Моделирование метаболической сети - Metabolic network modelling

Метаболическая сеть показывая взаимодействия между ферментами и метаболитами в Arabidopsis thaliana цикл лимонной кислоты. Ферменты и метаболиты - красные точки, а взаимодействия между ними - линии.
Модель метаболической сети для кишечная палочка.

Реконструкция и моделирование метаболической сети позволяет глубже понять молекулярные механизмы конкретного организма. В частности, эти модели коррелируют геном с молекулярным физиология.[1] Реконструкция ломается метаболический пути (например, гликолиз и цикл лимонной кислоты ) в соответствующие реакции и ферменты и анализирует их с точки зрения всей сети. Говоря упрощенно, реконструкция собирает всю соответствующую метаболическую информацию организма и компилирует ее в математическую модель. Проверка и анализ реконструкций могут позволить идентифицировать ключевые особенности метаболизма, такие как урожайность роста, распределение ресурсов, надежность сети и важность гена. Затем эти знания можно применить для создания романа. биотехнология.

В целом процесс возведения реконструкции выглядит следующим образом:

  1. Проект реконструкции
  2. Уточните модель
  3. Преобразование модели в математическое / вычислительное представление
  4. Оценить и отладить модель путем экспериментов

Метаболическая реконструкция в масштабе генома

Метаболическая реконструкция обеспечивает высоко математическую, структурированную платформу, на которой можно понять системную биологию метаболических путей в организме.[2] Интеграция биохимических метаболических путей с быстро доступными аннотированными последовательностями генома позволила разработать так называемые метаболические модели в масштабе генома. Проще говоря, эти модели коррелируют метаболические гены с метаболическими путями. В целом, чем больше информации о физиологии, биохимии и генетике доступно для целевого организма, тем выше предсказательная способность реконструированных моделей. Говоря механически, процесс реконструкции прокариот и эукариот метаболические сети по сути то же самое. При этом реконструкции эукариот обычно более сложны из-за размера геномов, объема знаний и множества клеточных компартментов.[2] Первая метаболическая модель в масштабе генома была создана в 1995 году для Haemophilus influenzae.[3] Первый многоклеточный организм, C. elegans, реконструирован в 1998 году.[4] С тех пор было сформировано множество реконструкций. Список реконструкций, которые были преобразованы в модель и экспериментально подтверждены, см. http://sbrg.ucsd.edu/InSilicoOrganisms/OtherOrganisms.

ОрганизмГены в геномеГены в моделиРеакцииМетаболитыДата реконструкцииСсылка
Haemophilus influenzae1,775296488343Июнь 1999 г.[3]
кишечная палочка4,405660627438Май 2000 г.[5]
Saccharomyces cerevisiae6,1837081,175584Февраль 2003 г.[6]
Mus musculus28,2874731220872Январь 2005 г.[7]
Homo sapiens21,090[8]3,6233,673--Январь 2007 г.[9]
Микобактерии туберкулеза4,402661939828Июнь 2007 г.[10]
Bacillus subtilis4,1148441,020988Сентябрь 2007 г.[11]
Synechocystis sp. PCC68033,221633831704Октябрь 2008 г.[12]
Сальмонелла тифимуриум4,4891,0831,087774Апрель 2009 г.[13]
Arabidopsis thaliana27,3791,4191,5671,748Февраль 2010 г.[14]

Составление реконструкции

Ресурсы

Поскольку сроки разработки реконструкций совсем недавно, большинство реконструкций было построено вручную. Однако в настоящее время существует довольно много ресурсов, позволяющих полуавтоматическую сборку этих реконструкций, которые используются из-за времени и усилий, необходимых для реконструкции. Первоначальная быстрая реконструкция может быть разработана автоматически с использованием таких ресурсов, как PathoLogic или ERGO, в сочетании с энциклопедиями, такими как MetaCyc, а затем обновлена ​​вручную с использованием таких ресурсов, как PathwayTools. Эти полуавтоматические методы позволяют быстро создать черновик, позволяя при этом выполнять точную настройку, необходимую после обнаружения новых экспериментальных данных. Только так область метаболических реконструкций будет идти в ногу с постоянно растущим числом аннотированных геномов.

Базы данных

  • Киотская энциклопедия генов и геномов (КЕГГ ): база данных биоинформатики, содержащая информацию о генах, белках, реакциях и путях. Раздел «Организмы KEGG», который разделен на эукариоты и прокариоты, охватывает многие организмы, у которых ген и ДНК информацию можно найти, введя выбранный фермент.
  • BioCyc, EcoCyc и MetaCyc: BioCyc Это коллекция из 3000 баз данных путей / генома (по состоянию на октябрь 2013 г.), каждая из которых посвящена одному организму. Например, EcoCyc очень подробный биоинформатика база данных по геному и метаболической реконструкции кишечная палочка, включая подробное описание Кишечная палочка сигнальные пути и регуляторная сеть. База данных EcoCyc может служить парадигмой и моделью для любой реконструкции. Кроме того, MetaCyc, энциклопедия экспериментально определенных метаболических путей и ферментов, содержит 2100 метаболических путей и 11400 метаболических реакций (октябрь 2013 г.).
  • ФЕРМЕНТ: Фермент номенклатура база данных (часть ExPASy протеономический сервер Швейцарский институт биоинформатики ). После поиска определенного фермента в базе данных этот ресурс дает вам катализируемую реакцию. ENZYME имеет прямые ссылки на другие базы данных генов / ферментов / литературы, такие как KEGG, BRENDA и PUBMED.
  • БРЕНДА: Обширная база данных ферментов, которая позволяет искать фермент по названию, номеру EC или организму.
  • BiGG: База знаний биохимически, генетически и геномно структурированных реконструкций метаболической сети в масштабе генома.
  • метаТИГЕР: Представляет собой набор метаболических профилей и филогеномной информации о таксономически разнообразном диапазоне эукариот, который предоставляет новые возможности для просмотра и сравнения метаболических профилей между организмами.
В этой таблице быстро сравнивается объем каждой базы данных.
База данныхОбъем
ФерментыГеныРеакцииПутиМетаболиты
КЕГГИксИксИксИксИкс
BioCycИксИксИксИксИкс
MetaCycИксИксИксИкс
ФЕРМЕНТИксИксИкс
БРЕНДАИксИксИкс
BiGGИксИксИкс

Инструменты для метаболического моделирования

  • Инструменты пути: Пакет программного обеспечения для биоинформатики, который помогает в создании баз данных путей / генома, таких как EcoCyc.[15] Программа Pathway Tools, разработанная Питером Карпом и сотрудниками Международной исследовательской группы по биоинформатике SRI, состоит из нескольких компонентов. Его модуль PathoLogic берет аннотированный геном для организма и выявляет возможные метаболические реакции и пути для создания новой базы данных путей / генома. Его компонент MetaFlux может генерировать количественную метаболическую модель из этой базы данных пути / генома, используя анализ баланса потоков. Компонент Navigator предоставляет обширные инструменты для запросов и визуализации, такие как визуализация метаболитов, путей и полной метаболической сети.
  • ERGO: Услуга на основе подписки, разработанная Integrated Genomics. Он объединяет данные со всех уровней, включая геномные, биохимические данные, литературу и высокопроизводительный анализ, в обширную удобную для пользователя сеть метаболических и неметаболических путей.
  • KEGGtranslator:[16][17] простое в использовании автономное приложение, которое может визуализировать и конвертировать КЕГГ файлы (KGML форматированный XML -files) в несколько форматов вывода. В отличие от других переводчиков, KEGGtranslator поддерживает множество форматов вывода, может дополнять информацию в переведенных документах (например, МИРИАМ аннотации) за рамками KGML документирует и исправляет недостающие компоненты фрагментарных реакций в рамках пути, чтобы их можно было смоделировать. KEGGtranslator конвертирует эти файлы в SBML, BioPAX, SIF, SBGN, SBML с расширением качественного моделирования,[18] GML, GraphML, JPG, Гифка, Латекс, так далее.
  • МодельSEED: Интернет-ресурс для анализа, сравнения, реконструкции и коррекции метаболических моделей в масштабе генома.[19] Пользователи могут отправлять последовательности генома в систему аннотаций RAST, и полученные аннотации могут автоматически передаваться в ModelSEED для создания черновой метаболической модели. ModelSEED автоматически создает сеть метаболических реакций, ассоциации ген-белок-реакция для каждой реакции и реакцию состава биомассы для каждого генома, чтобы создать модель микробного метаболизма, которую можно смоделировать с помощью анализа баланса потоков.
  • MetaMerge: алгоритм для полуавтоматического согласования пары существующих реконструкций метаболической сети в единую модель метаболической сети.[20]
  • CoReCo: [21][22] алгоритм автоматической реконструкции метаболических моделей родственных видов. Первая использованная версия программного обеспечения КЕГГ в качестве базы данных реакции для связи с прогнозами числа EC от CoReCo. Его автоматическое заполнение пробелов с использованием атомной карты всех реакций создает функциональные модели, готовые для моделирования.

Инструменты для литературы

  • Опубликовано: Это онлайн-библиотека, разработанная Национальный центр биотехнологической информации, который содержит обширную коллекцию медицинских журналов. Используя ссылку, предоставленную ENZYME, поиск может быть направлен на интересующий организм, таким образом найдя литературу о ферменте и его использовании в организме.

Методика составления проекта реконструкции

Это наглядное представление процесса реконструкции метаболической сети.

Реконструкция строится путем компиляции данных из указанных выше ресурсов. Инструменты базы данных, такие как KEGG и BioCyc, могут использоваться в сочетании друг с другом для поиска всех метаболических генов в интересующем организме. Эти гены будут сравниваться с близкородственными организмами, которые уже разработали реконструкции, чтобы найти гомологичные гены и реакции. Эти гомологичные гены и реакции заимствованы из известных реконструкций, чтобы сформировать предварительную реконструкцию интересующего организма. Такие инструменты, как ERGO, Pathway Tools и Model SEED, могут объединять данные в пути, чтобы сформировать сеть метаболических и неметаболических путей. Затем эти сети проверяются и уточняются, прежде чем они будут преобразованы в математическое моделирование.[2]

Прогнозирующий аспект метаболической реконструкции зависит от способности предсказывать биохимическую реакцию, катализируемую белком, используя аминокислотную последовательность этого белка в качестве входных данных, и вывести структуру метаболической сети на основе предсказанного набора реакций. Разработана сеть ферментов и метаболитов, чтобы связать последовательности и функции. Когда в геноме обнаруживается неохарактеризованный белок, его аминокислотная последовательность сначала сравнивается с таковыми ранее охарактеризованных белков для поиска гомологии. Когда гомологичный белок обнаружен, считается, что у белков есть общий предок, и их функции считаются схожими. Однако качество модели реконструкции зависит от ее способности точно определять фенотип непосредственно из последовательности, поэтому такой приблизительной оценки функции белка будет недостаточно. Ряд алгоритмов и ресурсов по биоинформатике был разработан для уточнения назначений функций белков на основе гомологии последовательностей:

  • InParanoid: Определяет ортологи эукариот, глядя только на в паралогах.
  • CDD: Ресурс для аннотации функциональных единиц в белках. Его коллекция моделей предметной области использует трехмерную структуру, чтобы обеспечить понимание взаимосвязей последовательность / структура / функция.
  • ИнтерПро: Обеспечивает функциональный анализ белков, классифицируя их по семействам и прогнозируя домены и важные сайты.
  • НИТЬ: База данных известных и прогнозируемых белковых взаимодействий.

После того, как белки установлены, дополнительную информацию о структуре фермента, катализируемых реакциях, субстратах и ​​продуктах, механизмах и многом другом можно получить из таких баз данных, как КЕГГ, MetaCyc и NC-IUBMB. Для точных метаболических реконструкций требуется дополнительная информация об обратимости и предпочтительном физиологическом направлении реакции, катализируемой ферментами, которая может быть получена из таких баз данных, как БРЕНДА или же MetaCyc база данных.[23]

Уточнение модели

Первоначальная метаболическая реконструкция генома обычно далека от совершенства из-за высокой изменчивости и разнообразия микроорганизмов. Часто базы данных метаболических путей, такие как KEGG и MetaCyc, имеют «дыры», что означает, что происходит преобразование субстрата в продукт (т.е. ферментативная активность), для которого в геноме нет известного белка, кодирующего фермент, который облегчает катализ. Что также может случиться в полуавтоматических реконструкциях, так это то, что некоторые пути неверно предсказаны и на самом деле не происходят предсказанным образом.[23] В связи с этим проводится систематическая проверка, чтобы убедиться в отсутствии несоответствий и в том, что все перечисленные записи верны и точны.[1] Кроме того, можно изучить предыдущую литературу, чтобы подтвердить любую информацию, полученную из одной из многих баз данных о метаболических реакциях и геномах. Это обеспечивает дополнительный уровень уверенности в том, что фермент и реакция, которую он катализирует, действительно происходят в организме.

Ферментная распущенность и спонтанные химические реакции могут повредить метаболиты. Этот повреждение метаболитов и их восстановление или упреждение, создать затраты на электроэнергию, которые необходимо включить в модели. Вероятно, что многие гены с неизвестной функцией кодируют белки, которые восстанавливают или предотвращают повреждение метаболитов, но большинство метаболических реконструкций в масштабе генома включают только часть всех генов.[24][25]

Любая новая реакция, отсутствующая в базах данных, должна быть добавлена ​​к реконструкции. Это итеративный процесс, который циклически проходит между экспериментальной фазой и фазой кодирования. По мере обнаружения новой информации о целевом организме модель будет корректироваться, чтобы предсказать метаболический и фенотипический выход клетки. Наличие или отсутствие определенных реакций обмена веществ повлияет на количество реагенты / продукты, которые присутствуют для других реакций в рамках определенного пути. Это связано с тем, что продукты одной реакции становятся реагентами для другой реакции, то есть продукты одной реакции могут объединяться с другими белками или соединениями с образованием новых белков / соединений в присутствии разных ферментов или катализаторы.[1]

Francke и другие. [1] представляют собой отличный пример того, почему этап проверки проекта необходимо выполнять со значительными подробностями. Во время реконструкции метаболической сети Lactobacillus plantarum модель показала, что сукцинил-КоА был одним из реагентов для реакции, которая была частью биосинтеза метионин. Однако понимание физиологии организма показало бы, что из-за неполного пути трикарбоновых кислот Lactobacillus plantarum на самом деле не производит сукцинил-КоА, и правильный реагент для этой части реакции был ацетил-КоА.

Следовательно, систематическая проверка исходной реконструкции выявит несколько несоответствий, которые могут отрицательно повлиять на окончательную интерпретацию реконструкции, которая заключается в точном понимании молекулярных механизмов организма. Кроме того, симуляция step также гарантирует, что все реакции, присутствующие в реконструкции, должным образом сбалансированы. Подводя итог, можно сказать, что полностью точная реконструкция может привести к большему пониманию функционирования интересующего организма.[1]

Моделирование метаболической сети

Метаболическая сеть может быть разбита на стехиометрическую матрицу, где строки представляют собой соединения реакций, а столбцы матрицы соответствуют самим реакциям. Стехиометрия количественное соотношение между субстраты химической реакции. Чтобы сделать вывод о том, что предлагает метаболическая сеть, недавние исследования были сосредоточены на нескольких подходах, таких как экстремальные пути, анализ элементарных режимов,[26] анализ баланса потоков, а также ряд других методов моделирования на основе ограничений.[27][28]

Экстремальные пути

Прайс, Рид и Папен,[29] из лаборатории Палссона, используйте метод разложения по сингулярным значениям (SVD) экстремальных путей, чтобы понять регуляцию человеческого эритроцит метаболизм. Крайние пути выпуклые базисные векторы которые состоят из устойчивое состояние функции метаболической сети.[30] Для любой конкретной метаболической сети всегда доступен уникальный набор экстремальных путей.[31] Кроме того, Прайс, Рид и Папин,[29] определить подход на основе ограничений, где с помощью ограничения подобно баланс массы и максимум скорость реакции, можно создать «пространство решений», в которое входят все возможные варианты. Затем, используя подход кинетической модели, можно определить единственное решение, которое попадает в пространство решений экстремального пути.[29] Поэтому в своем исследовании Прайс, Рид и Папен[29] используйте как ограничение, так и кинетический подходы к пониманию метаболизма красных кровяных телец человека. В заключение, используя экстремальные пути, можно более подробно изучить регуляторные механизмы метаболической сети.

Элементарный режим анализа

Анализ элементарного режима близко соответствует подходу, используемому для экстремальных путей. Подобно экстремальным путям, всегда существует уникальный набор элементарных режимов, доступных для конкретной метаболической сети.[31] Это самые маленькие подсети, которые позволяют сети метаболической реконструкции функционировать в устойчивом состоянии.[32][33][34] Согласно Стеллингу (2002),[33] элементарные режимы могут использоваться для понимания клеточных целей для всей метаболической сети. Кроме того, анализ элементарных мод учитывает стехиометрия и термодинамика при оценке того, возможен ли и вероятен ли конкретный метаболический маршрут или сеть для набора белков / ферментов.[32]

Минимальное метаболическое поведение (MMB)

В 2009 году Лархлими и Бокмайр представили новый подход под названием «минимальное метаболическое поведение» для анализа метаболических сетей.[35] Подобно элементарным модам или экстремальным путям, они однозначно определяются сетью и дают полное описание конуса потока. Однако новое описание намного компактнее. В отличие от элементарных режимов и экстремальных путей, которые используют внутреннее описание, основанное на генерировании векторов конуса потока, MMB используют внешнее описание конуса потока. Этот подход основан на наборах ограничений неотрицательности. Они могут быть идентифицированы как необратимые реакции и, таким образом, имеют прямую биохимическую интерпретацию. Метаболическую сеть можно охарактеризовать с помощью ММБ и обратимого метаболического пространства.

Анализ баланса потока

Основная статья: Анализ баланса потока

Другой метод моделирования метаболической сети - выполнение анализ баланса потоков. Этот метод использует линейное программирование, но в отличие от анализа элементарных режимов и экстремальных путей, в конечном итоге приводит только одно решение. Линейное программирование обычно используется для получения максимального потенциала целевой функции, на которую вы смотрите, и, следовательно, при использовании анализа баланса потоков находится единственное решение проблемы оптимизации.[33] В подходе анализа баланса потоков обмен потоки назначаются тем метаболитам, которые входят или выходят только из определенной сети. Те метаболиты, которые потребляются в сети, не имеют значения обменного потока. Кроме того, обменные потоки вместе с ферментами могут иметь ограничения в диапазоне от отрицательного до положительного значения (например: от -10 до 10).

Кроме того, этот конкретный подход может точно определить, соответствует ли стехиометрия реакции прогнозам, обеспечивая потоки для сбалансированных реакций. Кроме того, анализ баланса потоков может выявить наиболее эффективный и действенный путь через сеть для достижения конкретной целевой функции. Кроме того, нокаут гена исследования могут быть выполнены с использованием анализа баланса потоков. Фермент, который коррелирует с геном, который необходимо удалить, получает ограничивающее значение 0. Затем реакция, которую катализирует конкретный фермент, полностью удаляется из анализа.

Динамическое моделирование и оценка параметров

Чтобы выполнить динамическое моделирование с такой сетью, необходимо построить систему обыкновенных дифференциальных уравнений, которая описывает скорость изменения концентрации или количества каждого метаболита. С этой целью для каждой реакции требуется закон скорости, то есть кинетическое уравнение, которое определяет скорость реакции на основе концентраций всех реагентов. Программные пакеты, включающие числовые интеграторы, такие как КОПАСИ или же SBMLсимулятор, затем могут моделировать динамику системы при начальном условии. Часто эти законы скорости содержат кинетические параметры с неопределенными значениями. Во многих случаях желательно оценить значения этих параметров относительно данных временных рядов концентраций метаболитов. Затем предполагается, что система воспроизводит заданные данные. Для этого вычисляется расстояние между заданным набором данных и результатом моделирования, то есть численно или, в некоторых случаях, аналитически полученным решением системы дифференциальных уравнений. Затем оцениваются значения параметров, чтобы минимизировать это расстояние.[36] Еще на шаг впереди может потребоваться оценка математической структуры системы дифференциальных уравнений, поскольку законы реальной скорости не известны для реакций внутри исследуемой системы. С этой целью программа SBMLсоковыжималка позволяет автоматически создавать соответствующие законы скорости для всех реакций в сети.[37]

Синтетическая доступность

Синтетическая доступность - это простой подход к сетевому моделированию, цель которого - предсказать, какие метаболические нокауты генов являются летальными. Подход синтетической доступности использует топологию метаболической сети для вычисления суммы минимального количества шагов, необходимых для пересечения графа метаболической сети от входов, тех метаболитов, которые доступны организму из окружающей среды, до выходов, метаболитов, необходимых для организм, чтобы выжить. Чтобы смоделировать нокаут гена, реакции, задействованные геном, удаляются из сети, а синтетический показатель доступности пересчитывается. Прогнозируется, что увеличение общего количества шагов приведет к летальному исходу. Вундерлих и Мирный показали, что этот простой подход без параметров предсказывает летальность нокаута в Кишечная палочка и С. cerevisiae а также анализ элементарных мод и анализ баланса потоков в различных средах.[38]

Применение реконструкции

  • Существует несколько несоответствий между базами данных генов, ферментов, реакций и опубликованными литературными источниками относительно метаболической информации организма. Реконструкция - это систематическая проверка и компиляция данных из различных источников с учетом всех расхождений.
  • Сочетание соответствующей метаболической и геномной информации об организме.
  • Метаболические сравнения могут проводиться между различными организмами одного и того же вида, а также между разными организмами.
  • Анализ синтетической летальности[39]
  • Прогнозируйте результаты адаптивной эволюции[40]
  • Использование в метаболической инженерии для получения ценных результатов

Реконструкции и соответствующие им модели позволяют формулировать гипотезы о наличии определенных ферментативных активностей и продукции метаболитов, которые могут быть экспериментально проверены, дополняя преимущественно основанный на открытиях подход традиционной микробной биохимии с исследованиями, основанными на гипотезах.[41] Результаты этих экспериментов могут раскрыть новые пути и метаболические активности и расшифровать расхождения в предыдущих экспериментальных данных. Информация о химических реакциях метаболизма и генетическом фоне различных метаболических свойств (от последовательности к структуре к функции) может использоваться генными инженерами для модификации организмов с целью получения ценных результатов, независимо от того, имеют ли эти продукты медицинское значение, как фармацевтические препараты; ценные химические промежуточные продукты, такие как терпеноиды и изопреноиды; или биотехнологические продукты, такие как биотопливо.[42]

Реконструкции и модели метаболической сети используются для понимания того, как организм или паразит функционируют внутри клетки-хозяина. Например, если паразит нарушает иммунная система лизируя макрофаги, то целью реконструкции / моделирования метаболизма было бы определение метаболитов, которые необходимы для размножения организма внутри макрофагов. Если цикл размножения заторможен, паразит не сможет продолжать уклоняться от иммунной системы хозяина. Модель реконструкции служит первым шагом к расшифровке сложных механизмов, окружающих болезнь. Эти модели могут также рассматривать минимальные гены, необходимые клетке для поддержания вирулентности. Следующим шагом будет использование прогнозов и постулатов, созданных на основе модели реконструкции, и их применение для открытия новых биологических функций, таких как лекарственная инженерия и доставки лекарств техники.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Франке; Siezen, Teusink (2005). «Реконструкция метаболической сети бактерии из ее генома». Тенденции в микробиологии. 13 (11): 550–558. Дои:10.1016 / j.tim.2005.09.001. PMID  16169729.
  2. ^ а б c Тиле, Инес; Бернхард Ø Палссон (январь 2010 г.). «Протокол для создания высококачественной метаболической реконструкции в масштабе генома». Протоколы природы. 5 (1): 93–121. Дои:10.1038 / nprot.2009.203. ЧВК  3125167. PMID  20057383.
  3. ^ а б Fleischmann, R.D .; Adams, M.D .; Белый, О; Clayton, R.A .; Киркнесс, Э. Ф .; Kerlavage, A. R .; Bult, C.J .; Tomb, J. F .; Dougherty, B.A .; Меррик, Дж. М. (1995). «Полногеномное случайное секвенирование и сборка Haemophilus influenzae Rd». Наука. 269 (1995): 496–512. Bibcode:1995Научный ... 269..496F. Дои:10.1126 / science.7542800. PMID  7542800. S2CID  10423613.
  4. ^ Консорциум по секвенированию C. elegans (1998). "Последовательность генома нематоды C. elegans: платформа для изучения биологии". Наука. 282 (5396): 2012–2018. Bibcode:1998На ... 282.2012.. Дои:10.1126 / science.282.5396.2012. PMID  9851916. S2CID  16873716.
  5. ^ Эдвардс, Дж. С .; и другие. (Май 2000 г.). "Escherichia coli MG1655 in silico метаболический генотип: его определение, характеристики и возможности ». PNAS. 97 (10): 5528–5533. Bibcode:2000PNAS ... 97.5528E. Дои:10.1073 / пнас.97.10.5528. ЧВК  25862. PMID  10805808.
  6. ^ Förster J, Famili I, Fu P, Palsson BØ, Nielsen J (февраль 2003 г.). «Реконструкция в масштабе генома метаболической сети Saccharomyces cerevisiae». Геномные исследования. 13 (2): 244–253. Дои:10.1101 / гр.234503. ЧВК  420374. PMID  12566402.
  7. ^ Шейх, Кашиф; и другие. (Январь 2005 г.). «Моделирование метаболизма гибридомных клеток с использованием общей модели метаболизма в масштабе генома Mus musculus». Прогресс биотехнологии. 21 (1): 112–121. Дои:10.1021 / bp0498138. PMID  15903248. S2CID  38627979.
  8. ^ Ромеро, Педро; Джонатан Вагг; Мишель Л. Грин; Дейл Кайзер; Маркус Крумменакер; Питер Д. Карп (июнь 2004 г.). «Вычислительное предсказание метаболических путей человека на основе полного генома человека». Геномная биология. 6 (1): R2. Дои:10.1186 / gb-2004-6-1-r2. ЧВК  549063. PMID  15642094.
  9. ^ Duarte, N.C .; и другие. (Январь 2007 г.). «Глобальная реконструкция метаболической сети человека на основе геномных и библиомических данных». PNAS. 104 (6): 1777–1782. Bibcode:2007PNAS..104.1777D. Дои:10.1073 / pnas.0610772104. ЧВК  1794290. PMID  17267599.
  10. ^ Джамшиди, Нима; Б. О. Палссон (июнь 2007 г.). «Изучение метаболических возможностей Mycobacterium tuberculosis H». BMC Системная биология. 1: 26. Дои:10.1186/1752-0509-1-26. ЧВК  1925256. PMID  17555602.
  11. ^ Ой, Й.-К .; и другие. (Сентябрь 2007 г.). «Реконструкция метаболической сети в масштабе генома в Bacillus subtilis на основе данных высокопроизводительного фенотипирования и существенности генов». Журнал биологической химии. 282 (39): 28791–28799. Дои:10.1074 / jbc.M703759200. PMID  17573341.
  12. ^ Фу, Пэнчэн (октябрь 2008 г.). "Геномное моделирование Synechocystis sp.PCC 6803 и прогноз вставки пути ». Журнал химической технологии и биотехнологии. 84 (4): 473–483. Дои:10.1002 / jctb.2065.
  13. ^ Рагхунатан, Ану; и другие. (Апрель 2009 г.). «Основанный на ограничениях анализ метаболической емкости Salmonella typhimurium во время взаимодействия хозяин-патоген». BMC Системная биология. 3: 38. Дои:10.1186/1752-0509-3-38. ЧВК  2678070. PMID  19356237.
  14. ^ de Oliveira Dal'Molin, C.G .; Quek, L.-E .; Palfreyman, R.W .; Brumbley, S.M .; Нильсен, Л. К. (февраль 2010 г.). "AraGEM, реконструкция в масштабе генома первичной метаболической сети у Arabidopsis". Физиология растений. 152 (2): 579–589. Дои:10.1104 / стр.109.148817. ЧВК  2815881. PMID  20044452.
  15. ^ Карп; и другие. (Январь 2010 г.). «Инструменты Pathway версии 13.0: Интегрированное программное обеспечение для информатики Pathway / генома и системной биологии». Брифинги по биоинформатике. 11 (1): 40–79. arXiv:1510.03964. Дои:10.1093 / bib / bbp043. ЧВК  2810111. PMID  19955237.
  16. ^ Wrzodek, Clemens; Бюхель, Финья; Рафф, Мануэль; Dräger, Андреас; Зелл, Андреас (2013). «Точное создание моделей системной биологии на основе путей KEGG». BMC Системная биология. 7 (1): 15. Дои:10.1186/1752-0509-7-15. ЧВК  3623889. PMID  23433509.
  17. ^ Wrzodek, Clemens; Dräger, Андреас; Зелл, Андреас (23 июня 2011 г.). «KEGGtranslator: визуализация и преобразование базы данных KEGG PATHWAY в различные форматы». Биоинформатика. 27 (16): 2314–2315. Дои:10.1093 / биоинформатика / btr377. ЧВК  3150042. PMID  21700675.
  18. ^ Чауйя, Клодин; Беренгье, Дункан; Китинг, Сара М; Нальди, Орелиен; ван Иерсель, Мартин П.; Родригес, Николас; Dräger, Андреас; Бюхель, Финья; Cokelaer, Thomas; Коваль, Брайан; Уикс, Бенджамин; Гонсалвеш, Эмануэль; Дорье, Жюльен; Пейдж, Мишель; Монтейро, Педро Т.; фон Камп, Аксель; Ксенариос, Иоаннис; де Йонг, Хидде; Хука, Майкл; Кламт, Штеффен; Тиффри, Денис; Ле Новер, Николя; Саез-Родригес, Хулио; Геликар, Томаш (2013). «Качественные модели SBML: формат представления модели и инфраструктура для взаимодействия между формализмами и инструментами качественного моделирования». BMC Системная биология. 7 (1): 135. arXiv:1309.1910. Bibcode:2013arXiv1309.1910C. Дои:10.1186/1752-0509-7-135. ЧВК  3892043. PMID  24321545.
  19. ^ Генри, CS; DeJongh M; Лучший AA; Frybarger PM; Линсей Б; Стивенс Р.Л. (сентябрь 2010 г.). «Высокопроизводительное создание и оптимизация метаболических моделей в масштабе генома». Природа Биотехнологии. 28 (9): 977–982. Дои:10.1038 / nbt.1672. PMID  20802497. S2CID  6641097.
  20. ^ Чинделевич Леонид; Сара Стэнли; Дебора Хунг; Авив Регев; Бонни Бергер (январь 2012 г.). «MetaMerge: масштабирование метаболических реконструкций в масштабе генома применительно к Mycobacterium tuberculosis». Геномная биология. 13 (r6): R6. Дои:10.1186 / gb-2012-13-1-r6. ЧВК  3488975. PMID  22292986.
  21. ^ Pitkänen, E; Jouhten P .; Hou J .; Сайед М.Ф .; Blomberg P .; Kludas J .; Oja M .; Holms L .; Penttilä M .; Rousu J .; Арвас М. (февраль 2014 г.). «Сравнительная реконструкция в масштабе генома беспрерывных метаболических сетей для нынешних и предковых видов». PLOS вычислительная биология. 10 (2): e1003465. Bibcode:2014PLSCB..10E3465P. Дои:10.1371 / journal.pcbi.1003465. ЧВК  3916221. PMID  24516375.
  22. ^ Кастильо, S; Barth D .; Арвас М .; Pakula T .; Pitkänen E .; Blomberg P .; Сеппанен-Лааксо Т .; Nygren H .; Sivasiddarthan D .; Penttilä M .; Мерья О. (ноябрь 2016 г.). «Полногеномная метаболическая модель Trichoderma reesei, построенная путем сравнительной реконструкции». Биотехнология для биотоплива. 9: 252. Дои:10.1186 / s13068-016-0665-0. ЧВК  5117618. PMID  27895706.
  23. ^ а б Иванова, Н .; А. Ликидис (2009). Метаболическая реконструкция. Энциклопедия микробиологии, 3-е изд.. С. 607–621. Дои:10.1016 / B978-012373944-5.00010-9. ISBN  9780123739445.
  24. ^ Линстер, Кэрол Л .; Ван Шафтинген, Эмиль; Хэнсон, Эндрю Д. (01.02.2013). «Повреждение метаболита и его устранение или упреждение». Природа Химическая Биология. 9 (2): 72–80. Дои:10.1038 / nchembio.1141. ISSN  1552-4469. PMID  23334546.
  25. ^ Хэнсон, Эндрю Д .; Генри, Кристофер С .; Файн, Оливер; де Креси-Лагар, Валери (19 ноября 2015 г.). «Повреждение метаболитов и контроль за повреждением метаболитов в растениях». Ежегодный обзор биологии растений. 67: 131–52. Дои:10.1146 / annurev-arplant-043015-111648. ISSN  1545-2123. PMID  26667673.
  26. ^ Папин, JA; Стеллинг, Дж; Цена, без даты; Кламт, S; Шустер, S; Палссон, Б.О. (август 2004 г.). «Сравнение сетевых методов анализа путей». Тенденции биотехнологии. 22 (8): 400–5. Дои:10.1016 / j.tibtech.2004.06.010. PMID  15283984.
  27. ^ Lewis, N.E .; Nagarajan, H .; Палссон (2012). "Ограничение метаболических отношений генотип-фенотип с помощью филогении in silico методы ". Обзоры природы Микробиология. 10 (4): 291–305. Дои:10.1038 / nrmicro2737. ЧВК  3536058. PMID  22367118.
  28. ^ Методы CoBRA - анализ на основе ограничений
  29. ^ а б c d Прайс, Натан; Дженнифер Рид; Джейсон Папин; Шэрон Вибак; Бернхард О Палссон (ноябрь 2003 г.). «Сетевой анализ регуляции метаболизма в красных кровяных тельцах человека». Журнал теоретической биологии. 225 (2): 185–194. Дои:10.1016 / s0022-5193 (03) 00237-6. PMID  14575652.
  30. ^ Папен, Джейсон; Натан Прайс; Бернхард О Палссон (декабрь 2002 г.). «Экстремальная длина пути и участие реакции в метаболических сетях в масштабе генома». Геномные исследования. 12 (12): 1889–1900. Дои:10.1101 / гр. 327702. ЧВК  187577. PMID  12466293.
  31. ^ а б Папен, Джейсон; Натан Прайс; Бернхард О Палссон (август 2004 г.). «Сравнение сетевых методов анализа путей». Тенденции в биотехнологии. 22 (8): 400–405. Дои:10.1016 / j.tibtech.2004.06.010. PMID  15283984.
  32. ^ а б Шустер, S; Упал DA; Дандекар Т. (март 2000 г.). «Общее определение метаболических путей, полезное для систематической организации и анализа сложных метаболических сетей». Природа Биотехнологии. 18 (3): 326–332. Дои:10.1038/73786. PMID  10700151. S2CID  7742485.
  33. ^ а б c Стеллинг, Дж; Klamt S; Bettenbrock K; Schuster S; Жиль Э.Д. (ноябрь 2002 г.). «Структура метаболической сети определяет ключевые аспекты функциональности и регулирования». Природа. 420 (6912): 190–193. Bibcode:2002Натура.420..190С. Дои:10.1038 / природа01166. PMID  12432396. S2CID  4301741.
  34. ^ Уллах, Э; Aeron S; Хассун С (2015). "gEFM: алгоритм вычисления элементарных режимов потока с использованием обхода графа". IEEE / ACM Transactions по вычислительной биологии и биоинформатике. 13 (1): 122–34. Дои:10.1109 / TCBB.2015.2430344. PMID  26886737.
  35. ^ Лархлими, А; Бокмайр, А. (2009). «Новое основанное на ограничениях описание конуса стационарного потока метаболических сетей». Дискретная прикладная математика. 157 (10): 2257–2266. Дои:10.1016 / j.dam.2008.06.039.
  36. ^ Dräger, A; Kronfeld M; Зиллер MJ; Ужин J; Planatscher H; Магнус Джей Би; Oldiges M; Кольбахер О; Зелл А (январь 2009 г.). «Моделирование метаболических сетей C. glutamicum: сравнение законов скорости в сочетании с различными стратегиями оптимизации параметров». BMC Системная биология. 3 (5): 5. Дои:10.1186/1752-0509-3-5. ЧВК  2661887. PMID  19144170.
  37. ^ Dräger, Андреас; Хассис, Надин; Ужин, Йохен; Шредер, Адриан; Зелл, Андреас (2008). "SBMLsqueezer: плагин CellDesigner для создания уравнений кинетической скорости для биохимических сетей". BMC Системная биология. 2 (1): 39. Дои:10.1186/1752-0509-2-39. ЧВК  2412839. PMID  18447902.
  38. ^ Вундерлих, Z; Леонид Мирный (сентябрь 2006 г.). «Использование топологии метаболических сетей для прогнозирования жизнеспособности мутантных штаммов». Биофизический журнал. 91 (6): 2304–11. Bibcode:2006BpJ .... 91.2304W. Дои:10.1529 / biophysj.105.080572. ЧВК  1557581. PMID  16782788.
  39. ^ Костанцо, М; и другие. (2010). «Генетический ландшафт клетки». Наука. 327 (5964): 425–431. Bibcode:2010Sci ... 327..425C. Дои:10.1126 / наука.1180823. ЧВК  5600254. PMID  20093466.
  40. ^ Фонг, СС; Marciniak JY; Палссон Бо (ноябрь 2003 г.). "Описание и интерпретация адаптивной эволюции Escherichia coli K-12 MG1655 с использованием шкалы генома in silico метаболическая модель ". Журнал бактериологии. 185 (21): 6400–6408. Дои:10.1128 / JB.185.21.6400-6408.2003. ЧВК  219384. PMID  14563875.
  41. ^ Иванова, А; А. Ликидис (2009). Метаболическая реконструкция. Энциклопедия микробиологии, 3-е издание. С. 607–621. Дои:10.1016 / B978-012373944-5.00010-9. ISBN  9780123739445.
  42. ^ Уитмор, Линн (2019). «RetSynth: определение всех оптимальных и субоптимальных путей синтеза, которые способствуют синтезу целевых соединений в организмах шасси». BMC Bioinformatics. 20 (1): 461. Дои:10.1186 / s12859-019-3025-9. ЧВК  6734243. PMID  31500573.

дальнейшее чтение

  1. Овербек Р., Ларсен Н., Валунас Т., Д'Суза М., Пуш Дж., Селков-младший, Лиолиос К., Жуков В., Казнадзей Д., Андерсон И., Бхаттачария А., Бурд Х, Гарднер В., Ханке П., Капатрал В., Михайлова Н., Васиева О., Остерман А., Вонштейн В., Фонштейн М., Иванова Н., Кирпидес Н. (2003) Система анализа и обнаружения генома ERGO. Nucleic Acids Res. 31 (1): 164-71
  2. Уитакер, Дж. У., Летуник, И., МакКонки, Г. А. и Вестхед Д. metaTIGER: ресурс метаболической эволюции. Nucleic Acids Res. 2009 37: D531-8.

внешняя ссылка