Исследование 329 - Википедия - Study 329

Исследование 329
Paxil, June 2003.jpg
Пароксетин, продается как паксил и сероксат
Тип исследованияВосьминедельный, плацебо -управляемый, двойной слепой, рандомизированное клиническое исследование сравнение пароксетин с имипрамин у подростков с сильное депрессивное расстройство
Даты1994–1998
Локации10 центров в США, два в Канаде
Ведущий исследовательМартин Келлер, затем профессор психиатрии, Брауновский университет
ФинансированиеСмитКлайн Бичем, сейчас GlaxoSmithKline (GSK)
Протокол«Исследуемый препарат: BRL29060 / Пароксетин (Паксил)», SmithKline Beecham, 20 августа 1993 г., с поправками от 24 марта 1994 г.
ОпубликованоИюль 2001 г.
Оспорная статьяМартин Б. Келлер и др. (Июль 2001 г.). «Эффективность пароксетина в лечении большой депрессии у подростков: рандомизированное контролируемое исследование», Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии, 40 (7), стр. 762–772. PMID  11437014
Запрос на отзывМай 2003 г.,[1] апрель 2013[2]
ОтозванНет[3][4]
Правовой штрафGSK оштрафована в 2012 г. Министерство юстиции США[5]
Реанализ исследованияДжоанна Ле Нури и др. (16 сентября 2015 г.). «Восстановительное исследование 329: эффективность и вред пароксетина и имипрамина при лечении большой депрессии в подростковом возрасте», BMJ, 351, 16 сентября 2015 г. PMID  26376805

Исследование 329 был клиническое испытание проводились в Северной Америке с 1994 по 1998 год с целью изучения эффективности пароксетин, СИОЗС антидепрессант, при лечении детей в возрасте от 12 до 18 лет с диагнозом сильное депрессивное расстройство. Во главе с Мартин Келлер, затем профессор психиатрии в Брауновский университет, и финансируется британской фармацевтической компанией СмитКлайн Бичем - известна с 2000 г. как GlaxoSmithKline (GSK) - в исследовании сравнивали пароксетин с имипрамин, а трициклический антидепрессант, и плацебо (инертная таблетка).[6] SmithKline Beecham выпустил пароксетин в 1991 году, продавая его как паксил в Северной Америке и сероксат в Великобритании. Только в США с 1997 по 2006 год объем продаж препарата составил 11,7 млрд долларов, в том числе 2,12 млрд долларов в 2002 году, за год до того, как он потерял свою патент.[7]

Опубликовано в июле 2001 г. в Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии (JAACAP), в котором Келлер и 21 другой исследователь были указаны в качестве соавторов, исследование 329 вызвало споры, когда было обнаружено, что статья была написанный призраком PR-фирмой, нанятой SmithKline Beecham; делал неуместные заявления об эффективности препарата; и преуменьшал опасения по поводу безопасности.[8][9][3] Полемика привела к нескольким судебным искам и усиленным призывам к фармацевтическим компаниям раскрыть все данные своих клинических исследований. Новый ученый написал в 2015 году: «Возможно, вы никогда не слышали об этом, но Исследование 329 изменило медицину».[10]

В 1998 году SmithKline Beecham внутренне признал, что исследование не продемонстрировало эффективности пароксетина при подростковой депрессии.[а] Кроме того, у большего числа пациентов в группе, принимавшей пароксетин, наблюдались суицидальное мышление и поведение.[b] Хотя JAACAP статья включала эти отрицательные результаты, но не учла их в своем заключении; Напротив, он пришел к выводу, что пароксетин «в целом хорошо переносится и эффективен при большой депрессии у подростков».[14][15] Компания полагалась на JAACAP статья о пароксетине для использование не по назначению у подростков.[c]

В 2003 г. Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA) проанализировали исследование 329 и другие исследования пароксетина, проведенные GSK, и пришли к выводу, что, хотя не было доказательств эффективности пароксетина у детей и подростков, были «убедительные доказательства» причинной связи между препаратом и суицидальным поведением.[17][d] В следующем месяце MHRA и США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) посоветовал врачам не назначать пароксетин лицам моложе 18 лет.[19] MHRA начало уголовное расследование действий GSK, но в 2008 году объявило, что никаких обвинений предъявлено не будет.[20] В 2004 году прокурор штата Нью-Йорк Элиот Спитцер подал в суд на GSK за сокрытие данных,[21][22] а в 2012 г. Министерство юстиции США оштрафовал компанию на 3 миллиарда долларов, в том числе за утаивание данных о пароксетине, незаконную рекламу его среди лиц моложе 18 лет и подготовку вводящей в заблуждение статьи по исследованию 329.[e] Компания отрицала, что утаивала данные, и сообщила, что только когда данные девяти педиатрических исследований пароксетина были проанализированы вместе, «был выявлен повышенный уровень суицидальных мыслей или попыток самоубийства».[24]

В JAACAP статья об исследовании 329 не была отозвана.[3][4] Редакция журнала утверждает, что отрицательные результаты занесены в таблицу, и поэтому оснований для отзыва статьи нет.[25] В сентябре 2015 г. BMJ опубликовал повторный анализ исследования. В результате был сделан вывод о том, что ни пароксетин, ни имипрамин не отличались по эффективности от плацебо при лечении депрессии, что группа пароксетина испытала больше суицидальных мыслей и поведения и что группа имипрамина испытала больше сердечно-сосудистых проблем.[26][9][3][27][28]

Клинические испытания

Обзор

фотография
В 2002 году в США для детей и подростков было выписано более двух миллионов рецептов на пароксетин.[29]

При финансовой поддержке SmithKline Beecham острая фаза исследования 329 длилась восемь недель, двойной слепой, рандомизированное клиническое исследование проводились в 12 психиатрических отделениях университетов или больниц в США и Канаде в период с 1994 по 1997 год.[6][30] В исследовании сравнивали пароксетин, селективный ингибитор обратного захвата серотонина продается как Паксил и Сероксат, с имипрамин, а трициклический антидепрессант продается как тофранил, у подростков 12–18 лет с диагнозом: сильное депрессивное расстройство продолжительностью не менее восьми недель.[6] Мартин Келлер, затем профессор психиатрии в Брауновский университет, в 1992 году предложила компании это испытание как самое крупное до того времени исследование эффективности СИОЗС у детей.[15]

После фазы скрининга с апреля 1994 г. 275 пациентам мужского и женского пола были случайным образом назначены пароксетин, имипрамин или плацебо (инертная таблетка).[31] Из 275 пациентов 93 получали пароксетин, 95 - имипрамин и 89 - плацебо. Группе пароксетина давали 20 мг в день в течение четырех недель, увеличивая дозу до 30 мг на пятой неделе и 40 мг на шестой неделе, если врач сочтет это целесообразным.[32] Последняя ознакомительная поездка была в мае 1997 года, а слепой был сломан в октябре.[33]

Эффективность

Протокол испытания описал два основных и шесть вторичных исходов, по которым будет оцениваться эффективность.[34][33] Данные показали, что согласно этим восьми исходам пароксетин был не более эффективным, чем плацебо. По словам Мелани Ньюман, написав для BMJ «Лекарство дало положительный результат только тогда, когда вместо него использовались четыре новых вторичных критерия исхода, которые были введены после анализа исходных данных. Пятнадцать других новых вторичных критериев исхода не дали положительных результатов».[f][33]

Безопасность

Одиннадцать участников, получавших пароксетин, по сравнению с пятью, принимавшими имипрамин, и двумя - плацебо, испытали серьезные побочные эффекты (SAE), включая поведенческие проблемы и эмоциональная лабильность. Исследователи определили событие как СНЯ, если оно привело к госпитализации, включало суицидальные жесты или было расценено врачом субъекта как серьезное. Среди 93 пациентов, принимавших пароксетин, СНЯ включали в себя один субъект, испытывающий головную боль при постепенном снижении дозы, и 10 - психиатрические проблемы. Семеро из 10 были госпитализированы. Двое из 10 испытали нарастающую депрессию; две проблемы поведения, такие как агрессия; один эйфория; и пять эмоциональных лабильностей, включая суицидальные мысли и поведение. Из 95 пациентов, получавших имипрамин, и 89 пациентов, получавших плацебо, по одному в каждой группе испытали эмоциональную лабильность. Однако статья Келлера в Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии пришел к выводу, что из 11 пациентов, у которых наблюдались СНЯ при приеме пароксетина, «только головная боль (1 пациент) считалась лечащим исследователем связанной с лечением пароксетином».[35][b]

Позиционный документ SmithKline Beecham 1998 года

фотография
GlaxoSmithKline глобальная штаб-квартира, Брентфорд, западный Лондон

В октябре 1998 года нейробиологическое подразделение Центрального медицинского отдела SmithKline Beecham (CMAT) распространило документ с изложением позиции «Подростковая депрессия сероксат / паксил: позиция по клиническим исследованиям фазы III», в котором обсуждались исследования 329 и 377.[11] Последнее было 12-недельным испытанием, сравнивающим пароксетин и плацебо у подростков, которое проводилось с 1995 по 1998 год.[грамм]

В позиционном документе SmithKline Beecham объясняется, что компания решила не предоставлять данные испытаний из исследований 329 и 377 регулирующим органам, и обсуждается, как «эффективно управлять распространением этих данных, чтобы минимизировать любое потенциальное негативное коммерческое воздействие».[15] В прилагаемой записке отмечалось, что результаты неутешительны и не подтверждают заявление на этикетке о том, что пароксетин может использоваться для лечения подростков: «Лучшее, что можно было достичь, - это заявление о том, что, хотя данные по безопасности обнадеживают, эффективность не была продемонстрирована. "[37] В документе говорилось: «было бы коммерчески неприемлемо включать заявление о том, что эффективность не была продемонстрирована, поскольку это подорвало бы профиль пароксетина».[11]

Исследование 329 показало «тенденции в эффективности сероксата / паксила по всем показателям депрессии ...», согласно статье, «[но не смогло продемонстрировать статистически значимое отличие от плацебо по основным показателям эффективности». Исследование 377 показало высокий уровень ответа на плацебо и «не смогло [] продемонстрировать какое-либо отделение сероксата / паксила от плацебо». SmithKline Beecham решила опубликовать исследование 329, а не 377, и не представлять ни одно исследование регулирующим органам, поскольку они были «недостаточно надежны, чтобы поддержать изменение маркировки» для использования подростками ».[11]

Документ просочился во время судебного процесса и впервые опубликован Журнал Канадской медицинской ассоциации в марте 2004 года. В ответ представитель GSK сказал, что «меморандум делает неправильный вывод и не соответствует фактам ... GSK соблюдает все нормативные требования к представлению данных о безопасности. Мы также передали данные о безопасности и эффективности врачам через плакаты. , рефераты и другие публикации ".[15]

JAACAP статья

Авторство

Хотя JAACAP В статье перечислены ее авторы как Мартин Келлер и еще 21 врач или исследователь, статья фактически была написанный призраком от Scientific Therapeutics Information (STI), PR-компании из Спрингфилда, штат Нью-Джерси, специализирующейся на коммуникациях для фармацевтической промышленности.[38] В JAACAP статья не упоминала ИППП; единственное упоминание о Ладене было: «Редакционную помощь оказывала Салли К. Ладен, M.S.» В список авторов вошел Джеймс П. Маккафферти из GSK, но в статье не раскрывается принадлежность его компании.[6]

STI работала со SmithKline Beecham над продвижением пароксетина с начала 1990-х годов.[час] В апреле 1998 года Салли К. Ладен и Джон А. Романкевич из STI прислали компании SmithKline Beecham смету в 17 250 долларов для работы над шестью проектами исследования 329, включая окончательный вариант, на период до марта 1999 года. Сумма подлежала выплате. частями: 8 500 долларов при инициировании, 5125 долларов после третьего проекта и 3 625 долларов при подаче в журнал.[38][40]

Оценка включала все написание, редактирование, библиотечные исследования, редактирование копий, художественные работы и координацию с врачами и другими лицами, которые будут названы авторами. Мартин Келлер будет указан как главный автор.[38] Первый вариант был готов к декабрю 1998 года.[41] Документы SmithKline Beecham показывают, что Ладен и STI координировали весь процесс публикации, включая написание сопроводительного письма в журнал, в котором была опубликована статья, JAACAP, которое она отправила Келлеру с указанием перенести его на свой фирменный бланк.[42]

Публикация

STI сначала представила статью в Журнал Американской медицинской ассоциации (JAMA), который отклонил его в ноябре 1999 года. JAMA рецензенты отметили, что «главным результатом исследования является высокая частота ответа на плацебо». Они также предложили названным авторам подтвердить, что им «предоставлен полный доступ к набору данных для проверки точности отчета».[43][44]

Ранние наброски статьи для JAMA не упомянул серьезные побочные эффекты (SAE). Ученый SmithKline Beecham, Джеймс Маккафферти, добавил параграф об этом в июле 1999 года, добавив, что 11 пациентов, получавших пароксетин, испытали СНЯ по сравнению с двумя, получавшими плацебо: «усугубляющаяся депрессия, эмоциональная лабильность, головная боль и враждебность считались связанными или, возможно, связаны с лечение."[45][46] В окончательном варианте это было изменено на: «Из 11 пациентов только головная боль (1 пациент) считалась лечащим исследователем связанной с лечением пароксетином».[45][35]

В декабре 1999 г. Ладен представил переписанный документ в JAACAP, которую в то время возглавляла главный редактор Мина К. Дулкан. По словам Мелани Ньюман в BMJ, JAACAP's Авторы обзора написали, что результаты «явно не демонстрируют эффективность пароксетина», и спросили, следует ли из-за высокой частоты ответа на плацебо рассматривать СИОЗС в качестве терапии первой линии.[47] JAACAP принял статью в январе 2001 г.,[48] и опубликовал его в июле.[6]

В статье делается вывод: «Пароксетин обычно хорошо переносится и эффективен при большой депрессии у подростков».[14] Абзац Маккаферти об ухудшении депрессии и эмоциональной лабильности, возможно, связанных с лечением, был удален. Единственная СНЯ, приписываемая пароксетину в JAACAP Статья была у одного пациента, который сообщил о головной боли.[35][45] В статье говорится: «Поскольку эти серьезные побочные эффекты были расценены исследователем как связанные с лечением только у 4 пациентов (пароксетин, 1; имипрамин, 2; плацебо, 1), причинно-следственная связь не может быть определена окончательно». В нем сделан вывод: «Результаты этого исследования подтверждают эффективность и безопасность СИОЗС, пароксетина, при лечении подростковой депрессии».[14]

Торговая записка GlaxoSmithKline 2001 г., использование не по назначению

GSK использовала JAACAP статья о том, чтобы рекомендовать врачам пароксетин для лечения пациентов-подростков. Препарат не одобрен для применения у детей и подростков. Фармацевтическим компаниям запрещено рекламировать лекарства для несанкционированного использования, но врачам разрешено прописывать лекарства для так называемых использование не по назначению. В Великобритании в 1999 г. было выписано 32 000 рецептов пароксетина для детей и подростков.[49] а в США эта цифра выросла до 2,1 миллиона в 2002 году, заработав для GSK 55 миллионов долларов.[29][3]

7 августа 2001 г. Салли Ладен из STI, по-видимому, главный автор JAACAP статья, организованная GSK для закупки 500 переизданий статьи - 300 для Келлера и 200 для Закари Хокинса из команды GSK Paxil Product Management - для распространения среди специалистов по продажам нейробиологии.[50] 16 августа 2001 г. Закари Хокинс отправил записку об исследовании 329 в «Все торговые представители, занимающиеся продажами. Паксил", назвав исследование 329" передовым, знаменательным исследованием ", первым сравнившим эффективность селективный ингибитор обратного захвата серотонина и трициклический антидепрессант с плацебо при лечении депрессивных подростков. "Паксил демонстрирует ЗАМЕЧАТЕЛЬНУЮ эффективность и безопасность в лечении подростковой депрессии », - написал он.[16]

В записке продолжалось, что пароксетин был «значительно более эффективен, чем плацебо» в отношении определенных результатов: »Паксил в целом хорошо переносился этой группой подростков, и большинство побочных эффектов не были серьезными. Наиболее частые нежелательные явления происходили со скоростью, аналогичной частоте в группе плацебо ». Это закончилось:

В заключение, результаты этого исследования свидетельствуют об эффективности и безопасности Паксил в лечении подростковой депрессии. Вот еще один пример приверженности GlaxoSmithKline психиатрии, предоставив «передовые» научные данные. Паксил действительно ЗАМЕЧАТЕЛЬНЫЙ продукт, который продолжает демонстрировать эффективность даже в этой малоизученной группе населения ».[16]

Запросы в Соединенном Королевстве

BBC Панорама, MHRA

Шотландский репортер Шелли Джофре представила четыре программы по расследованию пароксетина для BBC Панорама в период с 2002 по 2007 год, в том числе одно, посвященное исследованию 329 «Секреты испытаний лекарственных средств» в январе 2007 года.[51][52][53][54] Программа 2007 года была основана на тысячах внутренних документов компании, подготовленных в ходе судебных процессов, возбужденных против GSK пациентами и их семьями.[54]

Интерес Джофре к пароксетину был вызван в июле 2001 г. Тимоти Дж. Тобин против SmithKline Beecham Pharmaceuticals В Соединенных Штатах. Семья 60-летнего Дональда Шелла подала в суд на компанию после того, как Шелл застрелил свою жену, дочь и маленькую внучку, а затем покончил жизнь самоубийством через 48 часов после начала курса пароксетина в 1998 году. Жюри штата Вайоминг присудило истцам 6,4 миллиона долларов.[55][56]

Первая из программ Джофре, «Секреты сероксата», вышедшая в эфир 13 октября 2002 г., охватывала случай Шелла, исследование 329 и усилия GSK по продвижению препарата для использования у детей. (В то время Краткое описание характеристик продукта в отношении пароксетина в Европе заявили, что его использование у детей «не рекомендуется, поскольку безопасность и эффективность для этой группы населения не установлены».)[57] Обсуждая исследование 329 и педиатрическое использование пароксетина, Алистер Бенбоу, глава европейской психиатрии GlaxoSmithKline, сказал Джофре, что во время исследования 329 пароксетин «в целом хорошо переносился этой трудно поддающейся лечению популяцией».[я]

фотография
Пароксетин продается в Великобритании как сероксат.[58]

Чтобы изучить проблемы, которые Панорама поднял британский Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA) учредило специальную группу экспертов, которая провела встречу с GSK 14 ноября 2002 года. MHRA спросило GSK о клинических испытаниях у детей. GSK планировала подать заявку на применение пароксетина у детей. Согласно MHRA, «GSK не высказывала никаких опасений по поводу недостаточной эффективности или побочных реакций в клинических испытаниях в педиатрической популяции на этом заседании».[59]

Второй Джофре Панорама Программа о пароксетине «Электронные письма с края» (11 мая 2003 г.) была сосредоточена на 67 000 звонков и 1 400 электронных писем, полученных BBC после первой программы от людей, принимавших наркотик.[60] Они сообщили о симптомах отмены, а также об актах насилия и членовредительства, которые, по их мнению, были связаны с пароксетином. Во время этой программы Бенбоу сказал Джофре: «Регулирующие органы попросили нас предоставить всю нашу информацию, касающуюся самоубийств, и я могу сказать вам, что данные, которые мы им предоставляем, ясно показывают отсутствие связи между сероксатом и повышенным риском самоубийства. нет ссылки."[52]

Информационный документ GlaxoSmithKline, май 2003 г.

В феврале 2003 года MHRA Комитет по безопасности лекарственных средств (CSM) создал экспертную рабочую группу для изучения СИОЗС и безопасности.[61] В рамках подготовки к своему первому заседанию MHRA встретилось с GSK 21 мая 2003 г., чтобы убедиться, что GSK предоставила всю информацию, имеющую отношение к пароксетину и безопасности, и обсудить вторую встречу Джофре. Панорама программа.[58][62]

Ближе к концу встречи GSK передала информационный документ на 79 страниц «Пароксетин: критическая оценка пароксетина гидрохлорида для лечения педиатрического обсессивно-компульсивного расстройства и социального тревожного расстройства у детей и подростков» от 20 мая 2003 года.[63][58] В статью включены данные девяти клинических испытаний пароксетина у детей, которые GSK провела с апреля 1994 года по сентябрь 2002 года:[64]

«Описание клинической программы для детей»
Исследование №Уход
продолжительность		ДизайнВозрастной диапазонПароксетин
дозировки
(мг / день)		№
пациенты
704ОКР10 недельРандомизированный, db, параллельная группа, ПК, гибкая доза7–1710–50203
676ГРУСТНЫЙ16 недельРандомизированный, дб, параллельная группа, пк, гибкая доза8–1710–50318
329MDD8 недельРандомизированный (1: 1: 1) db, параллельная группа, ПК и активно контролируемый (имипрамин), гибкая доза12–1820–40271
377MDD12 недельРандомизированный (2: 1), db, параллельная группа, pc, гибкая доза13–1820–40274
701MDD8 недельРандомизированный, дб, параллельная группа, ПК, гибкая доза7–1710–40203
453ОКР / БДР32 неделиДвухэтапный дизайн для предотвращения рецидивов. Фаза 1: 16 недель, открытый пароксетин, гибкая доза. «Респонденты» переходят к Фазе II.8–1710–60335
Фаза II: 16 недель, рандомизированный, db, параллельная группа, pc, фиксированная доза (доза в конце фазы 1)193
329ОКР / БДР6 месяцевDb, параллельная группа, продолжение респондентов из исследования 329 (острый)12–1820–40125
716ОКР / БДР6 месяцевОткрытое расширение для пациентов из исследований 701, 704 и 715.7–1710–50265
715ОКР / БДР6 недельОткрытое, с увеличением дозы, повторная доза, исследование PK7–1710–3062

В информационном документе был сделан вывод, что «анализ данных по безопасности показывает, что пароксетин в целом хорошо переносится педиатрическими пациентами ...», но предлагалось изменить этикетку, чтобы указать, что эффективность не была установлена ​​у детей с большим депрессивным расстройством, и реакции могут включать гиперкинез, враждебность, эмоциональная лабильность и возбуждение. В документе говорится, что их было примерно в два раза чаще в группе пароксетина, чем в группе плацебо.[65]

Под «эмоциональной лабильностью» в статье упоминались суицидальные мысли и поведение. Из 20 сообщений о побочных эффектах в группах пароксетина 12 были суицидными мыслями или попытками самоубийства (ни одна из них не увенчалась успехом), три - членовредительство и пять - общая эмоциональная лабильность. У пациентов, принимавших плацебо, было восемь побочных эффектов, четыре из которых были суицидальными мыслями или поведением, одно членовредительство и три эмоциональной лабильности.[66]

В документе было предложено изменить этикетку в отношении симптомов отмены, которые, по его словам, возникали при приеме пароксетина примерно в два раза чаще, чем плацебо.[65]

Ответ MHRA

Аласдер Брекенридж, тогдашний председатель MHRA, рассказал Панорама что информационный документ GSK вызвал «очень драматические изменения в наших представлениях о Сероксате и детях».[67] MHRA попросило GSK предоставить полные клинические данные, что они и сделали 27 мая 2003 года. Эти данные предоставили «убедительные доказательства» причинно-следственной связи между пароксетином и суицидальностью, а также отсутствовали доказательства того, что пароксетин эффективен при лечении депрессии у детей.[18] MHRA написало:

При изучении полных данных клинических испытаний с участием детей, срочно представленных GSK 27 мая 2003 г. в ответ на запросы Агентства, стало ясно, что доказательная база для опасений по поводу безопасности повышенного риска суицидального поведения была получена на основе объединенного анализа все испытания (метаанализ). Проблема безопасности стала очевидной только тогда, когда испытания были проанализированы вместе. Эти испытания проводились в течение нескольких лет, и некоторые из них были опубликованы частично, однако публикации давали неполную или частичную картину полных данных. Важно отметить, что испытания, проведенные в различных условиях у детей и подростков, не продемонстрировали эффективности Сероксата при лечении депрессивных заболеваний.

Анализ показал, что уровень суицидальных мыслей и поведения увеличился на 3,4 процента на пароксетине по сравнению с 1,2 процента на плацебо.[68] Комитет пришел к выводу, что риски перевешивают преимущества,[69] а 10 июня 2003 г. выпустил совет врачам не назначать пароксетин лицам моложе 18 лет.[70] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США последовало их примеру девять дней спустя.[19]

Уголовное расследование

Офисы MHRA на Букингемский дворец-роуд, Лондон. В 2008 году MHRA объявило, что GSK не будет преследоваться по закону.

В октябре 2003 года MHRA начало уголовное расследование действий GSK. Это было основано на двух проблемах: (a) промежуток времени между окончанием испытаний и передачей GSK вопросов безопасности в MHRA; и (б) способ передачи материалов. Вместо того, чтобы предупреждать MHRA о риске, GSK предоставила данные о приложении, расширяющем показания к применению пароксетина для детей. MHRA посчитало это неприемлемым для неотложной проблемы безопасности из-за длительного времени, которое может занять такое приложение.[71]

Специалисты по медицинской этике Линси МакГоуи и Эмили Джексон утверждали, что Позиционный документ SmithKline Beecham 1998 года, в котором компания заявила, что решила не показывать исследования 329 и 377 регулирующим органам,[11] представлял prima facie нарушение Закон о лекарственных средствах 1968 года и Правила использования лекарственных средств для человека, что потребовало от фармацевтических компаний передачи регулирующему органу данных исследований, касающихся безопасности и эффективности.[72][73]

В ходе расследования MHRA изучило около миллиона страниц документации.[74] После четырехлетнего расследования независимый адвокат, проинструктированный MHRA, сообщил, согласно отчету MHRA, что «не было совершено правонарушений, противоречащих Правилам 1994 года [Положение о лекарственных средствах для использования людьми (разрешения на продажу и т. Д.) 1994 г.] ", потому что клинические испытания GSK и предполагаемый отказ от них предоставить данные" скорее всего, не подпадают под режим, предусмотренный этими Правилами ".[75] В отчете говорится, что если Правила 1994 года действительно применяются, «соответствующие положения не были достаточно ясными, чтобы допускать уголовное наказание за их нарушение».[76] В марте 2008 года MHRA объявило, что уголовного преследования не будет.[77][73] В октябре 2008 года в Регламент 1994 года были внесены поправки, чтобы предотвратить повторение дела.[78]

Запросы в США

Бостонский глобус

В ноябре 1995 г. Элисон Басс из Бостонский глобус начал расследование Брауновский университет отделение психиатрии под председательством Мартин Келлер, который руководил исследованием 329. Были утверждения, что департамент взял 218 000 долларов из государственных средств на исследования, которые, по всей видимости, не проводились.[79][80] В октябре 1999 года она сообщила о финансовых отношениях Келлер с фармацевтической промышленностью, в том числе о получении 500 000 долларов в качестве оплаты консультационных услуг в предыдущем году.[81] Работа Басса превратилась в книгу о GlaxoSmithKline, пароксетине и Study 329, Побочные эффекты: прокурор, информатор и самый продаваемый антидепрессант на пробе (2008).[82]

Обзор по требованию FDA

В марте 2004 года FDA обязало фармацевтические компании пересмотреть использование своих СИОЗС у детей. В 2006 году исследователи GSK опубликовали обзор пяти своих исследований с участием пароксетина и подростков или детей, включая исследование 329 и неопубликованное исследование 377. Они написали, что суицидальные мысли или поведение имели место у 22 из 642 пациентов, принимавших пароксетин (3,4 процента) против пяти. из 549 в группе плацебо (0,9 процента). В статье делается вывод: «Подростки, получавшие пароксетин, показали повышенный риск суицидальных событий ... Наличие неконтролируемых факторов риска суицида, относительно низкая частота этих событий и их преобладание у подростков с БДР затрудняют выявление. единственная причина суицидальности у этих педиатрических пациентов.[83]

Люди против GlaxoSmithKline

фотография
Элиот Спитцер

В июне 2004 г. прокурор штата Нью-Йорк Элиот Спитцер подала иск против GSK в Верховный суд штата Нью-Йорк за сокрытие данных клинических испытаний пароксетина, в том числе из исследования 329.[84][85] GSK отрицает какие-либо нарушения и заявила, что раскрыла данные регулирующим органам, врачам на медицинских конференциях и другими способами.[86]

GSK урегулировала дело в августе 2004 года, согласившись заплатить 2,5 миллиона долларов, разместить данные своих испытаний о пароксетине и детях на своем веб-сайте, а также создать реестр клинических испытаний, в котором будут храниться сводки всех исследований, спонсируемых компанией, начиная с 27 декабря 2000 года. К октябрю 2004 г. другие фармацевтические компании, в том числе Pfizer, Эли Лилли и Merck, согласились создать свои собственные регистры.[87] В 2013 году GSK присоединилась к AllTrials, британская кампания по регистрации всех клинических испытаний и публикации результатов.[88][89]

Другие иски

К 2009 году GSK заплатила почти 1 миллиард долларов для урегулирования связанных с пароксетином судебных исков, связанных с 450 самоубийствами, утаиванием данных, а также с зависимостью, антимонопольными и другими исками. Еще 600 неурегулированных претензий, связанных с врожденными дефектами.[7] В результате судебных исков были обнаружены тысячи внутренних документов компании, некоторые из которых стали достоянием общественности.[33] Они легли в основу некоторых работ Элисон Басс и Шелли Джофр для BBC.[51][52][53][54]

Соединенные Штаты против GlaxoSmithKline

Дальнейшая информация: GlaxoSmithKline § 2012 уголовное и гражданское урегулирование

В октябре 2011 г. Министерство юстиции США подал иск по Закон о ложных исках обвиняя GSK в продвижении лекарств для несанкционированного использования, в непредоставлении данных о безопасности, в сообщении ложных цен Медикейд, а также выплата откатов врачам в виде подарков, командировок и фиктивных гонораров за консультации. Жалоба включала подготовку JAACAP статья об исследовании 329, в котором преувеличивается эффективность пароксетина, но при этом преуменьшается риск, а также об использовании статьи для продвижения препарата для подростков, не одобренного FDA.[23]

GSK признал себя виновным в 2012 году и выплатил компенсацию в размере 3 миллиардов долларов, включая уголовный штраф в размере 1 миллиарда долларов. Штраф включал сумму за «подготовку, публикацию и распространение вводящей в заблуждение статьи в медицинском журнале, в которой неверно сообщалось, что клиническое испытание Паксила продемонстрировало эффективность в лечении депрессии у пациентов в возрасте до 18 лет, когда исследование не продемонстрировало эффективности».[23][j]

Призывы к отзыву

фотография
Джон Джуредини

Детский психиатр Йон Джуредини из Женская и детская больница в Аделаиде и Энн Тонкин из Университет Аделаиды спросил JAACAP в 2003 г. отозвать исследование 329 статей.[1][91][k]

В 2005 году философ Лимон МакГенри пожаловался JAACAP's редактор, Мина Дулкан, которую Келлер и некоторые другие исследователи, названные авторами, работали в GSK, но не заявили о своих конфликт интересов и нарушил политику журнала в отношении авторства.[43] Келлер был консультантом нескольких фармацевтических компаний. Бостонский глобус сообщил в 1999 году, что он заработал 500 000 долларов в предыдущем году на консультационной работе, которую, как сообщила газета, он не раскрыл ни в журналах, которые опубликовали его работу, ни в Американская психиатрическая ассоциация.[93] Дулкан ответил МакГенри, что «если нет конкретного обвинения в мошенничестве с исследованиями, научные журналы не должны контролировать авторство». [94]

Джуредини и МакГенри снова потребовали отозвать опровержение статьи в 2009 году. Главный редактор Андрес Мартин ответил, что для опровержения нет никаких оснований и что журнал «соответствует лучшим методам публикации, преобладающим в то время».[43] В апреле 2013 года Хурейдини попросил генерального директора GSK Эндрю Уитти чтобы запросить отзыв.[2][95]

RIAT повторный анализ исследования 329

В июле 2013 года Джуредини объявил о своем намерении выпустить новый обзор исследования 329 в соответствии с инициативой RIAT (восстановление невидимых и заброшенных испытаний).[96][95] Исследователи RIAT - Джоанна Ле Нури, Джон М. Нардо, Дэвид Хили, Джон Джуредини, Мелисса Рэйвен, Каталин Туфанару и Элия Аби-Джауд - опубликовали свой повторный анализ в BMJ в сентябре 2015 года. Они пришли к выводу, что «[т] эффективность пароксетина и имипрамина не отличалась статистически или клинически значимо от плацебо для любого заранее определенного первичного или вторичного результата эффективности» и что было «клинически значимое увеличение ... суицидных мыслей. и поведение и другие серьезные побочные эффекты в группе пароксетина и сердечно-сосудистые проблемы в группе имипрамина ».[26]

Антидепрессанты и суицидальность у молодых людей

Дальнейшая информация: Антидепрессанты и суицидальный риск

В 2007 году FDA потребовало, чтобы все антидепрессанты включали предупреждение в рамке повышенного риска суицидальных мыслей и поведения у молодых людей (18–24 лет) в течение первых одного-двух месяцев лечения.[97][l] 2012 год Кокрановский обзор по использованию СИОЗС у детей и подростков пришли к выводу, что есть данные о повышенном суицидальном риске у пациентов, получавших антидепрессанты. В нем добавлено: «Однако, учитывая риски невылеченной депрессии с точки зрения завершенного самоубийства и воздействия на функционирование, если решение об использовании лекарств будет согласовано, тогда флуоксетин может быть лекарством первого выбора с учетом рекомендаций ".[м]

Смотрите также

Примечания

  1. ^ СмитКлайн Бичем (Октябрь 1998 г.): «Исследование 329 (проведенное в США) показало тенденции в эффективности сероксата / паксила по всем показателям депрессии. Однако исследование не смогло продемонстрировать статистически значимое отличие от плацебо по основным показателям эффективности».[11]
    Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США к GlaxoSmithKline (21 октября 2002 г.): «Мы согласны с тем, что ... результаты исследований 329, 377 и 701 не смогли продемонстрировать эффективность паксила у педиатрических пациентов с БДР. Учитывая тот факт, что часто наблюдаются отрицательные испытания, даже для антидепрессанты, которые, как мы знаем, эффективны, мы согласны с тем, что было бы бесполезно описывать эти отрицательные испытания в маркировке ».[12]

    Великобритания Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения отчет (6 марта 2008 г.): «Первое испытание, проведенное SKB, испытание № 329, не показало, что Сероксат эффективен при лечении большого депрессивного расстройства у детей. Второе испытание, № 377, было проведено, и оно также не показало, что Сероксат оказался эффективным. Оба исследования были завершены к концу 1998 г. SKB не внесла поправок в SPC на основе этих данных. Во внутреннем документе руководства GSK (который впоследствии стал общественным достоянием) от октября 1998 г. говорится, что «это будет коммерчески неприемлемо включать заявление о том, что эффективность не была продемонстрирована, поскольку это подорвало бы профиль пароксетина ». В течение 1999 г. в Великобритании детям было выписано 32 000 рецептов на сероксат».[13]

  2. ^ а б Уэйн Кондро и Барбара Сиббалд (Журнал Канадской медицинской ассоциации, 2004): «Исследование 329 было наконец опубликовано (J Am Acad Детская подростковая психиатрия 2001; 40 [7]: 762-72) в 2001 г. Авторы пришли к выводу, что пароксетин «обычно хорошо переносится и эффективен при большой депрессии у подростков». Среди 93 подростков, принимавших Сероксат, было 5 серьезных случаев «эмоциональной лабильности» (например, суицидальные мысли / жесты). Среди 95 пациентов, принимавших сравнительный препарат имипрамин (тофранил), был 1 такой случай, а среди 89 пациентов, получавших плацебо, также был 1. Согласно статье, только 1 серьезное нежелательное явление - головная боль у 1 пациента - было рассмотрено. лечащим исследователем, чтобы иметь отношение к лечению пароксетином ».[15]
  3. ^ В августе 2001 года, через месяц после публикации, член группы управления продуктами GSK Paxil разослал записку «всем торговым представителям, продающим Paxil», назвав исследование 329 «передовым, знаковым исследованием» и заявив, что »Паксил демонстрирует ЗАМЕЧАТЕЛЬНУЮ эффективность и безопасность в лечении подростковой депрессии ».[16]
  4. ^ Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (6 марта 2008 г.): «Важность данных, представленных в информационном документе GSK, заключалась в том, что они представляли надежные доказательства контролируемых исследований причинной связи между СИОЗС и суицидным поведением. Ранее некоторые производители утверждали, что причинная связь Невозможно провести различие между суицидальностью и СИОЗС, поскольку в данных клинических испытаний (взрослых) не было очевидной связи. При изучении полных данных клинических испытаний у детей, срочно представленных GSK 27 мая 2003 года в ответ на запросы Агентства, стало ясно что доказательная база для опасений по поводу безопасности повышенного риска суицидного поведения была получена на основе объединенного анализа всех испытаний (метаанализ). Проблема безопасности стала очевидной только после того, как испытания были проанализированы вместе. проводились в течение нескольких лет, и некоторые из них были опубликованы частично, однако публикации давали неполное и частичное представление о полных данных. Важно отметить, что испытания проведенное в различных условиях у детей и подростков, не продемонстрировало эффективности Сероксата при лечении депрессивных заболеваний ».[18]
  5. ^ Министерство юстиции США (2 July 2012): "The United States alleges that, among other things, GSK participated in preparing, publishing and distributing a misleading medical journal article that misreported that a clinical trial of Paxil demonstrated efficacy in the treatment of depression in patients under age 18, when the study failed to demonstrate efficacy."[23]
  6. ^ Мелани Ньюман, BMJ, 2010: "Study 329's results showed that paroxetine was no more effective than the placebo according to measurements of eight outcomes specified by Martin Keller, professor of psychiatry at Brown University, when he first drew up the trial.
    "Two of these were primary outcomes: the change in total Hamilton Rating Scale (HAM-D) score, and the proportion of 'responders' at the end of the eight-week acute treatment phase (those with a ≥50% reduction in HAM-D or a HAM-D score ≤8). The drug also showed no significant effect for the initial six secondary outcome measures.

    "The drug only produced a positive result when four new secondary outcome measures, which were introduced following the initial data analysis, were used instead. Fifteen other new secondary outcome measures failed to throw up positive results."[25]

  7. ^ Study 377 was conducted in 33 centres in Europe (Belgium, Netherlands, Italy, Spain, UK), Canada, South America (Argentina and Mexico), South Africa and the United Arab Emirates.[36]
  8. ^ In 1993, for example, STI sent a proposal to GSK for a meeting between its psychiatrist advisory board and Paxil advisory board in the Ritz Carlton Hotel in Palm Beach, Florida.[39]
  9. ^ NICK ALCOCK, pharmaceutical company analyst ("The Secrets of Seroxat", BBC Панорама, 13 October 2002): "In the United States, if a company such as GlaxoSmithKline can gain an additional licence for the treatment of children, it means that they get a six month extension to their overall patent."
    JOFRE: "And is that worth a lot of money?"
    ALCOCK: "For Paxil it's worth ... six month's worth of sales is around a billion dollars, so yes."
    JOFRE: "That billion dollar windfall now looks tantalisingly close, thanks to a recent study co-written by American child psychiatrist Neal Ryan. It was the biggest ever trial of Seroxat in children funded by Glaxo SmithKline. The depressed children who took Seroxat did better than those who took an older drug, or were just given sugar pills. That's the good news. The bad news is that ten of the ninety-three children on Seroxat suffered serious psychiatric problems within weeks of going on the drug. Most of them had to be hospitalised. There were five children out of ninety-three children on Seroxat who had suicidal thoughts and gestures. Another five out of that ninety-three had serious psychiatric side effects. Don't you think parents would be worried about that if their child was to be given this drug?"
    Dr ALASTAIR BENBOW, Head of European Clinical Psychiatry, GlaxoSmithKline: "I think what parents would be more worried about is the risk that their children have of committing suicide and other symptoms of severe depression if no treatment was available. I think parents would want treatments to be properly evaluated during clinical trials before their children are given any medicine."

    JOFRE: "But the evidence here suggest that their children might be at more risk of suicide if they go on Seroxat."

    BENBOW: "No, the evidence is not there, there is no statistical difference between the groups. The reality of the situation is that in this trial, Seroxat was generally well tolerated by this difficult to treat population."[51]
  10. ^ Simon Neville (Хранитель, 3 July 2012): "GSK also published an article in a medical journal that mis-stated the drug's safety for children, despite the journal asking several times to change the wording.
    "Copies of the misleading article were given to sales representatives to pass on to doctors in the hope that it would secure more business. Tickets to sports matches were exchanged for discussions about Paxil, with one doctor writing: 'Dinner and a Yankee game with family. Talked about Paxil studies in children.'
    "Despite knowing that three trials had failed to prove its effectiveness on children, Glaxo published a report entitled 'Positioning Paxil in the adolescent depression market – getting a headstart'".[90]
  11. ^ В Комитет по публикационной этике states that journal editors should consider retracting an article if, среди прочего, "they have clear evidence that the findings are unreliable, either as a result of misconduct ... or honest error."[92]
  12. ^ Food and Drug Administration (June 2014): "Paxil and other antidepressant medicines may increase suicidal thoughts or actions in some children, teenagers, or young adults within the first few months of treatment or when the dose is changed."[98]
  13. ^ Sarah E. Hetrick, et al. (Кокрановская база данных систематических обзоров, 14 November 2012): "Caution is required in interpreting the results given the methodological limitations of the included trials in terms of internal and external validity. Further, the size and clinical meaningfulness of statistically significant results are uncertain. However, given the risks of untreated depression in terms of completed suicide and impacts on functioning, if a decision to use medication is agreed, then fluoxetine might be the medication of first choice given guideline recommendations. Clinicians need to keep in mind that there is evidence of an increased risk of suicide-related outcomes in those treated with antidepressant medications."[99]

Рекомендации

  1. ^ а б Jureidini, Jon; Tonkin, Ann (May 2003). "Paroxetine in major depression", Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии, 42(5), p. 514. Дои:10.1097/01.CHI.0000046825.95464.DA PMID  12707552
  2. ^ а б Jureidini, Jon. (26 April 2013). Letter to Andrew Witty, CEO, GlaxoSmithKline, любезно предоставлено BMJ.
  3. ^ а б c d е Doshi, Peter (16 September 2015). "No correction, no retraction, no apology, no comment: paroxetine trial reanalysis raises questions about institutional responsibility", BMJ, 351. Дои:10.1136 / bmj.h4629
  4. ^ а б Heck, Isabel (2 April 2014). «Спорная бумага Paxil все еще подвергается критике 13 лет спустя», Браун Дейли Геральд.
  5. ^ "GSK's off-label marketing of Paxil", United States v. GlaxoSmithKline], United States District Court for the District of Massachusetts, 26 October 2011, pp. 3–19.

    "GlaxoSmithKline to Plead Guilty and Pay $3 Billion to Resolve Fraud Allegations and Failure to Report Safety Data", United States Department of Justice, 2 July 2012.

  6. ^ а б c d е Келлер, Мартин Б.; Райан, Нил Д .; Strober, Michael, et al. (Июль 2001 г.). «Эффективность пароксетина в лечении большой депрессии у подростков: рандомизированное контролируемое исследование», Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии, 40(7), pp. 762–772. Дои:10.1097/00004583-200107000-00010 PMID  11437014
  7. ^ а б Feeley, Jeff; Fisk, Margaret Cronin (14 December 2009). "Glaxo Said to Have Paid $1 Billion in Paxil Suits (Update2)", Bloomberg.
  8. ^ McGoey, Linsey; Jackson, Emily (February 2009). "Seroxat and the suppression of clinical trial data: regulatory failure and the uses of legal ambiguity", Журнал медицинской этики, 35(2), pp. 107–112. Дои:10.1136/jme.2008.025361 PMID  19181884 JSTOR  27720271
  9. ^ а б Godlee, Fiona (17 сентября 2015 г.). «Этюд 329», BMJ, 351, 17 September 2015. Дои:10.1136 / bmj.h4973
  10. ^ Wilson, Clare (16 September 2015). "New look at antidepressant suicide risks from infamous trial", Новый ученый.
  11. ^ а б c d е "Seroxat/Paxil Adolescent Depression: Position piece on the phase III clinical studies", SmithKline Beecham, October 1998, courtesy of the Drug Industry Documents Archive, University of California, San Francisco; также доступны здесь, любезно предоставлено Министерство юстиции США.
  12. ^ Letter from FDA to GlaxoSmithKline, 21 October 2002, courtesy of the Drug Industry Documents Archive, University of California, San Francisco.
  13. ^ "MHRA Investigation into GlaxoSmithKline/Seroxat", Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения, 6 March 2008(a), (pp. 1–13), п. 2, п. 2.
  14. ^ а б c Keller 2001 С. 770–771.
  15. ^ а б c d е Kondro, Wayne; Sibbald, Barbara (2 March 2004). "Drug company experts advised staff to withhold data about SSRI use in children", Журнал Канадской медицинской ассоциации, 170(5), p. 783. Дои:10.1503 / cmaj.1040213 PMID  14993169
  16. ^ а б c Hawkins, Zachary (18 August 2001). "To all sales representatives selling Paxil", Paxil Product Management, GlaxoSmithKline, courtesy of the Drug Industry Documents Archive, University of California, San Francisco.
  17. ^ "MHRA Investigation into GlaxoSmithKline/Seroxat", Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения, 6 March 2008(a).
  18. ^ а б MHRA, 6 March 2008(a), п. 5, п. 12.
  19. ^ а б "FDA statement regarding the anti-depressant Paxil for pediatric population", Food and Drug Administration, 19 June 2003, courtesy of the Drug Industry Documents Archive, University of California, San Francisco.
  20. ^ "GSK investigation concludes", Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, press release, 6 March 2008(b).
    Letter from Kent Woods, MHRA, to Jean-Pierre Garnier, GSK, Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, 6 March 2008(c).

    "Transcription of a meeting at MHRA about Seroxat", Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, meeting with patient group, 29 April 2008.

  21. ^ Jackson, Emily (2012). Law and the Regulation of Medicines, Лондон: Bloomsbury Publishing, стр. 109.
  22. ^ Harris, Gardiner (27 August 2004). "Maker of Paxil to Release All Trial Results", Нью-Йорк Таймс.
  23. ^ а б c "GlaxoSmithKline to Plead Guilty and Pay $3 Billion to Resolve Fraud Allegations and Failure to Report Safety Data", United States Department of Justice, 2 July 2012.
    "GSK's off-label marketing of Paxil", United States v. GlaxoSmithKline], United States District Court for the District of Massachusetts, 26 October 2011, pp. 3–19.
    United States v. GlaxoSmithKline, United States District Court for the District of Massachusetts, 26 October 2011 (for paroxetine, pp. 3–19).

    Thomas, Katie; Schmidt, Michael S. (2 July 2012). «Glaxo соглашается выплатить 3 миллиарда долларов в рамках урегулирования мошенничества», Нью-Йорк Таймс.

  24. ^ "Seroxat: Statement from GlaxoSmithKline", 29 January 2007, courtesy of BBC News.
  25. ^ а б Newman, Melanie (11 December 2010). "The Rules of Retraction", BMJ, 341(7785), pp. 1246–1248. Дои:10.1136 / bmj.c6985 PMID  21138994 JSTOR  20800711, п. 1246.
  26. ^ а б Le Noury, Joanna, et al. (16 сентября 2015 г.). «Восстановительное исследование 329: эффективность и вред пароксетина и имипрамина при лечении большой депрессии в подростковом возрасте», BMJ, 351. Дои:10.1136 / bmj.h4320 PMID  26376805 ЧВК  4572084
  27. ^ Генри, Дэвид; Fitzpatrick, Tiffany (16 September 2015)). "Liberating the data from clinical trials", BMJ, 351. Дои:10.1136 / bmj.h4601
  28. ^ Boseley, Sarah (16 September 2015). «В исследовании сероксата недооценивается вредное воздействие на молодых людей, - говорят ученые», Хранитель.
  29. ^ а б The People of the State of New York against GlaxoSmithKline, 2 июня 2004 г., стр. 2, п. 3.
  30. ^ For university or hospital psychiatric departments, "Paroxetine (Seroxat) – Variation assessment report", MHRA, 4 June 2003, p. 6.
  31. ^ Keller 2001, п. 763.
  32. ^ Keller 2001, п. 764.
  33. ^ а б c d Jureidini, Jon N.; McHenry, Leemon B.; Mansfield, Peter R. (2008). "Clinical trials and drug promotion: Selective reporting of study 329", Международный журнал рисков и безопасности в медицине, 20(1–2) (pp. 73–81), p. 74. Дои:10.3233 / JRS-2008-0426
  34. ^ "Study drug: BRL29060/Paroxetine (Paxil)", SmithKline Beecham, 20 August 1993, amended 24 March 1994.
  35. ^ а б c Keller 2001, п. 769.
  36. ^ "Paroxetine (Seroxat) – Variation assessment report", MHRA, 4 June 2003, p. 8.
  37. ^ Jackie Westaway, SmithKline Beecham (14 October 1998) Памятка, любезно предоставлено Министерство юстиции США.
  38. ^ а б c Laden, Sally K.; Romankiewicz, John A. (3 April 1998). "Adolescent Depression Study 329: Proposal for a Journal Article", Scientific Therapeutics Information, Inc.
  39. ^ Romankiewicz, John A. (1 October 1993). "Paxil Advisory Board Meeting", Scientific Therapeutics Information.
  40. ^ Deposition of Sally K. Laden, United States District Court, Northern District of California, 15 March 2007.
  41. ^ Laden, Sally K. (18 December 1998). Sally Laden, STI, to Jim McCafferty, SmithKline Beecham, любезно предоставлено Drug Industry Documents Archive, University of California, San Francisco.
  42. ^ Pretre, Caroline (6 February 2001). Caroline Pretre (STI) to Martin Keller, любезно предоставлено Drug Industry Documents Archive, University of California, San Francisco; Jureidini, McHenry, and Mansfield 2008.
  43. ^ а б c Newman 2010, п. 1247.
  44. ^ Laden, Sally K. (7 December 1998). Sally Laden, STI, to Jim McCafferty, SmithKline Beecham, любезно предоставлено Drug Industry Documents Archive, University of California, San Francisco.
  45. ^ а б c Jureidini et al. 2008 г., п. 77.
  46. ^ McCafferty, James P. (21 July 1999). James McCafferty, SmithKline Beecham, to Sally Laden, STI, любезно предоставлено Drug Industry Documents Archive, University of California, San Francisco.
  47. ^ Newman 2010, п. 1247.
    Laden, Sally K. (24 August 2000). Sally Laden–Michael Strober–Boris Birmaher correspondence, любезно предоставлено Drug Industry Documents Archive, University of California, San Francisco.
  48. ^ Laden, Sally K. (11 January 2001). Sally Laden to the Paxil Team, любезно предоставлено Drug Industry Documents Archive, University of California, San Francisco.
  49. ^ MHRA, 6 March 2008(a), п. 2, п. 3.
  50. ^ Bass, Alison (2008). Побочные эффекты, Chapel Hill: Algonquin Books, п. 171.
    Laden, Sally (7 August 2001). Sally Laden to Jim McCafferty, любезно предоставлено Drug Industry Documents Archive, University of California, San Francisco.
    Laden, Sally (25 April 2001). Sally Laden to the Paxil Marketing Team, любезно предоставлено Drug Industry Documents Archive, University of California, San Francisco.

    Laden, Sally (27 April 2001). SmithKline Beecham to Sally Laden, любезно предоставлено Drug Industry Documents Archive, University of California, San Francisco.

  51. ^ а б c "The Secrets of Seroxat", BBC Панорама, 13 October 2002 (стенограмма ).
  52. ^ а б c "Emails from the edge", BBC Панорама, 11 May 2003 (стенограмма ).
  53. ^ а б "Taken on Trust", BBC Панорама, 3 October 2004 (стенограмма ).
  54. ^ а б c "Secrets of the drugs trials", BBC Панорама, 29 January 2007 (стенограмма ).
    "Company hid suicide link", BBC News, 29 January 2007.

    "Seroxat: Statement from GlaxoSmithKline", BBC Панорама, 29 January 2007.

  55. ^ Hilts, Philip J. (8 June 2001). "Jury Awards $6.4 Million In Killings Tied to Drug", Нью-Йорк Таймс.
  56. ^ Boseley, Sarah (9 August 2001). "'Four people dead is four too many'", Хранитель.
  57. ^ MHRA, 6 March 2008(a), п. 2, п. 2.
  58. ^ а б c MHRA, 6 March 2008(a), п. 4, п. 11.
  59. ^ MHRA, 6 March 2008(a), п. 3, para. 7.
  60. ^ "Seroxat: Emails from the edge", BBC News, undated.
  61. ^ MHRA, 6 March 2008(a), п. 4, п. 8.
  62. ^ "Paroxetine (Seroxat)—Variation Assessment Report—Proposal to contraindicate in adolescents and children under 18 years with major depressive disorder", Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, 4 June 2003, pp. 1–18 (hereinafter MHRA, 4 June 2003), п. 5.
  63. ^ GlaxoSmithKline (20 May 2003). "Paroxetine, BRL–029060: Critical evaluation of paroxetine hydrochloride for the treatment of Paediatric Obsessive Compulsive Disorder and Social Anxiety Disorder in children and adolescents", в MHRA, 22 May 2003, Annex 1, pp. 1–79 (hereinafter GSK briefing paper)
  64. ^ GSK briefing paper, 20 May 2003, p. 9, table 1.
  65. ^ а б MHRA, 22 May 2003. For twice that of placebo, section 5.2.5, p. 27. For the rest, section 5.4, p. 32.
  66. ^ MHRA, 22 May 2003, section 5.2.5.3, p. 29.
  67. ^ Joffre, Shelley (3 October 2004). "Taken on Trust", BBC Панорама.
  68. ^ Carrey, Normand; Pharm, Adil Virani (November 2003). "Suicidal Ideation Reports From Pediatric Trials for Paroxetine and Venlafaxine", The Canadian Child and Adolescent Psychiatry Review, 12(4), pp. 101–102. PMID  19030150 ЧВК  2533826
  69. ^ MHRA, 4 June 2003, п. 16.
  70. ^ Duff, Gordon (10 June 2010). "Safety of Seroxat (paroxetine) in children and adolescents under 18 years—contradindication in the treatment of depressive illness", Committee on Safety of Medicines, Scottish Executive.
  71. ^ MHRA, 6 March 2008(a), pp. 5–6, para. 16–17.
  72. ^ McGoey and Jackson 2009, п. 108.
  73. ^ а б Джексон 2012, п. 109.
  74. ^ MHRA, 6 March 2008(a), п. 7, п. 21.
  75. ^ MHRA, 6 March 2008(a), п. 8, п. 28; п. 9, para 35.
  76. ^ MHRA, 6 March 2008(a), п. 9, para. 36.
  77. ^ MHRA, 6 March 2008(a), п. 9, para. 38.
  78. ^ McGoey and Jackson 2009, п. 107.
  79. ^ Bass, Alison; Howe, Peter J. (29 March 1996). "Probe of Brown mental health contract handed over to AG"], Бостонский глобус.
  80. ^ Bass 2008, п. vii.
  81. ^ Bass, Alison (4 October 1999). "Drug companies enrich Brown professor", Бостонский глобус.
  82. ^ Leddy, Chuck (5 July 2008). "The unhealthy ties that bind FDA to drug firms", Бостонский глобус.
  83. ^ Apter, Alan, et al. (22 March 2006). "Evaluation of Suicidal Thoughts and Behaviors in Children and Adolescents Taking Paroxetine," Журнал детской и подростковой психофармакологии, 16(1–2), pp. 77–90. Дои:10.1089/cap.2006.16.77 PMID  16553530;
  84. ^ The People of the State of New York against GlaxoSmithKline, 2 June 2004, courtesy of FindLaw.
  85. ^ Kagle, Abigail (undated). "Driven to Settle: Eliot Spitzer v. GlaxoSmithKline and Undisclosed Clinical Trials Data Regarding Paxil", University of Columbia Law School, p. 4.
  86. ^ Kagle, п. 6.
  87. ^ Kagle, pp. 7–8; Джексон 2012, п. 109; Gardiner Harris, "Maker of Paxil to Release All Trial Results", Нью-Йорк Таймс, 27 August 2004.
  88. ^ Голдакр, Бен (2013). Плохая Фарма, London: Fourth Estate, first published 2012, p. 387.
  89. ^ Kmietowicz, Zosia (7 February 2013). "GSK backs campaign for disclosure of trial data", BMJ, 346. Дои:10.1136/bmj.f819 PMID  23393115
  90. ^ Simon Neville, "GlaxoSmithKline fined $3bn after bribing doctors to increase drugs sales", Хранитель, 3 July 2012.
  91. ^ Также см Letter from Jon Jureidini to Mina K. Dulcan, 26 December 2002, courtesy of Healthy Skepticism.
  92. ^ Elizabeth Wager, et al., "Retraction guidelines", Committee on Publication Ethics, September 2009.
  93. ^ Элисон Басс, "Drug companies enrich Brown professor", Бостонский глобус, 4 October 1999.
  94. ^ McHenry, Leemon, Jureidini, Jon. (2008). "Industry-Sponsored Ghostwriting in Clinical Trial Reporting: A Case Study" Accountability in Research, 15, p. 160.
  95. ^ а б Peter Doshi, "Putting GlaxoSmithKline to the test over paroxetine," BMJ, 12 ноября 2013 г. Дои:10.1136/bmj.f6754 PMID  24222673
  96. ^ Jureidini, Jon N. (13 June 2013). "Restoring invisible and abandoned trials: a call for people to publish the findings" (письмо), BMJ, 13(346). Дои:10.1136/bmj.f2865
    Jon Jureidini–GSK correspondence, BMJ, 347, 12 November 2013.

    For RIAT, see Loder, Elizabeth, et al. (13 июня 2013 г.). "Restoring the integrity of the clinical trial evidence base", BMJ, 346. Дои:10.1136/bmj.f3601

  97. ^ "Antidepressant Use in Children, Adolescents, and Adults", Food and Drug Administration, 2 May 2007, courtesy of the Drug Industry Documents Archive, University of California, San Francisco.
  98. ^ "Medication guide Paxil", FDA, June 2014, courtesy of the Drug Industry Documents Archive, University of California, San Francisco.
  99. ^ Hetrick, Sarah E.; McKenzie, Joanne E.; Cox, Georgina R., et al. (14 ноября 2012 г.). "Newer generation antidepressants for depressive disorders in children and adolescents", Кокрановская база данных систематических обзоров. Дои:10.1002/14651858.CD004851.pub3 PMID  23152227

дальнейшее чтение

Буквы