-> U-редактирующий фермент APOBEC-1 это белок что у людей кодируется APOBEC1 ген.[5]

Этот ген кодирует член Семейство белков APOBEC и цитидин дезаминаза семейство ферментов. Кодируемый белок формирует редактирование множественной белковой РНК. холоэнзим с фактором комплементации APOBEC1 (A1CF ). Этот холофермент участвует в редактировании цитозин -к-урацил (C-to-U) нуклеотидные основания в аполипопротеин B и нейрофибромин 1 мРНК.[5]

APOBEC-1 (A1) связан с контролем холестерина, развитием рака и ингибированием репликации вирусов.[6] Его функция основана на введении стоп-кодона в аполипопротеин B (ApoB) мРНК, который изменяет метаболизм липидов в желудочно-кишечном тракте. Механизм редактирования очень специфичен. Дезаминирование основания цитозина A1 дает урацил, который создает стоп-кодон в мРНК.

Общее дезаминирование цитидина с образованием уридина.

A1 связан как с положительными, так и с отрицательными последствиями для здоровья. У грызунов он имеет широкое распространение в тканях, тогда как у людей он экспрессируется только в тонком кишечнике.[7]

Ген

APOBEC1 находится на 12 хромосоме человека.[8]

Функция

ApoB необходим для сборки липопротеинов очень низкой плотности из липидов в печени и тонком кишечнике.[7] Редактируя ApoB, он вызывает экспрессию только меньшей экспрессии, ApoB48, что значительно подавляет продукцию липопротеинов. Однако в настоящее время A1 обнаруживается только в крайне низких количествах в печени и кишечнике человека, тогда как он высоко экспрессируется у грызунов. У людей A1 обнаружен исключительно в эпителиальных клетках желудочно-кишечного тракта.[6]

Механизм

A1 изменяет цитозин основание в положении 6666 на цепи мРНК ApoB посредством дезаминирования.[9] Димер A1 сначала связывается с ACF, который образует связывающий комплекс, который затем способен удалять аминогруппу из цитозина.

Эти остатки (от Leu-182 до Pro-191) необходимы для димеризации APOBEC1, которая необходима для образования правильного ферментного комплекса с ACF. Во время экспериментов замещенные остатки лейцина и изолейцина значительно снижали дезаминирование цитозина.

ACF связывается с последовательностью швартовки, что позволяет А1 редактировать правильный остаток.[10] Превращая цитозин в урацил, A1 изменяет кодон с CAA, который кодирует глутамин во время транскрипции, на UAA, стоп-кодон.[11] Этот стоп-кодон дает гораздо более короткий белок ApoB48 вместо ApoB100, поскольку мРНК предрасположена к транскрипту.[12] Объем редактирования или экспрессия A1 коррелирует с концентрацией инсулина в ядре, месте модификации.[13][14] Тесты с участием мутантов A1 с различными удаленными аминокислотными последовательностями показали, что активность редактирования зависит от остатков с 14 по 35. Как и все белки APOBEC, A1 координирует атом цинка с двумя остатками цистеина и одним остатком гистидина, которые служат кислотой Льюиса. Затем происходит гидролитическое дезаминирование аминогруппы цитозина, катализируемое переносом протона от ближайшего остатка глутаминовой кислоты, и ферментативная структура сохраняется за счет остатка пролина.[10]

Возможный механизм модификации C-to-U с использованием комплекса цинка с H-66, Cys-93 и Cys-96.

Структура

Структура A1 основана на трехмерных складках, индуцированных комплексом цинка.[15] Эти складки позволяют ферменту специфически получать доступ к РНК. Тесты на делецию с мутантными цепями показали, что остатки с 181 по 210 являются неотъемлемой частью редактирования мРНК, и, скорее всего, существует бета-поворот у остатков пролина 190 и 191.[10] В частности, L182, I185 и L189 являются неотъемлемой частью функции комплекса, скорее всего, из-за их важности для димеризации.[10] Замена этих остатков не оказывает прогнозируемого воздействия на вторичную структуру, поэтому значительное снижение активности редактирования лучше всего объясняется изменением боковых цепей, которые являются неотъемлемой частью структуры димера.[10] Замены аминокислот на этих участках дезактивировали дезаминирование. С-конец структуры фермента более сильно выражен в ядре, отсюда и сайт модификации, тогда как остатки от 181 до 210 указывают на то, что фермент находится в цитоплазме. Это регуляторные факторы.[16]

Каталитический активный центр APOBEC1, остатки 59-70, 82-95 Связующий глицин представляет собой остатки 71-81, не связанные с активацией

Актуальность болезни

Низкий уровень A1 у людей - одна из причин, по которой высокое потребление липидов вредит здоровью. ApoB48 необходим для сборки и секреции хиломикронов, богатых триглицеридами, которые необходимы в ответ на потребление большого количества жиров. ApoB100 метаболизируется в кровотоке до холестерина ЛПНП,[17] высокий уровень которых связан с атеросклерозом.[18] Хотя A1 оказывает незначительное влияние на синтез липидов человека, при высоких концентрациях он может быть генотоксичным. Его диффузия к нуклеиновой мембране может привести к мутации последовательностей ДНК, которые активно транскрибируются в геноме. В тестах на единичный рост было обнаружено, что A1 влияет на репликацию ВИЧ. Кроме того, A1 снижает репликацию ДНК вируса гепатита B (HBV), хотя механизм до сих пор не известен. Антивирусные свойства A1 распространяются как на ДНК, так и на РНК из-за его функции дезаминирования, которая может препятствовать репликации ДНК и, следовательно, подавлять дальнейшее инфицирование ВИЧ или HBV.[19] Панкологическое исследование показывает, что уровень мРНК A1 связан с неблагоприятным прогнозом, а также с более высокой частотой вставок и удалений (инделек) человеческого генома, особенно внутри рамки считывания, что предполагает его эндогенную мутаторную активность. [20] Также были доказательства того, что A1 также редактирует NF1, связанный с опухолями в нервных клетках.[21]

Взаимодействия

APOBEC1 был показан взаимодействовать с:

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000111701 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000040613 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б «Ген Entrez: фермент редактирования мРНК аполипопротеина B APOBEC1, каталитический полипептид 1».
  6. ^ а б Розенберг Б.Р., Гамильтон С.Е., Мванги М.М., Дьюэлл С., Папавасилиу Ф.Н. (2011). «Секвенирование транскриптома выявляет многочисленные мишени для редактирования мРНК APOBEC1 в 3 'UTR транскрипта». Nat. Struct. Мол. Биол. 18 (2): 230–6. Дои:10.1038 / нсмб.1975. ЧВК  3075553. PMID  21258325.
  7. ^ а б Teng BB, Ochsner S, Zhang Q, Soman KV, Lau PP, Chan L (1999). «Мутационный анализ фермента редактирования мРНК аполипопротеина B (APOBEC1). Структурно-функциональные отношения редактирования и димеризации РНК». J. Lipid Res. 40 (4): 623–35. PMID  10191286.
  8. ^ Джармуз А., Честер А., Бейлисс Дж., Гисборн Дж., Данхэм И., Скотт Дж., Наваратнам Н. (2002). «Антропоид-специфический локус орфанных C to U ферментов, редактирующих РНК, на хромосоме 22». Геномика. 79 (3): 285–96. Дои:10.1006 / geno.2002.6718. PMID  11863358.
  9. ^ Джи П, Андо Й, Китайма Х, Ямамото С. П., Канемура Й, Эбина Х, Кавагути Й, Коянаги Й (2011). «APOBEC1-опосредованное редактирование и ослабление ДНК вируса простого герпеса 1 указывает на то, что нейроны играют противовирусную роль во время энцефалита простого герпеса». Дж. Вирол. 85 (19): 9726–36. Дои:10.1128 / JVI.05288-11. ЧВК  3196441. PMID  21775448.
  10. ^ а б c d е Смит Х (12 сентября 2008 г.). «Парадигма APOBEC1 для цитидиндезаминаз млекопитающих, которые редактируют ДНК и РНК» (PDF). В Анри Грожане (ред.). Ферменты для модификации ДНК и РНК: сравнительная структура, механизм, функции, клеточные взаимодействия и эволюция. Landes Bioscience. Получено 24 февраля 2014.
  11. ^ Ян Й, Баллатори Н, Смит ХК (2002). «Редактирование мРНК аполипопротеина B и снижение синтеза и секреции атерогенного фактора риска, аполипопротеин B100 может быть эффективно нацелен посредством TAT-опосредованной трансдукции белка». Мол. Pharmacol. 61 (2): 269–76. Дои:10.1124 / моль 61.2.269. PMID  11809850.
  12. ^ Блан V, Дэвидсон NO (2011). «Мыши и другие модели грызунов редактирования C to U РНК». Редактирование РНК и ДНК. Методы молекулярной биологии. 718. С. 121–35. Дои:10.1007/978-1-61779-018-8_7. ISBN  978-1-61779-017-1. ЧВК  3608419. PMID  21370045.
  13. ^ фон Вронски М.А., Хирано К.И., Каген Л.М., Уилкокс Г.Г., Рэгоу Р., Торнгейт Ф.Э., Хаймберг М., Дэвидсон Н.О., Элам М.Б. (1998). «Инсулин увеличивает экспрессию апобека-1, каталитической субъединицы комплекса редактирования мРНК аполипопротеина В в гепатоцитах крысы». Метаб. Clin. Опыт. 47 (7): 869–73. Дои:10.1016 / s0026-0495 (98) 90128-7. PMID  9667237.
  14. ^ Ян Й, член парламента Соудена, Ян Й, Смит ХК (2001). «Детерминанты внутриклеточного транспорта в APOBEC-1, каталитической субъединице для редактирования мРНК аполипопротеина B от цитидина к уридину». Exp. Cell Res. 267 (2): 153–64. Дои:10.1006 / excr.2001.5255. PMID  11426934.
  15. ^ МакГиннити А.Дж., Анант С., Дэвидсон Н.О. (1995). «Мутагенез апобек-1, каталитической субъединицы фермента редактирования мРНК аполипопротеина В млекопитающих, выявляет отдельные домены, которые опосредуют цитозинуклеозид дезаминазу, связывание РНК и активность редактирования РНК». J. Biol. Chem. 270 (24): 14768–75. Дои:10.1074 / jbc.270.24.14768. PMID  7782343.
  16. ^ Леманн Д.М., Галлоуэй Калифорния, член парламента Соудена, Смит ХК (2006). «Метаболическая регуляция редактирования мРНК апоВ связана с фосфорилированием фактора комплементации APOBEC-1». Нуклеиновые кислоты Res. 34 (11): 3299–308. Дои:10.1093 / нар / gkl417. ЧВК  1500872. PMID  16820530.
  17. ^ Накамута М., Чанг Б.Х., Зигмонд Э., Кобаяши К., Лей Х., Исида Б.А., Ока К., Ли Э, Чан Л. (1996). «Полная фенотипическая характеристика мышей с нокаутом апобек-1 с генетическим фоном дикого типа и трансгенным фоном человеческого аполипопротеина В, и восстановление редактирования мРНК аполипопротеина В путем соматического переноса гена апобек-1». J. Biol. Chem. 271 (42): 25981–8. Дои:10.1074 / jbc.271.42.25981. PMID  8824235.
  18. ^ Чен З., Эггерман Т.Л., Бочаров А.В., Баранова И.Н., Вишнякова Т.Г., Чако Г., Паттерсон А.П. (2010). «Гипермутация, вызванная сверхэкспрессией APOBEC-1, может быть устранена». РНК. 16 (5): 1040–52. Дои:10.1261 / rna.1863010. ЧВК  2856876. PMID  20348446.
  19. ^ Гонсалес М.С., Суспен Р., Генри М., Гетар Д., Уэйн-Хобсон С., Вартаниан Дж. П. (2009). «Человеческая цитидиндезаминаза APOBEC1 редактирует ДНК HBV». Ретровирология. 6: 96. Дои:10.1186/1742-4690-6-96. ЧВК  2770521. PMID  19843348.
  20. ^ Ниаварани, Ахмадреза; Шахраби Фарахани, Асие; Шарафха, Марьям; Расулзадеган, Миноо (13.01.2018). «Анализ рака выявляет прогностический высокий уровень экспрессии APOBEC1, связанный с вставками и делециями рака в рамке считывания». Канцерогенез. 39 (3): 327–335. Дои:10.1093 / carcin / bgy005. ISSN  0143-3334.
  21. ^ Mukhopadhyay D, Anant S, Lee RM, Kennedy S, Viskochil D, Davidson NO (2002). «C -> U-редактирование мРНК нейрофиброматоза 1 происходит в опухолях, которые экспрессируют как транскрипт типа II, так и апобек-1, каталитическую субъединицу фермента, редактирующего мРНК аполипопротеина B». Являюсь. J. Hum. Genet. 70 (1): 38–50. Дои:10.1086/337952. ЧВК  384902. PMID  11727199.
  22. ^ Блан В., Наваратнам Н., Хендерсон Дж. О., Анант С., Кеннеди С., Джармуз А., Скотт Дж., Дэвидсон Н. О. (март 2001 г.). «Идентификация GRY-RBP как аполипопротеина B РНК-связывающего белка, который взаимодействует как с апобек-1, так и с апобек-1 фактором комплементации, чтобы модулировать редактирование C в U». J. Biol. Chem. 276 (13): 10272–83. Дои:10.1074 / jbc.M006435200. PMID  11134005.
  23. ^ Мехта А., Кинтер М. Т., Шерман Н. Э., Дрисколл Д. М. (март 2000 г.). «Молекулярное клонирование фактора комплементации апобек-1, нового РНК-связывающего белка, участвующего в редактировании мРНК аполипопротеина B». Мол. Клетка. Биол. 20 (5): 1846–54. Дои:10.1128 / MCB.20.5.1846-1854.2000. ЧВК  85365. PMID  10669759.
  24. ^ Лау П.П., Чан Л. (декабрь 2003 г.). «Участие шаперонного регулятора, Bcl2-ассоциированного атаногена-4, в редактировании мРНК аполипопротеина B». J. Biol. Chem. 278 (52): 52988–96. Дои:10.1074 / jbc.M310153200. PMID  14559896.
  25. ^ Лау П.П., Чанг Б.Х., Чан Л. (апрель 2001 г.). «Двухгибридное клонирование идентифицирует РНК-связывающий белок, GRY-RBP, как компонент эдитосомы апобек-1». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 282 (4): 977–83. Дои:10.1006 / bbrc.2001.4679. PMID  11352648.

внешняя ссылка

дальнейшее чтение