Альфа-метилацил-КоА рацемаза - Alpha-methylacyl-CoA racemase

AMACR
Идентификаторы
ПсевдонимыAMACR, AMACRD, CBAS4, RACE, RM, альфа-метилацил-КоА рацемаза, P504S
Внешние идентификаторыOMIM: 604489 MGI: 1098273 ГомолоГен: 7410 Генные карты: AMACR
Расположение гена (человек)
Хромосома 5 (человек)
Chr.Хромосома 5 (человек)[1]
Хромосома 5 (человек)
Геномное расположение AMACR
Геномное расположение AMACR
Группа5п13.2Начинать33,986,165 бп[1]
Конец34,008,104 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_008537

RefSeq (белок)

NP_001161067
NP_055139
NP_976316

NP_032563

Расположение (UCSC)Chr 5: 33,99 - 34,01 МбChr 15: 10.98 - 11 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Альфа-метилацил-КоА рацемаза (AMACR) - это фермент что у людей кодируется AMACR ген.[5][6][7] AMACR катализирует следующее химическая реакция:

(2р) -2-метилацил-КоА (2S) -2-метилацил-КоА

В млекопитающее клеток фермент отвечает за преобразование (2р) -метилацил-КоА эфиры к их (2S) -метилацил-CoA эпимеры и известные субстраты, включая эфиры кофермента A пристановая кислота (в основном получено из фитановая кислота, 3-метиловая жирная кислота с разветвленной цепью, которой много в рационе) и желчные кислоты, полученные из холестерина. Это преобразование требуется для того, чтобы ухудшить (2р) -метилацил-КоА сложные эфиры β-окислением, для которого требуется (2S) -эпимер. Известно, что фермент локализован в пероксисомы и митохондрии, оба из которых, как известно, β-окисляют сложные эфиры 2-метилацил-КоА.[8][9]

Номенклатура

альфа-метилацил-КоА рацемаза
Идентификаторы
Номер ЕС5.1.99.4
Количество CAS156681-44-6
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO

Этот фермент принадлежит к семейству изомеразы в частности рацемазы и эпимеразы которые действуют на другие соединения. В систематическое название этого класса ферментов 2-метилацил-КоА 2-эпимераза. Эксперименты in vitro с человеческим ферментом AMACR 1A показывают, что оба (2S) - и (2р) -метилдеканоил-КоА сложные эфиры являются субстратами и преобразуются ферментом с очень похожей эффективностью. Продолжительная инкубация любого субстрата с ферментом устанавливает равновесие с субстратами или продуктами, присутствующими в соотношении, близком к 1: 1. Механизм действия фермента требует удаления α-протона 2-метилацил-КоА с образованием депротонированного промежуточного продукта (который, вероятно, является енол или енолят[10]) с последующим нестереспецифическим репротонированием.[11] Таким образом, любой эпимер превращается в смесь обоих изомеров примерно 1: 1 при полном превращении субстрата.

Клиническое значение

И пониженный, и повышенный уровень фермента у людей связаны с заболеваниями.

Неврологические заболевания

Снижение уровня или активности белка приводит к накоплению (2R) -метилжирных кислот, таких как желчные кислоты, что вызывает неврологические симптомы. Симптомы похожи на симптомы взрослых Болезнь Рефсума и обычно появляются в конце подросткового возраста или начале двадцатых годов.[12]

О первом задокументированном случае дефицита AMACR было сообщено в 2006 году. Этот дефицит относится к классу расстройств, называемых нарушения биогенеза пероксисом (PBD), хотя он сильно отличается от других пероксисомальных расстройств и не разделяет классические Refsum расстройство симптомы. Дефицит вызывает накопление пристановая кислота, DHCA и EHCA и в меньшей степени Жирная кислота с очень длинной цепью и фитановая кислота. Это явление было подтверждено в 2002 году, когда исследователи сообщили об одном случае: «Его состояние было бы пропущено, если бы они не измерили концентрацию пристановой кислоты». [13]

Дефицит AMACR может вызвать умственное расстройство, спутанность сознания, трудности в обучении и повреждение печени. Его можно вылечить, исключив из рациона пристанную и фитановую кислоту за счет уменьшения потребления молочных продуктов и мяса, такого как говядина, баранина и курица. Однако соблюдение диеты низкое из-за привычек питания и потери веса.[14][15]

Рак

Повышенные уровни концентрации и активности белка AMACR связаны с рак простаты, а фермент широко используется в качестве биомаркер (известный в онкологической литературе как P504S ) в биопсийных тканях. Около 10 различных вариантов AMACR человека были идентифицированы из тканей рака простаты, причем эти варианты возникают в результате альтернативного сплайсинга мРНК. Некоторые из этих вариантов сплайсинга лишены каталитических остатков в активном центре или имеют изменения на С-конце, что необходимо для димеризация. Повышенные уровни AMACR также связаны с некоторыми видами рака груди, толстой кишки и другими видами рака, но точно неясно, какова роль AMACR в этих формах рака.[9][16][17]

Антитела к AMACR используются в иммуногистохимия показывать карцинома простаты, так как фермент сильно сверхэкспрессируется в опухолях этого типа.[18]

Метаболизм ибупрофена

Фермент также участвует в пути хиральной инверсии, который преобразует ибупрофен, член 2-арилпропионовой кислоты (2-APA) нестероидный противовоспалительный препарат семья (НПВП), от р-энантиомер к S-энантиомер. Путь однонаправленный, потому что только р-ибупрофен может быть преобразован в ибупрофеноил-КоА, который затем эпимеризуется с помощью AMACR. Преобразование S-ибупрофеноил-КоА к SПредполагается, что -ибупрофен осуществляется одним из многих ферментов тиоэстеразы ацил-КоА человека (ACOT). Реакция имеет фармакологическое значение, потому что ибупрофен обычно используется в виде рацемической смеси, и лекарство превращается в S-изомер при захвате, который ингибирует активность циклооксигеназа ферменты и оказывает противовоспалительное действие. Было продемонстрировано, что AMACR 1A человека эпимеризует другие сложные эфиры 2-APA-CoA,[19] предполагая общий путь хиральной инверсии для этого класса лекарств.

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000242110 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000022244 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ «Ген Entrez: альфа-метилацил-КоА рацемаза AMACR».
  6. ^ Schmitz W, Helander HM, Hiltunen JK, Conzelmann E (сентябрь 1997 г.). «Молекулярное клонирование видов кДНК для альфа-метилацил-CoA рацемаз печени крысы и мыши». Биохимический журнал. 326. 326 (3): 883–9. Дои:10.1042 / bj3260883. ЧВК  1218746. PMID  9307041.
  7. ^ «P504S, а-метилацил-КоА рацемаза, AMACR». Получено 25 апреля 2012.
  8. ^ Шмитц В., Фингерхат Р., Концельманн Е. (июнь 1994 г.). «Очистка и свойства рацемазы альфа-метилацил-КоА из печени крысы». Европейский журнал биохимии / FEBS. 222 (2): 313–23. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1994.tb18870.x. PMID  8020470.
  9. ^ а б Ллойд, доктор медицины Дарли, доктор медицины Вежбицки, доктор медицины Тредгилл (март 2008 г.). «Альфа-метилацил-КоА рацемаза -« малоизвестный »метаболический фермент занимает центральное место». Журнал FEBS. 275 (6): 1089–102. Дои:10.1111 / j.1742-4658.2008.06290.x. PMID  18279392. S2CID  31870315.
  10. ^ Шарма С., Бхаумик П., Шмитц В., Венкатесан Р., Хилтунен Дж. К., Конзельманн Е., Джуффер А. Х., Вьеренга Р. К. (март 2012 г.). «Химия енолизации тиоэфир-зависимой рацемазы: кристаллическая структура 1,4 Å реакционного промежуточного комплекса, охарактеризованная подробными расчетами QM / MM». Журнал физической химии B. 116 (11): 3619–29. Дои:10.1021 / jp210185m. PMID  22360758.
  11. ^ Дарли Д.Д., Батлер Д.С., Придо С.Дж., Торнтон Т.В., Уилсон А.Д., Вудман Т.Дж., Тредгилл, доктор медицины, Ллойд (февраль 2009 г.). «Синтез и использование изотопно-меченых субстратов для механистического исследования человеческой альфа-метилацил-CoA рацемазы 1A (AMACR; P504S)». Органическая и биомолекулярная химия. 7 (3): 543–52. Дои:10.1039 / b815396e. PMID  19156321.
  12. ^ Фердинандусс С., Денис С., Клейтон П. Т., Грэм А., Риз Дж. Э., Аллен Дж. Т., Маклин Б. Н., Браун А. Ю., Врекен П., Уотерхэм Х. Р., Вандерс Р. Дж. (Февраль 2000 г.). «Мутации в гене, кодирующем пероксисомальную альфа-метилацил-КоА рацемазу, вызывают у взрослых сенсомоторную невропатию». Природа Генетика. 24 (2): 188–91. Дои:10.1038/72861. PMID  10655068. S2CID  22649743.
  13. ^ Маклин Б.Н., Аллен Дж., Фердинандусс С., Вандерс Р.Дж. (март 2002 г.). «Новый дефект пероксисомальной функции, связанный с пристановой кислотой: клинический случай». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии. 72 (3): 396–9. Дои:10.1136 / jnnp.72.3.396. ЧВК  1737782. PMID  11861706.[мертвая ссылка ]
  14. ^ Чедрави А., Кларк Дж. Д. (2007-03-08). «Пероксисомальные расстройства: обзор - eMedicine Neurology». medscape.com. В архиве из оригинала 2 марта 2009 г.. Получено 2009-03-16.
  15. ^ Вандерс Р.Дж., Уотерхэм HR, Лерой Б.П. (20 марта 2006 г.). «Болезнь Рефсума». GeneReviews - Книжная полка NCBI. Получено 2009-03-16.
  16. ^ Оуян Б., Люн Ю.К., Ван В., Чунг Е., Левин Л., Бракен Б., Ченг Л., Хо С.М. (январь 2011 г.). «Сплайсированные варианты α-метилацил-КоА рацемазы и их экспрессия в нормальных и злокачественных тканях простаты». Урология. 77 (1): 249.e1–7. Дои:10.1016 / j.urology.2010.08.005. ЧВК  3051191. PMID  21195844.
  17. ^ Рубин М.А., Бисмар Т.А., Андрен О., Муччи Л., Ким Р., Шен Р., Гош Д., Вей Дж. Т., Чиннайян А. М., Адами Х.о., Кантофф П. В., Йоханссон Дж. Э. (июнь 2005 г.). «Снижение экспрессии альфа-метилацил-КоА рацемазы при локализованном раке простаты связано с увеличением частоты биохимических рецидивов и смерти от рака». Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака. 14 (6): 1424–32. Дои:10.1158 / 1055-9965.EPI-04-0801. PMID  15941951.
  18. ^ >Чжоу М., Цзян З., Эпштейн Дж. И. (2003). «Экспрессия и диагностическая ценность альфа-метилацил-КоА-рацемазы (P504S) при пенистом и псевдогиперпластическом раке предстательной железы». Являюсь. J. Surg. Патол. 27 (6): 772–8. Дои:10.1097/00000478-200306000-00007. PMID  12766580. S2CID  20098833.
  19. ^ Вудман Т.Дж., Вуд П.Дж., Томпсон А.С., Хатчингс Т.Дж., Стил Г.Р., Цзяо П., Тредгилл, доктор медицины, Ллойд (июль 2011 г.). «Хиральная инверсия эфиров 2-арилпропионил-КоА человеческой α-метилацил-КоА рацемазой 1А (P504S) - потенциальный механизм противоракового действия ибупрофена» (PDF). Химические коммуникации. 47 (26): 7332–4. Дои:10.1039 / c1cc10763a. PMID  21614403.

внешняя ссылка

дальнейшее чтение