Синдром Гительмана - Gitelman syndrome
Синдром Гительмана | |
---|---|
Другие имена | Первичная почечная канальцевая гипокалиемическая гипомагниемия с гипокальциурией |
Модель транспортных механизмов в дистальный извитый каналец. Хлорид натрия (NaCl) проникает в клетку через апикальный тиазид-чувствительный NCC и покидает клетку через базолатеральный Cl.− канал (ClC-Kb), а Na+/ К+-ATPase. Также указаны недавно идентифицированный магниевый канал TRPM6 в апикальной мембране и предполагаемый обменник Na / Mg в базолатеральной мембране. Эти транспортные механизмы играют роль в семейной гипокалиемии-гипомагниемии или синдроме Гительмана. | |
Специальность | Эндокринология |
Синдром Гительмана (GS) является аутосомно-рецессивный заболевание почечных канальцев, характеризующееся: низкий уровень калия в крови и магний, снижение выведения кальция с мочой, и повышенный pH крови.[2] Заболевание вызвано генетическими мутациями, приводящими к неправильному функционированию тиазид -чувствительный симпортер хлорида натрия (также известный как NCC, NCCT или TSC), расположенный в дистальный извитый каналец из почка.[2] Дистальный извитый каналец почек играет минимальную роль в абсорбции соли и большую роль в регулировании выведения электролитов, таких как магний и кальций, для выработки более концентрированной мочи.[3]
Генетические мутации симпортера хлорида натрия приводят к неадекватной транспортировке нескольких электролиты вдоль этого канала, например натрий, хлористый, кальций, магний, и калий. Чистый эффект - электролитный дисбаланс, соответствующий терапии тиазидными диуретиками.
Синдром Гительмана ранее считался подгруппой Синдром Барттера пока не были определены отчетливые генетические и молекулярные основы этих нарушений. Синдром Барттера также является аутосомно-рецессивным гипокалиемическим метаболическим алкалозом, но он происходит в результате мутации NKCC2 найдено в толстая восходящая конечность из петля Генле.[4]
Признаки и симптомы
В некоторых случаях у пораженных людей симптомы могут отсутствовать.[2] Симптоматические люди имеют симптомы, идентичные симптомам пациентов, находящихся на тиазид мочегонные средства, учитывая, что пораженный переносчик является точной мишенью тиазидов,[5] (в отличие от синдрома Барттера, при котором пациенты поступают так, как будто принимают петлевые диуретики).
Клинические признаки синдрома Гительмана включают: высокий pH крови в комбинации с низкий уровень хлорида, калий, и магний в крови и уменьшилось выведение кальция с мочой.[2] В отличие от людей с Синдром Гордона у людей, страдающих синдромом Гительмана, обычно низкое или нормальное артериальное давление. Люди, страдающие синдромом Гительмана, часто жалуются на сильную мышечную недостаточность. судороги или слабость, онемение, жажда, просыпаться ночью, чтобы помочиться, тяга к соли, ненормальные ощущения, хондрокальциноз, или слабость, выражающаяся в крайней усталости или раздражительности.[2] Хотя тяга к соли является наиболее распространенной и сильной, у некоторых людей отмечается тяга к кислой пище (например, уксусу, лимонам и кислому инжиру).[6] Более серьезные симптомы, такие как припадки, тетания, и паралич не поступало.[2] Ненормальные сердечные ритмы и длительный QT интервал можно обнаружить на ЭКГ[2] и случаи внезапная сердечная смерть сообщалось из-за низкого уровня калия. Снижение качества жизни при синдроме Гительмана[7]
Фенотипические вариации, наблюдаемые у пациентов, вероятно, являются результатом различий в их генетическом фоне и могут зависеть от того, какой именно аминокислота в белке NCCT произошла мутация. В исследовании Riviera-Munoz et al. идентифицировали подмножество людей с синдромом Гительмана с тяжелым фенотипическим выражением. Клиническими проявлениями, наблюдаемыми в этой группе, были нервно-мышечные проявления, задержка роста и желудочковые аритмии. Пациенты были в основном мужчинами, и было обнаружено, что по крайней мере один аллель дефекта сплайсинга гена SLC12A3.[8]
Причина
Симпортер хлорида натрия - это белок, состоящий из 1021 аминокислоты и 12 трансмембранных доменов.[9] Мутации, которые происходят в гене SLC12A3, варьируются от бессмысленных, бессмысленных, мутаций со сдвигом рамки считывания и сайтов сплайсинга, которые происходят по всему гену.[9]
Большинство случаев синдрома Гительмана связаны с инактивирующими мутациями в SLC12A3 ген, что приводит к потере функции тиазид -чувствительный переносчик хлорида натрия (NCCT).[2] Эта генетическая мутация в SLC12A3 присутствует у 80% взрослых с синдромом Гительмана.[2] Описано более 180 мутаций этого белка-переносчика.[2] Этот белок клеточной мембраны участвует в контроле ионной гомеостаз на дистальный извитый каналец часть нефрон. Утрата этого переносчика также имеет косвенный эффект увеличения реабсорбции кальция трансклеточным способом. Было высказано предположение, что это результат предполагаемого базолатерального Na+/ Ca2+ обменник и апикальный кальциевый канал.[нужна цитата ]
Когда котранспортер хлорида натрия (NCCT) инактивирован, действие базолатерального Na+/ К+-ATPase создает благоприятный градиент натрия через базолатеральную мембрану. Это увеличивает реабсорбцию двухвалентных катионов за счет вторичный активный транспорт. В настоящее время неизвестно, почему реабсорбция кальция увеличивается, а всасывание магния снижается, что часто приводит к низкому уровню магния в крови.[нужна цитата ]
Вторичным эффектом инактивированного котранспортера хлорида натрия является последующая активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Активация РААС является побочным продуктом неспособности дистального извитого канальца повторно поглощать электролиты, в частности натрия и хлорида, что приводит к клеточной дегидратации. RAAS пытается компенсировать это обезвоживание, приводящее к низкому уровню калия в сыворотке крови.[10]
Небольшой процент случаев синдрома Гитлемана можно объяснить мутациями в гене CLCNKB. Этот ген связан с функцией почечного хлоридного канала CLC-Kb, расположенного на базолатеральной мембране клеток в толстой восходящей конечности петли Генле. Генетические вариации или мутации в CLCNKB изначально были связаны с классическим синдромом Барттера. Если в гене SLC12A3 не обнаружены мутации, можно провести скрининг, чтобы исключить участие гена CLCNKB.[9]
Синдром Гительмана передается по наследству аутосомный -рецессивный способ: один неисправный аллель должен быть унаследован от каждого родителя.
Диагностика
Диагноз синдрома Гительмана может быть подтвержден после устранения других распространенных патологических источников гипокалиемии и метаболического алкалоза.[10] Полная метаболическая панель (CMP) или базовая метаболическая панель (BMP) может использоваться для оценки уровня электролитов в сыворотке. Ренин и альдостерон можно тестировать в крови. Измерение электролитов и уровней альдостерона можно проводить с помощью мочи.[10] Патогномоничные клинические маркеры включают низкие сывороточные уровни калия, натрия, хлорида и магния в крови в результате экскреции с мочой.[11] Фракционное выделение калия с мочой высокое или несоответствующее норме в контексте гипокалиемии, и наблюдаются высокие уровни натрия и хлорида с мочой. Другие клинические показатели включают повышенный уровень ренина и альдостерона в крови в крови и метаболический алкалоз. Симптоматические признаки этого синдрома сильно различаются: от бессимптомных до легких проявлений (слабость, судороги) до тяжелых симптомов (тетания, паралич, рабдомиолиз).[10] Тяжесть симптомов является многофакторной, а фенотипическое проявление варьирует у разных людей в одной семье. Генетическое тестирование - еще одна мера выявления основных мутаций, вызывающих патологические симптомы заболевания. Этот режим тестирования доступен в некоторых лабораториях.[10]
Ключевым моментом является обследование для исключения дифференциальной диагностики электролитных нарушений.[12]
- При синдроме Гительмана присутствует гипокальциурия, и соотношение кальция и креатинина в моче может помочь отличить ее от синдрома Барттера, поскольку эти два расстройства могут быть клинически неразличимы. Кроме того, при синдроме Барттера теряется максимальная способность концентрировать мочу.
- Злоупотребление слабительными может имитировать нарушения электролитов в сыворотке крови, но фракционная экскреция калия будет низкой.
- Злоупотребление диуретиками можно заподозрить, если экскреция хлоридов с мочой меняется в зависимости от времени суток, но может потребоваться анализ диуретика для выявления
- Скрытая рвота может вызвать метаболический алкалоз и гипокалиемию, но уровень хлоридов в моче будет низким.
- История приема лекарств; Ингибиторы протонной помпы может вызвать изолированный фенотип гипомагниемии, и аминогликозиды такие как гентамицин, могут вызывать преходящий метаболический алкалоз с гипокалиемией и гипомагниемией, который проходит через 2–6 недель после прекращения приема препарата.
- Первичный альдостеронизм вызовет метаболический алкалоз и гипокалиемию, но будет присутствовать гипертензия и уровень ренина в сыворотке будет низким
- ВОСТОЧНЫЙ синдром, хотя неврологические особенности будут преобладать
- Кисты почек и диабетический синдром может вызывать гипомагниемию и гипокальциурию, но отличается ранним началом хронической болезни почек и аутосомно-доминантным типом наследования кист почек и / или диабетом
Уход
Большинство бессимптомных людей с синдромом Гительмана можно наблюдать без лечения.[2] Диетическая модификация диеты с высоким содержанием соли, включающая:[10] калий и магний добавки для нормализации уровня в крови - основа лечения.[2] Часто необходимы большие дозы калия и магния для адекватного восполнения электролитов, потерянных с мочой.[2] Диарея является распространенным побочным эффектом перорального приема магния, который может затруднить восполнение перорального приема, но лучше переносится разделение дозы на 3-4 раза в день.[2] Сильный дефицит калия и магния требует внутривенного восполнения. Если низкий уровень калия в крови недостаточно восполнен пероральным приемом, альдостерон антагонисты (такие как спиронолактон или же эплеренон ) или же эпителиальный натриевый канал блокираторы, такие как амилорид может использоваться для уменьшения потери калия с мочой.[2]
У пациентов с ранним началом заболевания, таких как младенцы и дети, индометацин является препаратом выбора, используемым для лечения нарушений роста.[10] Индометацин в исследовании Blanchard et. al 2015 показал повышение уровня калия в сыворотке и снижение концентрации ренина. Побочные эффекты индометацина включают снижение скорости клубочковой фильтрации и желудочно-кишечные расстройства.[13]
Кардиологическое обследование способствует профилактике аритмий и контролю активности интервала QT.[10] Лекарства, которые удлиняют или удлиняют интервал QT (макролиды, антигистаминные препараты, агонисты бета-2), следует избегать у этих пациентов, чтобы предотвратить сердечную смерть.[3]
Эпидемиология
Синдром Гительмана, по оценкам, встречается у 1 из 40 000 гомозиготных людей.[2] Соотношение мужчин и женщин составляет 1: 1. Это заболевание обычно возникает после 1-го десятилетия жизни, в подростковом или взрослом возрасте, но может возникать и в неонатальном периоде. Гетерозиготные носители мутации гена SLC12A3 составляют 1% населения.[10] Родители с синдромом Гительмана имеют низкую вероятность передать заболевание своему потомству, примерно 1 из 400, если только они оба не являются носителями болезни.[9]
История
Состояние названо в честь Хиллеля Дж. Гительмана (1932–12 января 2015 г.), американца. нефролог работая в Школа медицины Университета Северной Каролины. Впервые он описал это состояние в 1966 году после наблюдения за парой сестер с этим заболеванием. Позже Гительман и его коллеги идентифицировали и выделили ген, ответственный за (SLC12A3) путем молекулярного клонирования.[14][15][16][17][18]
Рекомендации
- ^ Фишер, работа Холли (31 января 2013 г.), Английский: Это изображение нефрона почки и его структуры., получено 2020-04-01
- ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п Nakhoul, F; Nakhoul, N; Дорман, Э; Бергер, L; Скорецкий, К; Magen, D (февраль 2012 г.). «Синдром Гительмана: патофизиологические и клинические обновления». Эндокринный (Рассмотрение). 41 (1): 53–7. Дои:10.1007 / s12020-011-9556-0. PMID 22169961. S2CID 5820317.
- ^ а б Seyberth, Hannsjörg W .; Шлингманн, Карл П. (октябрь 2011 г.). «Синдромы типа Барттера и Гительмана: тубулопатии с потерей соли с петлевыми или дефектами DCT». Детская нефрология. 26 (10): 1789–1802. Дои:10.1007 / s00467-011-1871-4. ISSN 0931-041X. ЧВК 3163795. PMID 21503667.
- ^ Саймон Д. Б., Карет Ф. Е., Хамдан Дж. М., ДиПьетро А., Санджад С. А., Лифтон Р. П. (июнь 1996 г.). «Синдром Барттера, гипокалиемический алкалоз с гиперкальциурией, вызван мутациями в котранспортере Na-K-2Cl NKCC2». Nat. Genet. 13 (2): 183–8. Дои:10.1038 / ng0696-183. PMID 8640224. S2CID 42296304.
- ^ О'Шонесси KM, Карет FE (2004). «Обработка соли и гипертония». J. Clin. Вкладывать деньги. 113 (8): 1075–81. Дои:10.1172 / JCI21560. ЧВК 385413. PMID 15085183.
- ^ Питер Дю Тойт ван дер Мерве, Меган А. Ренсбург, Уильям Л. Хейлетт, Сорая Бардиен и М. Разин Дэвидс (2017). «Синдром Гительмана в южноафриканской семье с гипокалиемией и необычной тягой к пище». BMC Nephrol. 18 (38): 38. Дои:10.1186 / s12882-017-0455-3. ЧВК 5270235. PMID 28125972.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
- ^ Cruz, Dinna N .; Шаер, Андреа Дж .; Биа, Маргарет Дж .; Лифтон, Ричард П .; Саймон, Дэвид Б. (февраль 2001 г.). «Повторный визит к синдрому Гительмана: оценка симптомов и качества жизни, связанного со здоровьем». Kidney International. 59 (2): 710–717. Дои:10.1046 / j.1523-1755.2001.059002710.x. ISSN 0085-2538. PMID 11168953.
- ^ Ривейра-Муньос, Ева; Чанг, Цин; Годфроид, Натали; Hoenderop, Joost G .; Bindels, René J .; Дахан, Карин; Девюст, Оливье; Бельгийская сеть по изучению синдрома Гительмана (апрель 2007 г.). «Транскрипционный и функциональный анализ мутаций SLC12A3: новые ключи к патогенезу синдрома Гительмана». Журнал Американского общества нефрологов: JASN. 18 (4): 1271–1283. Дои:10.1681 / ASN.2006101095. ISSN 1046-6673. PMID 17329572.
- ^ а б c d Knoers, Девять В.А.М. Левченко, Елена Н (30.07.2008). «Синдром Гительмана». Журнал редких заболеваний Orphanet. БиоМед Централ Лтд. 3: 22. Дои:10.1186/1750-1172-3-22. OCLC 804470918. ЧВК 2518128. PMID 18667063.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
- ^ а б c d е ж грамм час я «Синдром Гительмана». NORD (Национальная организация по редким заболеваниям). Получено 2020-03-29.
- ^ Вигано, Кристина; Аморузо, Кьяра; Барретта, Франческо; Минничи, Джузеппе; Альбисетти, Уолтер; Сирен, Мария-Луиза; Бьянкетти, Марио Дж .; Беттинелли, Альберто (01.01.2013). «Обработка фосфатов почек при синдроме Гительмана - результаты исследования случай – контроль» (PDF). Детская нефрология. 28 (1): 65–70. Дои:10.1007 / s00467-012-2297-3. ISSN 1432–198X. PMID 22990302. S2CID 13727845.
- ^ Урвин, Стефани; Уиллоуз, Джейми; Сэйер, Джон А. (2020). «Проблемы диагностики и лечения синдрома Гительмана». Клиническая эндокринология. 92 (1): 3–10. Дои:10.1111 / с. 14104. ISSN 1365-2265. PMID 31578736.
- ^ Бланшар, Энн; Варгас-Пуссоу, Роза; Валле, Марион; Комон-Прим, Аврора; Аллард, Жюльен; Деспорт, Эстель; Дубур, Лоуренс; Монж, Матье; Бержеро, Дэмиен; Барон Стефани; Эссиг, Мари (февраль 2015 г.). «Индометацин, амилорид или эплеренон для лечения гипокалиемии при синдроме Гительмана». Журнал Американского общества нефрологов: JASN. 26 (2): 468–475. Дои:10.1681 / ASN.2014030293. ISSN 1046-6673. ЧВК 4310664. PMID 25012174.
- ^ синд / 2329 в Кто это назвал?
- ^ Гительман Х. Дж., Грэм Дж. Б., Welt LG (1966). «Новое семейное заболевание, характеризующееся гипокалиемией и гипомагниемией». Пер. Доц. Являюсь. Врачи. 79: 221–35. PMID 5929460.
- ^ Анвин Р.Дж., Капассо Дж. (2006). «Синдромы Барттера и Гительмана: их связь с действием петлевых и тиазидных диуретиков» (PDF). Текущее мнение в фармакологии. 6 (2): 208–213. Дои:10.1016 / j.coph.2006.01.002. PMID 16490401. Архивировано из оригинал (PDF) 2013-10-23.
- ^ "Доктор Гилель Джонатан Гительман". Новости и обозреватель. Получено 5 марта 2018.
- ^ "Гилель Дж. Гительман '54". Еженедельник выпускников Принстона. 13 мая 2015 года. Получено 5 марта 2018.
внешняя ссылка
Классификация | |
---|---|
Внешние ресурсы |
- «Синдром Гительмана». MedlinePlus. Национальная медицинская библиотека США.