Болезнь Гоше - Википедия - Gauchers disease

Болезнь Гоше
Acid beta glucosidase.png
Кислая бета-глюкозидаза
СпециальностьЭндокринология, неврология  Отредактируйте это в Викиданных

Болезнь Гоше или же Болезнь Гоше (/ɡoʊˈʃeɪ/) (GD) это генетическое расстройство в котором глюкоцереброзид (а сфинголипид, также известный как глюкозилцерамид) накапливается в клетках и некоторых органах. Расстройство характеризуется появлением синяков, усталость, анемия, низкий тромбоцит подсчет и увеличение печень и селезенка, и вызвано наследственной недостаточностью фермента глюкоцереброзидаза (также известная как глюкозилцерамидаза), которая действует на глюкоцереброзид. Когда фермент неисправен, глюкоцереброзид накапливается, особенно в лейкоцитах и ​​особенно в макрофаги (мононуклеарные лейкоциты ). Глюкоцереброзид может накапливаться в селезенка, печень, почки, легкие, мозг, и Костный мозг.

Проявления могут включать увеличение селезенки и печени, нарушение функции печени, скелетные заболевания или поражения костей, которые могут быть болезненными, серьезными неврологический осложнения, отек лимфатический узел и (иногда) соседние суставы, вздутие живота, коричневатый оттенок кожи, анемия, низкая кровь тромбоцит подсчитать, и желтые жировые отложения на белке глаза (склера ). Серьезно пораженные люди также могут быть более восприимчивыми к инфекции. Некоторые формы болезни Гоше можно лечить с помощью заместительной ферментной терапии.

Заболевание вызывается рецессивная мутация в гене GBA, расположенном на хромосома 1 и поражает как мужчин, так и женщин. Примерно каждый 100 человек в США перевозчики наиболее распространенного типа болезни Гоше. Скорость доставки среди Евреи ашкенази составляет 8,9%, а коэффициент рождаемости - один из 450.[1]

Болезнь Гоше - самая распространенная из лизосомные болезни накопления.[2] Это форма сфинголипидоз (подгруппа лизосомных болезней накопления), так как она связана с дисфункциональным метаболизмом сфинголипиды.[3]

Болезнь названный в честь французский врач Филипп Гоше, который впервые описал его в 1882 году.[4]

Признаки и симптомы

Генетика

Три типа болезни Гоше: аутосомно-рецессивный. Оба родителя должны быть носителями, чтобы ребенок пострадал. Если оба родителя являются носителями, вероятность заболевания составляет каждый четвертый, или 25%, с каждой беременностью для пораженного ребенка. Генетическое консультирование и генетическое тестирование рекомендуются семьям, которые могут быть носителями мутаций.

Каждый тип связан с определенными мутациями. Всего около 80 известных мутаций гена GBA сгруппированы в три основных типа:[6]

  • Тип I (N370S гомозигота ), наиболее распространенный, также называемый «ненейропатический» тип, встречается в основном у Евреи ашкенази, в 100 раз чаще среди населения. Средний возраст постановки диагноза - 28 лет,[7] и продолжительность жизни умеренно снижена.[8]
  • Тип II (один или два аллели L444P) характеризуется неврологическими проблемами у маленьких детей. Фермент практически не попадает в лизосомы. Прогноз плохой: большинство умирает в возрасте до трех лет.
  • Тип III (также одна или две копии L444P, возможно задержанные защитными полиморфизмами) встречается в Шведский пациенты из Norrbotten область, край.[9] В этой группе заболевание развивается несколько позже, но большинство из них умирают до 30-летия.

Мутации, вызывающие Гоше, возможно, вошли в генофонд евреев-ашкенази в раннем средневековье (48–55 поколений назад).[10]

Патофизиология

Заболевание вызвано дефектом в ген домашнего хозяйства за лизосомальная глюкоцереброзидаза (также известная как бета-глюкозидаза, EC 3.2.1.45, PDB: 1OGS) На первом хромосома (1q22). В фермент 55,6-килодальтон, 497-аминокислота -длинный белок, катализирующий распад глюкоцереброзида, клеточная мембрана составляющая красный и белые кровяные клетки. При болезни Гоше фермент не может правильно функционировать и накапливается глюкоцереброзид. В макрофаги которые очищают эти клетки, не могут удалить продукты жизнедеятельности, которые накапливаются в фибриллах, и превращаются в «клетки Гоше», которые появляются на световая микроскопия напоминать скомканную бумагу.[3]

Точный механизм нейротоксичности не выяснен, но считается, что он связан с реакцией на глюкозилсфингозин.[3]

Различные мутации в гене GBA (бета-глюкозидазы) определяют остаточную активность фермента. При типе I наблюдается некоторая остаточная активность фермента, что объясняет отсутствие невропатологии у этого типа.[3] Хотя есть некоторая корреляция между генотип и фенотип, ни количество накопленных липидов, ни остаточная активность ферментов не коррелируют с симптомами заболевания.[11] Это обстоятельство потребовало альтернативных объяснений симптомов болезни, в том числе:

  • заклинивание эндо / лизосомальной системы[12]
  • ER стресс[13]
  • измененный липидный состав мембран по всей клетке, включая плазматическую мембрану,[14] и последующие изменения динамических и сигнальных свойств клеточной мембраны[15]
  • воспаление, вызванное секрецией цитокинов в результате накопления сфинголипидов, и нейродегенерация, вызванная накоплением глюкозилсфингозина, нейротоксина[16]

Гетерозиготы для определенных мутаций кислой бета-глюкозидазы несут примерно пятикратный риск развития болезнь Паркинсона, что делает это наиболее распространенным известным генетическим фактором риска болезни Паркинсона.[17][18]

Риск рака может быть увеличен, особенно миелома.[19][20][21] Считается, что это связано с накоплением глюкозилцерамида и сложных гликосфинголипидов.[22]

Роль воспалительные процессы у Гоше болезнь мало изучена. Однако известно, что сфинголипиды участвуют в воспалении и апоптоз, а маркеры активации макрофагов повышены у людей с болезнью Гоше. Эти маркеры включают ангиотензин-превращающий фермент, катепсин S, хитотриозидаза, и CCL18 в плазма крови; и фактор некроза опухоли альфа в селезеночный Клетки Гоше (набухшие макрофаги).[3]

Диагностика

Микрофотография показ сморщенных бумажных макрофагов в костном мозге в случае болезни Гоше, H&E пятно.

Болезнь Гоше предлагается на основании общей клинической картины. Первоначальное лабораторное тестирование может включать тестирование ферментов. В результате уровень активности ниже 15% от средней нормы считается диагностическим.[23] Снижение уровня ферментов часто подтверждается генетическим тестированием. Происходит множество различных мутаций; Иногда для подтверждения диагноза необходимо секвенирование гена бета-глюкозидазы. Доступна пренатальная диагностика, которая полезна при наличии известного генетического фактора риска.

Диагноз также может быть обусловлен биохимическими отклонениями, такими как высокий щелочная фосфатаза, ангиотензин-превращающий фермент, и иммуноглобулин уровней, или с помощью клеточного анализа, показывающего цитоплазму «мятой бумаги» и макрофаги, нагруженные гликолипидами.

Повышены уровни некоторых лизосомальных ферментов, в том числе резистентных к тартрату кислая фосфатаза, гексозаминидаза и хитиназа человека, хитотриозидаза. Этот последний фермент оказался очень полезным для мониторинга активности болезни Гоше в ответ на лечение и может отражать тяжесть заболевания.

Классификация

Болезнь Гоше (БГ) имеет четыре общих клинических подтипа.[24][25] Эти подтипы подверглись некоторой критике за то, что не учитывали весь спектр наблюдаемых симптомов ( фенотипы[26]). Также встречаются сложные гетерозиготные вариации, которые значительно усложняют прогнозирование течения заболевания.

GD типа I (ненейропатическая) - наиболее частая и наименее тяжелая форма заболевания. Симптомы могут проявляться в раннем возрасте или во взрослом возрасте и в основном поражать печень, селезенку и кости. Увеличенная печень и грубо увеличенная селезенка (вместе гепатоспленомегалия ) общие;[3] селезенка может разорваться и вызвать дополнительные осложнения. Слабость скелета и заболевания костей могут быть обширными.[3] Увеличение селезенки и замещение костного мозга вызывают анемию, тромбоцитопению и лейкопения. Головной мозг и нервная система патологически не поражены,[3] но может произойти поражение легких и, реже, почек. Пациенты этой группы обычно синяк легко (из-за низкого уровня тромбоцитов) и испытывают усталость из-за низкого количества эритроцитов. В зависимости от начала и степени тяжести заболевания пациенты с типом I могут дожить до зрелого возраста. Диапазон и тяжесть симптомов может сильно различаться у разных пациентов.

GD типа II (острая инфантильная невропатия) обычно начинается в течение 6 месяцев после рождения и имеет уровень заболеваемости примерно один на 100 000 живорождений. Симптомы включают увеличение печени и селезенки, обширное и прогрессирующее повреждение головного мозга, нарушения движения глаз, спастичность, припадки жесткость конечностей и плохая способность сосать и глотать. Больные дети обычно умирают к двум годам.

GD типа III (хроническая невропатия) может начаться в любое время в детстве или даже в зрелом возрасте и встречается примерно у одного из 100 000 живорождений. Он характеризуется медленно прогрессирующими, но более легкими неврологическими симптомами по сравнению с острым вариантом или вариантом типа II. Основные симптомы включают увеличение селезенки и / или печени, судороги, плохую координацию, нарушения скелета, нарушения движения глаз, заболевания крови, включая анемию, и проблемы с дыханием. Пациенты часто доживают до раннего подросткового возраста и до зрелого возраста.[27]

Уход

Для людей с типом I и большинством типов III, заместительная ферментная терапия с внутривенный рекомбинантный глюкоцереброзидаза может уменьшить размер печени и селезенки, уменьшить скелетные аномалии и обратить вспять другие проявления.[16][28] Это лечение стоит около 200 000 долларов США в год на одного человека и должно продолжаться всю жизнь. Редкость заболевания означает, что исследования по подбору доз было трудно проводить, поэтому разногласия по поводу оптимальной дозы и частоты дозирования остаются.[7] Из-за низкой заболеваемости это стало орфанный препарат во многих странах это означает, что правительство признает и принимает финансовые ограничения, которые ограничивают исследования лекарств, предназначенных для небольшой группы населения.

Первым лекарством от болезни Гоше было альглюцераза (Цередаза), которая была версией глюкоцереброзидазы, полученной от человека плацентарный ткань а затем модифицированы ферментами.[29] Он был одобрен FDA в 1991 г.[30] и был снят с рынка[31][32] из-за одобрения аналогичных препаратов, изготовленных с рекомбинантная ДНК технологии, а не заимствовать их из тканей; лекарственные препараты, полученные рекомбинантно, предпочтительны, поскольку нет опасений по поводу передачи заболеваний из ткани, используемой при сборе, меньше рисков изменений в структуре ферментов от партии к партии, и они менее дороги в производстве.[29]

Доступные рекомбинантные глюкоцереброзидазы:[16]

Миглустат представляет собой низкомолекулярный пероральный препарат, который был впервые одобрен для лечения болезни Гоше в Европе в 2002 году.[35] Он работает, предотвращая образование глюкоцереброзида, вещества, которое накапливается и причиняет вред при болезни Гоше. Такой подход называется субстратная терапия.[36]

Элиглустат (Cerdelga) (утвержден в 2014 г.) [37] также небольшая молекула. Считается, что соединение действует путем ингибирования глюкозилцерамидсинтаза.

Эпидемиология

Национальный фонд Гоше (США) утверждает заболеваемость болезни Гоше приходится примерно на одного из 20 000 живорождений.[38] Примерно один из 100 человек в общей популяции США является носителем болезни Гоше I типа, что составляет один из 40 000 человек.[39] Среди евреев ашкенази процент носителей значительно выше - примерно один из 15.[39]

Болезнь Гоше II типа не показывает особого предпочтения какой-либо этнической группе.

Болезнь Гоше III типа особенно распространена среди населения северного шведского региона Norrbotten, где заболеваемость составляет 1 к 50 000.[40]

История

Заболевание впервые признал французский врач. Филипп Гоше, который первоначально описал его в 1882 году и назвал это состояние своим именем.[4] В 1902 году его способ наследования открыл Натан Брилл.[3] Повреждение нейронов, связанное с этой болезнью, было обнаружено в 1920-х годах, а биохимическая основа болезни была выяснена в 1960-х годах. Роско Брэди.[3][41] Первое эффективное лечение болезни, препарат альглюцераза (Ceredase), был одобрен FDA в апреле 1991 года. Улучшенный препарат, имиглюцераза (Cerezyme), был одобрен FDA в мае 1994 года и заменил использование Ceredase.

Октябрь - это Национальный месяц осведомленности о болезни Гоше в Соединенных Штатах.[нужна цитата ]

Известные люди с болезнями

Галерея

  • Сфинголипидозы

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Зимран А., Гелбарт Т., Вествуд Б., Грабовски Г.А., Бейтлер Э. (октябрь 1991 г.). «Высокая частота мутации болезни Гоше по нуклеотиду 1226 среди евреев ашкенази». Американский журнал генетики человека. 49 (4): 855–9. ЧВК  1683177. PMID  1897529.
  2. ^ Джеймс В.Д., Элстон Д.М., Бергер Т.Г., Эндрюс Г.К. (2006). Кожные болезни Эндрюса: клиническая дерматология. Saunders Elsevier. п. 536. ISBN  978-0-7216-2921-6. OCLC  663444979.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j Дандана А, Бен Хелифа С, Чахед Х, Майлед А, Ферчичи С (2016). «Болезнь Гоше: клинические, биологические и терапевтические аспекты». Патобиология. 83 (1): 13–23. Дои:10.1159/000440865. PMID  26588331.
  4. ^ а б Гоше PCE (1882). De l'epithelioma primitif de la rate, hypertrophie idiopathique de la rate sans leucemie [Первичная эпителиома селезенки, идиопатическая гипертрофия селезенки без лейкемии] (академическая диссертация) (на французском языке). Париж, Франция.[страница нужна ]
  5. ^ Макнил А., Дюран Р., Хьюз Д. А., Мехта А., Шапира А. Х. (август 2012 г.). «Клиническое и семейное исследование болезни Паркинсона у гетерозиготных носителей мутации глюкоцереброзидазы». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии. 83 (8): 853–4. Дои:10.1136 / jnnp-2012-302402. ЧВК  3927562. PMID  22577228.
  6. ^ Онлайн-менделевское наследование в человеке (OMIM): Глюозидаза, бета, кислота; GBA - 606463
  7. ^ а б Грабовский Г.А. (октябрь 2008 г.). «Фенотип, диагностика и лечение болезни Гоше». Ланцет. 372 (9645): 1263–71. Дои:10.1016 / S0140-6736 (08) 61522-6. PMID  19094956. S2CID  25221799.
  8. ^ Weinreb NJ, Deegan P, Kacena KA, Mistry P, Pastores GM, Velentgas P, vom Dahl S (декабрь 2008 г.). «Ожидаемая продолжительность жизни при болезни Гоше 1 типа». Американский журнал гематологии. 83 (12): 896–900. Дои:10.1002 / ajh.21305. ЧВК  3743399. PMID  18980271.
  9. ^ Даль Н., Лагерстрём М., Эриксон А., Петтерссон Ю. (август 1990 г.). «Болезнь Гоше III типа (тип Норботтна) вызывается единственной мутацией в экзоне 10 гена глюкоцереброзидазы». Американский журнал генетики человека. 47 (2): 275–8. ЧВК  1683716. PMID  2378352.
  10. ^ Диас Г.А., Гелб Б.Д., Риш Н., Найгаард Т.Г., Фриш А., Коэн И.Дж., Миранда С.С., Амарал О., Мэйр И., Поенару Л., Кайо С., Вайцберг М., Мистри П., Десник Р.Дж. (июнь 2000 г.). «Болезнь Гоше: истоки мутаций кислой бета-глюкозидазы ашкеназских евреев N370S и 84GG». Американский журнал генетики человека. 66 (6): 1821–32. Дои:10.1086/302946. ЧВК  1378046. PMID  10777718.
  11. ^ Сидранский Э. (октябрь 2012 г.). «Болезнь Гоше: выводы из редкого менделевского расстройства». Открытие медицины. 14 (77): 273–81. ЧВК  4141347. PMID  23114583.
  12. ^ Саймонс К., Грюнберг Дж. (Ноябрь 2000 г.). «Заклинивание эндосомальной системы: липидные рафты и лизосомальные болезни накопления». Тенденции в клеточной биологии. 10 (11): 459–62. Дои:10.1016 / S0962-8924 (00) 01847-X. PMID  11050411.
  13. ^ Вестбрук В., Густафсон А.М., Сидранский Э. (сентябрь 2011 г.). «Изучение связи между мутациями глюкоцереброзидазы и паркинсонизмом». Тенденции в молекулярной медицине. 17 (9): 485–93. Дои:10.1016 / j.molmed.2011.05.003. ЧВК  3351003. PMID  21723784.
  14. ^ Хайн Л.К., Мейкл П.Дж., Хопвуд Дж.Дж., Фуллер М. (декабрь 2007 г.). «Вторичное накопление сфинголипидов в макрофагальной модели болезни Гоше». Молекулярная генетика и метаболизм. 92 (4): 336–45. Дои:10.1016 / j.ymgme.2007.08.001. PMID  17881272.
  15. ^ Batta G, Soltész L, Kovács T., Bozó T., Mészár Z, Kellermayer M, Szöllősi J, Nagy P (январь 2018 г.). «Изменения свойств клеточной мембраны из-за накопления гликосфинголипидов на модели болезни Гоше». Научные отчеты. 8 (1): 157. Bibcode:2018НатСР ... 8..157Б. Дои:10.1038 / s41598-017-18405-8. ЧВК  5760709. PMID  29317695.
  16. ^ а б c Грабовский Г.А. (2012). «Болезнь Гоше и другие нарушения памяти». Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа. 2012: 13–8. Дои:10.1182 / asheducation.v2012.1.13.3797921. PMID  23233555.
  17. ^ Билс Дж. К. (19 ноября 2008 г.). "ASHG 2008: Носители мутаций болезни Гоше в группе повышенного риска болезни Паркинсона". Медицинские новости Medscape.
  18. ^ Аарон-Перец Дж, Розенбаум Х, Гершони-Барух Р. (ноябрь 2004 г.). «Мутации в гене глюкоцереброзидазы и болезнь Паркинсона у евреев ашкенази». Медицинский журнал Новой Англии. 351 (19): 1972–7. Дои:10.1056 / NEJMoa033277. PMID  15525722.
  19. ^ Арендс М., ван Дуссен Л., Бигстраатен М., Холлак CE (июнь 2013 г.). «Злокачественные новообразования и моноклональная гаммопатия при болезни Гоше; систематический обзор литературы». Британский журнал гематологии. 161 (6): 832–42. Дои:10.1111 / bjh.12335. PMID  23594419.
  20. ^ Томас А.С., Мехта А., Хьюз Д.А. (май 2014 г.). «Болезнь Гоше: гематологические проявления и осложнения». Британский журнал гематологии. 165 (4): 427–40. Дои:10.1111 / bjh.12804. PMID  24588457.
  21. ^ Айто Р., Хьюз Д.А. (2013). «Болезнь Гоше и миелома». Критические обзоры онкогенеза. 18 (3): 247–68. Дои:10.1615 / critrevoncog.2013006061. PMID  23510067.
  22. ^ Барт Б.М., Шанмугавеланды С.С., Тацелоски Д.М., Кестер М., Морад С.А., Кэбот М.С. (2013). «Болезнь Гоше и рак: перспектива сфинголипидов». Критические обзоры онкогенеза. 18 (3): 221–34. Дои:10.1615 / critrevoncog.2013005814. ЧВК  3604879. PMID  23510065.
  23. ^ «Болезнь Гоше». симптом. Получено 2015-12-07.
  24. ^ Награл А. (март 2014 г.). «Болезнь Гоше». Журнал клинической и экспериментальной гепатологии. 4 (1): 37–50. Дои:10.1016 / j.jceh.2014.02.005. ЧВК  4017182. PMID  25755533.
  25. ^ Беннетт Л.Л., Мохан Д. (сентябрь 2013 г.). «Болезнь Гоше и варианты ее лечения». Летопись фармакотерапии. 47 (9): 1182–93. Дои:10.1177/1060028013500469. PMID  24259734. S2CID  10092272.
  26. ^ [1] В архиве 24 сентября 2006 г. Wayback Machine
  27. ^ Дреборг С., Эриксон А., Хагберг Б. (март 1980 г.). «Болезнь Гоше - тип Норботтна. I. Общая клиническая характеристика». Европейский журнал педиатрии. 133 (2): 107–18. Дои:10.1007 / BF00441578. PMID  7363908. S2CID  12375149.
  28. ^ Шемеш Э., Дерома Л., Бемби Б., Диган П., Холлак С., Вайнреб Нью-Джерси, Кокс TM (март 2015 г.). «Ферментная заместительная и субстратная терапия при болезни Гоше». Кокрановская база данных систематических обзоров (3): CD010324. Дои:10.1002 / 14651858.CD010324.pub2. PMID  25812601.
  29. ^ а б c Диган ПБ, Кокс TM (2012). «Имиглюцераза в лечении болезни Гоше: история и перспективы». Дизайн, разработка и терапия лекарств. 6: 81–106. Дои:10.2147 / DDDT.S14395. ЧВК  3340106. PMID  22563238.
  30. ^ Всемирная организация здоровья. Нормативные вопросы Информация ВОЗ о лекарствах 5: 3 1991. стр. 123.
  31. ^ Aetna. Последние отзывы: 8 августа 2014 г. Номер бюллетеня по клинической политике: 0442: Ферментативная терапия при лизосомных нарушениях накопления
  32. ^ Список лекарств, отпускаемых по рецепту и без рецепта FDA. Кумулятивное дополнение к 32-му изданию № 3: март 2012 г. Дополнения / исключения в списке лекарств, отпускаемых по рецепту
  33. ^ "Shire объявляет об одобрении FDA VPRIV ™ (велаглюцеразы альфа для инъекций) для лечения болезни Гоше I типа". Medicalnewstoday.com. Архивировано из оригинал 13 июня 2011 г.. Получено 2012-08-13.
  34. ^ Юхананов А (1 мая 2012 г.). «FDA США одобряет препарат Pfizer / Protalix для Гоше». Чикаго Трибьюн. Рейтер. Получено 2 мая 2012.[постоянная мертвая ссылка ]
  35. ^ Европейское агентство по лекарственным средствам. База данных по лекарствам для человека. Завеша (миглустат) Страница доступна 1 сентября 2014 г.
  36. ^ Европейское агентство по лекарственным средствам, 1 апреля 2003 г. Научная дискуссия, связанная с утверждением Завесы.
  37. ^ "Центр дозора: Cerdelga (элиглустат)".
  38. ^ Болезнь Гоше в Национальном фонде Гоше. Проверено июнь 2012 г.
  39. ^ а б "Генетика болезни Гоше | О болезни Гоше | Национальный фонд Гоше". Национальный фонд Гоше. Получено 2016-11-16.
  40. ^ «Болезнь Гоше - пораженное население». НОРД - Национальная организация по редким заболеваниям. Архивировано из оригинал 25 сентября 2013 г.. Получено 21 сентября 2013.
  41. ^ Брэди Р.О., Канфер Дж. Н., Шапиро Д. (январь 1965 г.). «Метаболизм глюкоцереброзидов II. Доказательства ферментативной недостаточности при болезни Гоше». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 18 (2): 221–5. Дои:10.1016 / 0006-291X (65) 90743-6. PMID  14282020.
  42. ^ "Есть жареный цыпленок - холод - золото". РНЗ. 2019-08-01. Получено 2019-08-08.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы