Транспортер возбуждающих аминокислот 2 - Википедия - Excitatory amino acid transporter 2
Возбуждающий переносчик аминокислот 2 (EAAT2) также известный как семейство носителей растворенных веществ 1 член 2 (SLC1A2) и транспортер глутамата 1 (GLT-1) это белок что у людей кодируется SLC1A2 ген.[5][6] Были описаны альтернативно сплайсированные варианты транскрипта этого гена, но их полноразмерная природа неизвестна.[6]
Функция
SLC1A2 / EAAT2 является членом семейства семейство носителей растворенных веществ белков. Связанный с мембраной белок является основным переносчиком, который очищает возбуждающие нейротрансмиттер глутамат из внеклеточного пространства в синапсы центральной нервной системы. Клиренс глутамата необходим для правильной синаптической активации и предотвращения повреждения нейронов из-за чрезмерной активации рецепторы глутамата.[6] EAAT2 отвечает за более чем 90% обратного захвата глутамата в головном мозге.[7][8]
Клиническое значение
Мутации и снижение экспрессии этого белка связаны с боковой амиотрофический склероз (БАС).[6] Наркотик рилузол одобрен для лечения БАС, активирует EAAT2.[9]
Цефтриаксон, антибиотик, индуцирует / усиливает экспрессию EAAT2, что приводит к снижению активности глутамата.[10] Было показано, что цефтриаксон снижает развитие и проявление толерантности к опиатам и другим наркотикам. EAAT2 может играть важную роль в наркозависимости и толерантности к наркотикам.[11]
Повышенная регуляция EAAT2 (GLT-1) вызывает нарушение предымпульсное торможение, а сенсорное управление дефицит присутствует на животных моделях шизофрении и шизофрении.[12][13] Было показано, что некоторые антипсихотические препараты снижают экспрессию EAAT2.[14][15]
Взаимодействия
Было показано, что SLC1A2 взаимодействовать с JUB.[16]
Как мишень для наркотиков
EAAT2 / GLT-1, являясь наиболее распространенным подтипом транспортера глутамата в ЦНС, играет ключевую роль в регуляции глутамата. нейротрансмиссия. Дисфункция EAAT2 коррелировала с различными патологиями, такими как черепно-мозговая травма, инсульт, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Альцгеймера и другие. Следовательно, активаторы функции или усилители экспрессии EAAT2 / GLT-1 могут служить потенциальной терапией для этих состояний. Трансляционные активаторы EAAT2 / GLT-1, такие как цефтриаксон и LDN / OSU-0212320, как было описано, обладают значительным защитным действием на животных моделях БАС и эпилепсии. Кроме того, фармакологические активаторы активности EAAT2 / GLT-1 изучались в течение десятилетий и в настоящее время появляются как многообещающие инструменты нейропротекции, имеющие потенциальные преимущества перед активаторами экспрессии.[17]
DL-TBOA, ПУТЬ-213 613, и дигидрокаиновая кислота являются известными ингибиторами белка и действуют как эксайтотоксины. Их можно считать новым классом нервно-паралитический агент токсины, индуцирующие токсические уровни глутамата за счет ингибирования транспорта способом, аналогичным эффекту зарин на холинэстераза. Противоядия от такого отравления никогда официально не тестировались на эффективность и не всегда доступны для медицинского применения.[18]
Пристрастие к определенным наркотикам (например, кокаин, героин, алкоголь, и никотин ) коррелирует со стойким снижением экспрессии EAAT2 в прилежащее ядро (NAcc);[19] снижение экспрессии EAAT2 в этой области связано с поведением, вызывающим привыкание к наркотикам.[19] В частности, длительное нарушение регуляции нейротрансмиссии глутамата в NAcc наркоманов связано с увеличением уязвимости к рецидив после повторного воздействия наркотика, вызывающего привыкание, или связанного с ним сигналы наркотиков.[19] Лекарства, которые помогают нормализовать экспрессию EAAT2 в этой области, такие как N-ацетилцистеин, были предложены в качестве дополнительная терапия для лечения зависимости от кокаина, никотина, алкоголя и других наркотиков.[19]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000110436 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000005089 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Pines G, Danbolt NC, Bjørås M, Zhang Y, Bendahan A, Eide L, Koepsell H, Storm-Mathisen J, Seeberg E, Kanner BI (декабрь 1992 г.). «Клонирование и экспрессия транспортера L-глутамата мозга крысы». Природа. 360 (6403): 464–7. Дои:10.1038 / 360464a0. PMID 1448170. S2CID 4243369.
- ^ а б c d «Ген Entrez: семейство 1 носителей растворенного вещества SLC1A2 (глиальный высокоаффинный транспортер глутамата), член 2».
- ^ а б Рао П., Яллапу М.М., Сари Ю., Фишер ПБ, Кумар С. (июль 2015 г.). «Разработка новых наноформ, нацеленных на переносчик глутамата, переносчик возбуждающих аминокислот 2: значение в лечении наркозависимости». J. Pers. Наномед. 1 (1): 3–9. ЧВК 4666545. PMID 26635971.
Транспортер глутамата 1 (GLT1) / транспортер возбуждающих аминокислот 2 (EAAT2) отвечает за обратный захват более 90% глутамата в ЦНС [12–14].
- ^ Holmseth S; Scott HA; Реальный K; Lehre KP; Leergaard TB; Bjaalie JG; Данболт NC (2009). «Концентрации и распределения трех С-концевых вариантов белка-переносчика глутамата GLT1 (EAAT2; slc1a2) в ткани мозга крысы предполагают дифференциальную регуляцию». Неврология. 162 (4): 1055–71. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2009.03.048. PMID 19328838. S2CID 41615013.
С тех пор было охарактеризовано семейство из пяти высокоаффинных транспортеров глутамата, которые отвечают за точную регуляцию уровней глутамата как в синаптических, так и в внесинаптических сайтах, хотя транспортер глутамата 1 (GLT1) отвечает за более чем 90% поглощения глутамата. в головном мозге. 3 Важность GLT1 дополнительно подчеркивается большим количеством нейропсихиатрических расстройств, связанных с нейротоксичностью, вызванной глутаматом.
Уточнение номенклатуры
Главный глиальный переносчик глутамата в литературе по грызунам обозначается как GLT1, а в литературе по человеку - возбуждающий переносчик аминокислот 2 (EAAT2). - ^ Карбон М, Долг S, Рэттрей М. (2012). «Рилузол повышает активность и уровни GLT-1 в астроцитах полосатого тела». Neurochem. Int. 60 (1): 31–8. Дои:10.1016 / j.neuint.2011.10.017. ЧВК 3430367. PMID 22080156.
- ^ Ли С.Г., Су З.З., Эмдад Л., Гупта П., Саркар Д., Боржабад А., Вольский Д.И., Фишер ПБ (май 2008 г.). «Механизм индукции цефтриаксоном экспрессии возбуждающего транспортера аминокислоты-2 и поглощения глутамата в первичных астроцитах человека». J. Biol. Chem. 283 (19): 13116–23. Дои:10.1074 / jbc.M707697200. ЧВК 2442320. PMID 18326497.
- ^ Рейсснер К.Дж., Каливас П.В. (2010). «Использование гомеостаза глутамата в качестве мишени для лечения аддиктивных расстройств». Behav Pharmacol. 21 (5–6): 514–22. Дои:10.1097 / FBP.0b013e32833d41b2. ЧВК 2932669. PMID 20634691.
- ^ Беллези М., Мелоне М., Губбини А., Баттистаччи С., Конти Ф (2009). «Повышение активности GLT-1 нарушает предымпульсное подавление рефлекса вздрагивания у взрослых крыс». Глия. 57 (7): 703–13. Дои:10.1002 / glia.20798. PMID 18985735. S2CID 3222131.
- ^ Беллези М, Конти Ф (2010). «Агонист mGluR2 / 3 LY379268 блокирует эффекты активации GLT-1 на предымпульсное ингибирование рефлекса испуга у взрослых крыс». Нейропсихофармакология. 35 (6): 1253–60. Дои:10.1038 / npp.2009.225. ЧВК 3055342. PMID 20072121.
- ^ Шмитт А., Цинк М., Петрояну Г., Май Б., Браус Д.Ф., Хенн Ф.А. (2003). «Снижение экспрессии генов глиальных и нейрональных транспортеров глутамата после хронического лечения антипсихотиками в мозге крысы». Neurosci. Латыш. 347 (2): 81–4. Дои:10.1016 / S0304-3940 (03) 00653-0. PMID 12873733. S2CID 43706291.
- ^ Вальехо-Илларраменди А., Торрес-Рамос М., Мелоне М., Конти Ф, Матуте С. (2005). «Клозапин снижает экспрессию GLT-1 и поглощение глутамата в культурах астроцитов». Глия. 50 (3): 276–9. Дои:10.1002 / glia.20172. PMID 15739191. S2CID 18972974.
- ^ Мари Х., Биллапс Д., Бедфорд Ф. К., Дюмулен А., Гоял Р. К., Лонгмор Г. Д., Мосс С. Дж., Аттвелл Д. (февраль 2002 г.). «Амино-конец глиального транспортера глутамата GLT-1 взаимодействует с LIM-белком Ajuba». Мол. Клетка. Неврологи. 19 (2): 152–64. Дои:10.1006 / mcne.2001.1066. PMID 11860269. S2CID 45768895.
- ^ Fontana AC (20 июня 2015 г.). «Современные подходы к усилению функции и экспрессии переносчика глутамата». Журнал нейрохимии. 134 (6): 982–1007. Дои:10.1111 / jnc.13200. PMID 26096891.
- ^ КЕЙКО ШИМАМОТО, БРУНО ЛЕБРУН, ЙОШИМИ ЯСУДА-КАМАТАНИ, МАСАХИРО САКАИТАНИ, ЯСУШИ ШИГЕРИ, НОБОРУ ЮМОТО и ТЕРУМИ НАКАДЗИМА. «DL-трео-b-бензилоксиаспартат, мощный блокатор возбуждающих переносчиков аминокислот» (PDF). Молекулярная фармакология.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
- ^ а б c d МакКлюр Э.А., Гипсон К.Д., Малкольм Р.Дж., Каливас П.В., Грей К.М. (2014). «Возможная роль N-ацетилцистеина в лечении расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ». Препараты ЦНС. 28 (2): 95–106. Дои:10.1007 / s40263-014-0142-х. ЧВК 4009342. PMID 24442756.
дальнейшее чтение
- Ван З., Трилло-Пазос Дж., Ким С.И., Канки М., Моргелло С., Акционер Л.Р., Гелбард Н.А., Су ЗЗЗ, Канг Д.К., Брукс А.И., Фишер ПБ, Вольский Д.Д. (2004). «Влияние вируса иммунодефицита человека типа 1 на экспрессию и функцию гена астроцитов: потенциальная роль в нейропатогенезе». J. Neurovirol. 10. 10 Дополнение 1: 25–32. Дои:10.1080 / jnv.10.s1.25.32. PMID 14982736.
- Арриза Дж. Л., Фэрман В. А., Вадиче Дж. И., Мердок Г. Х., Кавано М. П., Амара С. Г. (1994). «Функциональные сравнения трех подтипов транспортеров глутамата, клонированных из моторной коры головного мозга человека». J. Neurosci. 14 (9): 5559–69. Дои:10.1523 / jneurosci.14-09-05559.1994. ЧВК 6577102. PMID 7521911.
- Манфрас Б.Дж., Рудерт В.А., Трукко М., Бем Б.О. (1994). «Клонирование и характеристика кДНК транспортера глутамата из человеческого мозга и поджелудочной железы». Биохим. Биофиз. Acta. 1195 (1): 185–8. Дои:10.1016/0005-2736(94)90026-4. PMID 7522567.
- Ли X, Франк У (1995). «Отнесение гена SLC1A2, кодирующего человеческий транспортер глутамата EAAT2, к полосам p13-p12 хромосомы 11 человека». Cytogenet. Cell Genet. 71 (3): 212–3. Дои:10.1159/000134111. PMID 7587378.
- Шашидхаран П., Виттенберг И., Плайтакис А. (1994). «Молекулярное клонирование транспортера глутамата / аспартата мозга человека II». Биохим. Биофиз. Acta. 1191 (2): 393–6. Дои:10.1016/0005-2736(94)90192-9. PMID 8172925.
- Андерссон Б., Вентланд М.А., Рикафренте Ю.Ю., Лю В., Гиббс Р.А. (1996). «Метод« двойного адаптера »для улучшения конструкции библиотеки дробовиков». Анальный. Биохим. 236 (1): 107–13. Дои:10.1006 / abio.1996.0138. PMID 8619474.
- Ю. В., Андерссон Б., Уорли К. К., Музни Д. М., Дин Й., Лю В., Рикафренте Ю. Ю., Вентланд М. А., Леннон Г., Гиббс Р. А. (1997). «Крупномасштабное конкатенационное секвенирование кДНК». Genome Res. 7 (4): 353–8. Дои:10.1101 / гр. 7.4.353. ЧВК 139146. PMID 9110174.
- Милтон ID, Баннер С.Дж., Инс П.Г., Пигготт Н.Х., Фрей А.Е., Тэтчер Н., Хорн С.Х., Шоу П.Дж. (1997). «Экспрессия глиального транспортера глутамата EAAT2 в ЦНС человека: иммуногистохимическое исследование». Brain Res. Мол. Мозг Res. 52 (1): 17–31. Дои:10.1016 / S0169-328X (97) 00233-7. PMID 9450673.
- Симамото К., Лебрун Б., Ясуда-Каматани Ю., Сакайтани М., Сигери Ю., Юмото Н., Накадзима Т. (1998). «DL-трео-бета-бензилоксиаспартат, мощный блокатор возбуждающих переносчиков аминокислот». Мол. Pharmacol. 53 (2): 195–201. Дои:10.1124 / моль 53.2.195. PMID 9463476.
- Лин CL, Бристоль, Лос-Анджелес, Джин Л., Дайкс-Хоберг М., Кроуфорд Т., Клоусон Л., Ротштейн Д.Д. (1998). «Аберрантный процессинг РНК при нейродегенеративном заболевании: причина отсутствия EAAT2, переносчика глутамата, при боковом амиотрофическом склерозе». Нейрон. 20 (3): 589–602. Дои:10.1016 / S0896-6273 (00) 80997-6. PMID 9539131.
- Aoki M, Lin CL, Rothstein JD, Geller BA, Hosler BA, Munsat TL, Horvitz HR, Brown RH (1998). «Мутации в гене транспортера глутамата EAAT2 не вызывают аномальных транскриптов EAAT2 при боковом амиотрофическом склерозе». Анна. Neurol. 43 (5): 645–53. Дои:10.1002 / ana.410430514. PMID 9585360. S2CID 10885891.
- Тротти Д., Аоки М., Пазинелли П., Бергер УФ, Данболт, NC, Браун Р. Х., Хедигер М. А. (2001). «У мутантного переносчика глутамата, связанного с амиотрофическим боковым склерозом, нарушена способность клиренса глутамата». J. Biol. Chem. 276 (1): 576–82. Дои:10.1074 / jbc.M003779200. PMID 11031254.
- Münch C, Schwalenstöcker B, Hermann C, Cirovic S, Stamm S, Ludolph A, Meyer T (2000). «Дифференциальное расщепление РНК и полиаденилирование транспортера глутамата EAAT2 в головном мозге человека». Brain Res. Мол. Мозг Res. 80 (2): 244–51. Дои:10.1016 / S0169-328X (00) 00139-X. PMID 11038258.
- Хониг Л.С., Чамблисс Д.Д., Бигио Э.Х., Кэрролл С.Л., Эллиотт Д.Л. (2000). «Варианты сплайсинга транспортера глутамата EAAT2 встречаются не только при БАС, но также при БА и контроле». Неврология. 55 (8): 1082–8. Дои:10.1212 / wnl.55.8.1082. PMID 11071482. S2CID 26759254.
- Флауэрс Дж. М., Пауэлл Дж. Ф., Ли П. Н., Андерсен П., Шоу CE (2001). «Варианты мРНК EAAT2 с сохранением интрона 7 и пропуском экзона 9 не связаны с боковым амиотрофическим склерозом». Анна. Neurol. 49 (5): 643–9. Дои:10.1002 / ana.1029. PMID 11357955. S2CID 25451450.
- Rimaniol AC, Mialocq P, Clayette P, Dormont D, Gras G (2001). «Роль переносчиков глутамата в регуляции уровней глутатиона в макрофагах человека». Являюсь. J. Physiol., Cell Physiol.. 281 (6): C1964-70. Дои:10.1152 / ajpcell.2001.281.6.C1964. PMID 11698255.
- Тодзаки Х, Канно Т, Номура Т, Кондо Т, Кодама Н, Сайто Н, Айхара Х, Нагата Т, Мацумото С., Охта К., Нагаи К., Ядзима Й, Нисизаки Т (2001). «Роль глиальных переносчиков глутамата в содействии действию FK960 на нейротрансмиссию гиппокампа». Brain Res. Мол. Мозг Res. 97 (1): 7–12. Дои:10.1016 / S0169-328X (01) 00304-7. PMID 11744157.
- Palmada M, Kinne-Saffran E, Centelles JJ, Kinne RK (2002). «Бензодиазепины по-разному модулируют транспортеры глутамата EAAT1 / GLAST и EAAT2 / GLT1, экспрессируемые в клетках CHO». Neurochem. Int. 40 (4): 321–6. Дои:10.1016 / S0197-0186 (01) 00087-0. PMID 11792462. S2CID 23624873.
- Мари Х., Биллапс Д., Бедфорд Ф.К., Дюмулен А., Гоял Р.К., Лонгмор Г.Д., Мосс С.Дж., Аттвелл Д. (2002). «Амино-конец глиального транспортера глутамата GLT-1 взаимодействует с LIM-белком Ajuba». Мол. Клетка. Неврологи. 19 (2): 152–64. Дои:10.1006 / mcne.2001.1066. PMID 11860269. S2CID 45768895.
- Рей П., Салливан Р., Флетчер Э.Л., Поу Д.В. (2002). «Распространение двух вариантов сплайсинга транспортера глутамата GLT1 в сетчатке человека, обезьян, кроликов, крыс, кошек и кур». J. Comp. Neurol. 445 (1): 1–12. Дои:10.1002 / cne.10095. PMID 11891650. S2CID 23382118.
Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.