Теломер-связывающий белок - Википедия - Telomere-binding protein

Теломеры-связывающие белки (также известен как ТЕРФ, TRBF, TRF) функция для привязки теломерная ДНК у разных видов. В частности, теломер-связывающий белок относится к фактору-1 связывания повторов TTAGGG (TERF1 ) и фактор-2 связывания повторов TTAGGG (TERF2 ).[1] Последовательности теломер у человека состоят из последовательностей TTAGGG, которые обеспечивают защиту и репликацию концов хромосом для предотвращения деградации. Белки, связывающие теломеры, могут образовывать Т-петлю для защиты концов хромосом.[2] TRF представляют собой двухцепочечные белки, которые, как известно, вызывают изгибание, образование петель и образование пар ДНК, которые помогают в образовании Т-петель. Они напрямую связаны с TTAGGG последовательность повторов в ДНК.[3] Существуют также субтеломерные области для регулирования. Однако у человека шесть субъединиц образуют комплекс, известный как укрытие.[4]

Структура

Есть шесть субъединиц, образующих теломер-связывающий белковый комплекс, известный как укрытие: TERF1, TERF2, POT1, TIN2, RAP1 и TPP1. И TERF1, и TERF2 связывают последовательности теломерных повторов в дуплексной области генома. in vivo. ДНК-связывающие белки включают TERF1, TERF2 и POT1, которые имеют специфические последовательности, изменяющие сродство связывания или регуляторные механизмы.[5] TIN2, RAP1, TPP1 - адаптерные белки, влияющие на сигнальные комплексы.[6]

Оба TRF являются отдельными гомодимер белки, аналогичные Myb спираль-поворот-спираль мотив со складками связывания ДНК на С-конце.[7] В центре расположены высококонсервативные участки по отношению к образованию гомодимеров.[8] Однако они различаются по N-концу, поскольку TERF2 содержит основной мотив, в то время как TERF1 является кислым, поэтому они не димеризуются. При связывании с теломерным сайтом у TERF1 имеется изгиб под углом 120 °.[7]

Функция

Комплекс распознает теломерные последовательности TTAGGG, указывающие на конец хромосомы.[5] Белки, связывающие теломеры, генерируют Т-петлю, которая представляет собой специализированную петлевую структуру, закрывающую концы теломеров. Теломераза активность регулируется защитой теломер 1 (POT1).[9] Они служат защитой от преждевременной деградации, поскольку концы теломер больше не скрыты от обнаружения повреждений. Отсутствие теломер-связывающих белков может привести к тому, что обнаженные теломеры подвергаются реакции репарации ДНК, ошибочно идентифицировав концы как двухцепочечный разрыв.[5][6] Это связано с 3-дюймовым выступом, который со временем постепенно укорачивается. Процесс, известный как распечатка происходит, при котором комплекс шелтерина диссоциирует от теломер при сокращении до критической длины.[6]

TERF1

TERF1 присутствует на всех стадиях клеточного цикла, действуя как негативный регулятор в тандеме с TERF2, в отличие от теломеразы.[8] Его основная функция, по-видимому, заключается в контроле длины теломер посредством ингибирования теломеразы. Следовательно, удаление TERF1 приведет к увеличению длины теломер.[8] TERF1 может снижать доступность теломеразы к концу длины ДНК, что приводит к ее ингибированию. Возможны посттрансляционные модификации TERF1 за счет добавления рибозы для индукции регуляции теломеразы. После удлинения теломер TERF1 собирается снова, образуя недоступную структуру Т-образной петли.[10]

Он имеет гомологию с факторами транскрипции Myb, поскольку комплекс белок-ДНК требует обоих повторов Myb. TERF1 связывается вблизи N-конца высококонсервативного домена с образованием гомодимерного взаимодействия. Поскольку TERF1 изгибает теломерный сайт, это может быть критическим шагом в правильном функционировании теломер, чтобы поддерживать его длину.[7] TERF1 также служит для предотвращения того, чтобы проблемные вторичные структуры препятствовали прогрессу, взаимодействуя с геликаза для беспрепятственного разматывания.[4]

TERF2

TERF2 является гомологом TERF1, проявляя много функциональных и биохимических сходств. TERF2, как и TERF1, имеет некоторое отношение к ДНК-связывающему мотиву Myb. Он служит вторичным негативным регулятором, поскольку сверхэкспрессия TERF2 приводит к укорочению теломер.[8] TERF2 может также скрывать концы теломер, чтобы предотвратить деградацию при обнаружении.[5] TERF2 более консервативен для разных видов, возможно, из-за более высокого риска старения при мутации.[11]

TERF2 связывается непосредственно с последовательностью ДНК, образуя структуру Т-петли.[12] Следовательно, TERF2 играет роль в индукции образования петли, свертывая 3 ’последовательность TTAGGG обратно в дуплексную последовательность.[8] При удалении можно наблюдать деградацию теломерных 3 ’выступов. Однако для этого требуется работа экзонуклеазы эксцизионной репарации. ERCC1 / XPF поэтому одно только ингибирование TERF2 не обязательно может привести к немедленному сокращению. После делеции TERF2 происходит совместная локализация с TERF1 с ассоциацией факторов ответа на повреждение ДНК.[12] Известно, что в обычных клеточных условиях TERF2 подавляет путь ATM, однако механизмы которого в настоящее время неясны.[4]

Взаимодействия

Субъединицы комплекса шелтерина

TERF1 и TERF2 выполняют особые роли, которые, как известно, связаны с другими субъединицами в составе комплекса shelterin. Они взаимодействуют с TIN2, чтобы задействовать связывание TPP1, позволяя TIN2 формировать мост. В результате следует каскад взаимодействий путем рекрутирования POT1 и RAP1, и комплекс shelterin завершается для защиты и регулирования концов теломеров.[4]

TERF2 требует стабилизации для правильного функционирования за счет взаимодействия TERF1 и TIN2. Это предполагает, что дефицит любого из трех первых белков приведет к дисфункциональной клетке.[12] Несмотря на то, что они являются негативным регулятором теломеразы, в настоящее время не известно о влиянии TRF на экспрессию теломеразы.[8]

Факторы реакции на повреждения

Когда TERF2 отсутствует или не работает, Киназа банкоматов активируется на концах хромосомы, чтобы вызвать Ответ на повреждение ДНК, аналогично ответу на двухцепочечный разрыв. Затем будут задействованы факторы реакции на урон, такие как H2AFX и 53BP1 когда теломеры укорачиваются и снимаются защиты.[4][12] После активации киназы ATM p53 запускается, чтобы вызвать остановку клеточного цикла и инициировать апоптоз. Кроме того, обнаружение повреждений будет посредником негомологичное соединение концов (NHEJ), производя слияние двухцепочечных разрывов от конца к концу. Однако пока не известно, как теломеры могут определять наличие повреждений.[12]

Путь NER

TERF2 также влияет на эксцизионная репарация нуклеотидов (NER) путь основан на экспериментах на мышах K5-Terf2.[13] Предполагается, что люди с критически короткими теломерами более склонны к раку кожи из-за воздействия УФ-излучения.[5] В результате TERF2, играющий роль в контроле длины теломер, может влиять на восстановление УФ-повреждений. Например, XPF нуклеаза, компонент NER, локализуется в теломерах, когда запускается реакция восстановления повреждений. Присутствие TERF2 затем инициирует активность XPF, ведущую к вырезанию концов теломеров, вызывая уменьшение длины.[13]

Клинические последствия

Опухоли кожи

TERF2 может играть роль в раке, поскольку было показано, что их экспрессия увеличивается в опухолях человека. Исследование опухолей, проведенное на мышах, вызвало избыточную экспрессию TERF2 в коже. При воздействии света заметные наблюдения показали гиперпигментацию и опухоль кожи, похожие на человеческий синдром. пигментная ксеродермия. Они обнаружили значительно укороченные теломеры с повышенной нестабильностью хромосомы в целом при анализе клеток. Укорочение теломер было приписано XPF, нуклеазе эксцизионной репарации, со связью с TERF2, вызывающей геномную нестабильность.[13]

Рак полости рта

Рак полости рта также имеет связь с теломер-связывающими белками, в частности с TERF2. Сверхэкспрессия TERF2 была заметным сходством у пациентов со злокачественными новообразованиями полости рта у людей. Подобно клеткам, поврежденным ультрафиолетом, наблюдалась общая геномная нестабильность, приводящая к открытию концов теломеров. Дисбаланс TERF2 и теломеразы имеет важное значение для механизмов, вызывающих рак. Нацеленность на связывающие теломеры белки, которые служат для защиты концов, может оказаться плодотворной в будущей лекарственной терапии.[10]

использованная литература

  1. ^ База данных, генокарты Human Gene. «Ген TERF2 - GeneCards | Белок TERF2 | Антитело к TERF2». www.genecards.org. Получено 2017-11-30.
  2. ^ Ли В.К., Чо М.Х. (июнь 2016 г.). «Теломер-связывающий белок регулирует концы хромосом посредством взаимодействия с гистоновыми деацетилазами у Arabidopsis thaliana». Исследования нуклеиновых кислот. 44 (10): 4610–24. Дои:10.1093 / nar / gkw067. ЧВК  4889915. PMID  26857545.
  3. ^ Ильичева Н.В., Подгорная О.И., Воронин А.П. (01.01.2015). Донев Р (ред.). Достижения в химии белков и структурной биологии. 101. Академическая пресса. С. 67–96. Дои:10.1016 / bs.apcsb.2015.06.009. ISBN  9780128033678. PMID  26572976.
  4. ^ а б c d е Sfeir A (сентябрь 2012 г.). "Теломеры с первого взгляда". Журнал клеточной науки. 125 (Пт 18): 4173–8. Дои:10.1242 / jcs.106831. ЧВК  6518153. PMID  23135002.
  5. ^ а б c d е де Ланге Т. (сентябрь 2005 г.). «Шелтерин: белковый комплекс, который формирует и защищает теломеры человека». Гены и развитие. 19 (18): 2100–10. Дои:10.1101 / gad.1346005. PMID  16166375.
  6. ^ а б c Cookson JC, Laughton CA (март 2009 г.). «Уровни теломер-связывающих белков в опухолях человека и терапевтические последствия». Европейский журнал рака. 45 (4): 536–50. Дои:10.1016 / j.ejca.2008.11.014. PMID  19114299.
  7. ^ а б c Бьянки А., Смит С., Чонг Л., Элиас П., де Ланге Т. (апрель 1997 г.). «TERF1 представляет собой димер, изгибающий теломерные ДНК». Журнал EMBO. 16 (7): 1785–94. Дои:10.1093 / emboj / 16.7.1785. ЧВК  1169781. PMID  9130722.
  8. ^ а б c d е ж Smogorzewska A, van Steensel B, Bianchi A, Oelmann S, Schaefer MR, Schnapp G, de Lange T (март 2000 г.). «Контроль длины теломер человека с помощью TERF1 и TERF2». Молекулярная и клеточная биология. 20 (5): 1659–68. Дои:10.1128 / mcb.20.5.1659-1668.2000. ЧВК  85349. PMID  10669743.
  9. ^ He Q, Zeng P, Tan JH, Ou TM, Gu LQ, Huang ZS, Li D (июль 2014 г.). «G-квадруплекс-опосредованная регуляция экспрессии гена белка POT1, связывающего теломер». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы. 1840 (7): 2222–33. Дои:10.1016 / j.bbagen.2014.03.001. PMID  24631651.
  10. ^ а б Саингер Р.Н., Теланг С.Д., Шукла С.Н., Патель П.С. (февраль 2007 г.). «Клиническое значение длины теломер и ассоциированных белков при раке полости рта». Биомаркеры. 2: 9–19. Дои:10.1177/117727190700200030. ЧВК  2717828. PMID  19662189.
  11. ^ ван Стенсель Б., Смогоржевская А., де Ланге Т. (февраль 1998 г.). «TERF2 защищает теломеры человека от слияния конца в конец». Ячейка. 92 (3): 401–13. Дои:10.1016 / s0092-8674 (00) 80932-0. PMID  9476899.
  12. ^ а б c d е Челли Г.Б., де Ланге Т. (июль 2005 г.). «Процессинг ДНК не требуется для ATM-опосредованного ответа на повреждение теломер после делеции TERF2». Природа клеточной биологии. 7 (7): 712–8. Дои:10,1038 / ncb1275. PMID  15968270.
  13. ^ а б c Муньос П., Бланко Р., Флорес Дж. М., Бласко М. А. (октябрь 2005 г.). «Зависимая от нуклеазы XPF потеря теломер и повышенное повреждение ДНК у мышей, сверхэкспрессирующих TERF2, приводят к преждевременному старению и раку». Природа Генетика. 37 (10): 1063–71. Дои:10,1038 / ng1633. PMID  16142233.