TRIM32 - TRIM32
Белок, содержащий трехчастный мотив 32 это белок что у людей кодируется TRIM32 ген.[5][6][7][8] С момента своего открытия в 1995 году было показано, что TRIM32 участвует в ряде разнообразных биологических путей.
Структура
Белок, кодируемый этим геном, является членом трехсторонний мотив (TRIM) семья. Мотив TRIM включает три цинк-связующий домены, а ЗВЕНЕТЬ, B-бокс типа 1 и B-бокса типа 2, а также спиральная катушка область, край.[8]
Субклеточное распределение
Белок локализуется в цитоплазматические тельца. Белок также был локализован в ядро, где он взаимодействует с доменом активации ВИЧ-1 Tat белок. Белок Tat активирует транскрипцию генов ВИЧ-1.[8]
Взаимодействия
TRIM32 был показан взаимодействовать с:
Функция
Механизм
В настоящее время считается, что TRIM32 использует два разных механизма воздействия на молекулярные мишени. Во-первых, он может действовать через N-концевой ЗВОНИТЕЛЬНЫЙ палец как E3 убиквитинлигаза, отвечающие за прикрепление молекул убиквитина к остаткам лизина целевых белков, чтобы маркировать их для протеосома деградация. В настоящее время данные свидетельствуют о том, что TRIM32 убиквитинирует несколько белков, включая c-Myc, дисбиндин, актин, пиази и Abl-интерактор2 (ABI2). Второй механизм, с помощью которого, как полагают, действует TRIM32, включает связывание белков с C-терминал НХЛ повтор, который, как было показано, активирует миРНК.[11]
Разработка
Недавние исследования показали важность TRIM32 для развития мышей. неокортекс. В неокортексе мыши нейральные клетки-предшественники генерируют дочерние клетки, которые либо дифференцируются в определенные нейроны, либо поддерживают состояние предшественников материнской клетки. TRIM32 помогает контролировать баланс между дифференцирующимися клетками и клетками-предшественниками, локализуясь на полюсе во время деления клеток-предшественников и, таким образом, концентрируясь в одной из двух дочерних клеток. Это асимметричное деление TRIM32 индуцирует дифференцировку нейронов в дочерних клетках, которые содержат высокие концентрации TRIM32, тогда как клетки с низкими концентрациями TRIM32 сохраняют судьбу клеток-предшественников. Предлагаемые теории о том, как TRIM32 индуцирует дифференцировку, включают убиквитинирование фактора транскрипции c-Myc и связывание Аргонавт-1 (Назад-1). Связывание Ago-1 индуцирует активность miRNA, особенно Лето-7а, который, как было показано, играет роль в регулировании пролиферации и дифференцировки нейронов.[11]
Скелетные мышцы
TRIM32 выражается в скелетные мышцы, где он взаимодействует с миозином и может убиквитинат актин (было доказано, что это происходит in vitro).[9] Однако не наблюдалось различий между TRIM32 дикого типа и LHMD2H-мутированным TRIM32 с точки зрения связывания актина или миозина, и, таким образом, механизм, который вызывает мышечную дистрофию, LGMD2H, все еще неизвестен.[14] Кроме того, известно, что TRIM32 убиквитинирует дисбиндин, белок, связанный как со скелетными мышцами, так и с нервной тканью. Цель и эффекты убиквитинирования дисбиндина пока неясны.[12]
Клиническое значение
Заболевания, связанные с мутациями
Синдром Барде-Бидля (BBS): TRIM32 - один из 14[15] гены, которые, как известно, связаны с BBS. В частности, мутация (P130S) в B-боксе TRIM32 дает начало BBS.[12]
Мышечная дистрофия конечностей type2H (LGMD2H): LGMD2H вызывается 4 мутациями TRIM32 в C-концевом домене NHL: D487N (третий повтор NHL), R394H (первый повтор NHL), T520TfsX13 (четвертый повтор NHL) и D588del (пятый повтор NHL).[12]
Рак
TRIM32 сверхэкспрессируется в раковых клетках кожи. Считается, что TRIM32 регулирует NF-κB активность через убиквитинирование белкового ингибитора активированного STAT Y (Piasy ).[13] Пиаси действует как ингибитор NF-κB, а NF-κB действует как антиапоптотический фактор. Таким образом, когда присутствует Пиази, NF-κB ингибируется, и кератиноциты подвергаются апоптозу при воздействии ультрафиолетового излучения B или TNFα, предотвращая образование рака. Когда TRIM32 сверхэкспрессируется, Piasy разлагается, позволяя NF-κB функционировать, и, таким образом, когда клетки подвергаются воздействию ультрафиолетового излучения B или TNFα, апоптоза не происходит, что потенциально способствует образованию рака.[14]
TRIM32 дополнительно способствует образованию рака за счет убиквитинирования Abl-интерактора 2 (Abi2 ), что является подавитель опухолей и ингибитор миграции клеток.[13]
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000119401 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000051675 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Реймонд А., Мерони Дж., Фантоцци А., Мерла Дж., Каир С., Лузи Л., Риганелли Д., Занария Е., Мессали С., Кайнарка С., Гуффанти А., Минуччи С., Пеликчи П. Г., Баллабио А. (май 2001 г.). «Семейство трехчастных мотивов идентифицирует клеточные компартменты». EMBO J. 20 (9): 2140–51. Дои:10.1093 / emboj / 20.9.2140. ЧВК 125245. PMID 11331580.
- ^ Фриделл Р.А., Хардинг Л.С., Богерд Л.С., Каллен Б.Р. (июль 1995 г.). «Идентификация нового белка цинкового пальца человека, который специфически взаимодействует с доменом активации лентивирусных белков Tat». Вирусология. 209 (2): 347–57. Дои:10.1006 / viro.1995.1266. PMID 7778269.
- ^ Chiang AP, Beck JS, Yen HJ, Tayeh MK, Scheetz TE, Swiderski RE, Nishimura DY, Braun TA, Kim KY, Huang J, Elbedour K, Carmi R, Slusarski DC, Casavant TL, Stone EM, Sheffield VC (апрель 2006 г.) ). «Картирование гомозиготности с помощью массивов SNP идентифицирует TRIM32, убиквитинлигазу E3, как ген синдрома Барде-Бидла (BBS11)». Proc Natl Acad Sci U S A. 103 (16): 6287–92. Дои:10.1073 / pnas.0600158103. ЧВК 1458870. PMID 16606853.
- ^ а б c «Entrez Gene: TRIM32, содержащий трехкомпонентный мотив 32».
- ^ а б Кудряшова Е., Кудряшов Д., Крамерова И., Спенсер М.Дж. (ноябрь 2005 г.). «Trim32 - это убиквитинлигаза, мутировавшая при мышечной дистрофии пояса конечностей типа 2H, которая связывается с миозином скелетных мышц и убиквитинатирует актин». Дж Мол Биол. 354 (2): 413–24. Дои:10.1016 / j.jmb.2005.09.068. PMID 16243356.
- ^ Кано С., Миядзима Н., Фукуда С., Хатакеяма С. (июль 2008 г.). «Белок 32 с трехкомпонентным мотивом способствует росту и миграции клеток через деградацию Abl-интерактора 2». Рак Res. 68 (14): 5572–80. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6231. PMID 18632609.
- ^ а б c Швамборн Дж, Березиков Э., Кноблих Дж. (Март 2009 г.). «Белок TRIM-NHL TRIM32 активирует микроРНК и предотвращает самообновление в нейронных предшественниках мышей». Клетка. 136 (5): 913–925. Дои:10.1016 / j.cell.2008.12.024. ЧВК 2988196. PMID 19269368.
- ^ а б c d Локк М., Тинсли С.Л., Бенсон М.А., Блейк Д.Д. (апрель 2009 г.). «TRIM32 представляет собой убиквитин-лигазу E3 дисбиндина». Хум Мол Генет. 18 (13): 2344–58. Дои:10,1093 / hmg / ddp167. ЧВК 2694686. PMID 19349376.
- ^ а б c Кудряшова Е., Ву Дж., Хэвтон Л.А., Спенсер М.Дж. (апрель 2009 г.). «Дефицит E3-убиквитинлигазы TRIM32 у мышей приводит к миопатии с нейрогенным компонентом». Хум Мол Генет. 18 (7): 1353–67. Дои:10.1093 / hmg / ddp036. ЧВК 2722196. PMID 19155210.
- ^ а б Альбор А., Эль-Хизави С., Хорн Э. Дж., Ледерих М., Фроск П., Врогеманн К., Кулеш-Мартин М. (июнь 2006 г.). «Взаимодействие Piasy с Trim32, E3-убиквитин-лигазой, мутировавшей при мышечной дистрофии конечностей-поясов типа 2H, способствует деградации Piasy и регулирует апоптоз кератиноцитов, вызванный УФ-излучением, посредством NFkappaB». J Biol Chem. 281 (35): 25850–66. Дои:10.1074 / jbc.M601655200. PMID 16816390.
- ^ Хамош, Ада (2012-11-02). "Запись OMIM № 209900 Синдром Барде-Бидля; BBS". Онлайн-менделевское наследование в человеке. Институт генетической медицины Маккусика-Натанса, Медицинский факультет Университета Джона Хопкинса. Получено 2013-09-04.
внешняя ссылка
дальнейшее чтение
- Альбор А., Эль-Хизави С., Хорн Э. Дж. И др. (2006). «Взаимодействие Piasy с Trim32, E3-убиквитин-лигазой, мутировавшей при мышечной дистрофии конечностей-поясов типа 2H, способствует деградации Piasy и регулирует апоптоз кератиноцитов, вызванный УФ-излучением, посредством NFkappaB». J. Biol. Chem. 281 (35): 25850–66. Дои:10.1074 / jbc.M601655200. PMID 16816390.
- Лим Дж., Хао Т., Шоу С. и др. (2006). «Сеть межбелкового взаимодействия для унаследованных атаксий человека и нарушений дегенерации клеток Пуркинье». Клетка. 125 (4): 801–14. Дои:10.1016 / j.cell.2006.03.032. PMID 16713569. S2CID 13709685.
- Руал Дж. Ф., Венкатесан К., Хао Т. и др. (2005). «К карте протеомного масштаба сети взаимодействия белка и белка человека». Природа. 437 (7062): 1173–8. Дои:10.1038 / природа04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- Шозер Б.Г., Фроск П., Энгель А.Г. и др. (2005). «Общность мутации TRIM32 в возникновении саркотубулярной миопатии и LGMD2H». Анна. Neurol. 57 (4): 591–5. Дои:10.1002 / ana.20441. PMID 15786463. S2CID 6766847.
- Бензингер А., Мустер Н., Кох HB и др. (2005). «Целевой протеомный анализ 14-3-3 сигма, эффектора р53, который обычно подавляется при раке». Мол. Клетка. Протеомика. 4 (6): 785–95. Дои:10.1074 / mcp.M500021-MCP200. PMID 15778465.
- Герхард Д.С., Вагнер Л., Фейнгольд Е.А. и др. (2004). «Статус, качество и расширение проекта NIH полноразмерной кДНК: Коллекция генов млекопитающих (MGC)». Genome Res. 14 (10B): 2121–7. Дои:10.1101 / гр.2596504. ЧВК 528928. PMID 15489334.
- Хамфрей С.Дж., Оливер К., Хант А.Р. и др. (2004). «Последовательность ДНК и анализ хромосомы 9 человека». Природа. 429 (6990): 369–74. Дои:10.1038 / природа02465. ЧВК 2734081. PMID 15164053.
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). «Создание и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 99 (26): 16899–903. Дои:10.1073 / pnas.242603899. ЧВК 139241. PMID 12477932.
- Фроск П., Вейлер Т., Найлен Э. и др. (2002). «Конечностно-поясная мышечная дистрофия типа 2H, связанная с мутацией в TRIM32, предполагаемом гене E3-убиквитин-лигазы». Являюсь. J. Hum. Genet. 70 (3): 663–72. Дои:10.1086/339083. ЧВК 447621. PMID 11822024.
- Вейлер Т., Гринберг С.Р., Зелински Т. и др. (1998). «Ген аутосомно-рецессивной мышечной дистрофии конечностей-поясов у Manitoba Hutterites отображается в области хромосомы 9q31-q33: свидетельство другого локуса мышечной дистрофии конечностей-поясов». Являюсь. J. Hum. Genet. 63 (1): 140–7. Дои:10.1086/301925. ЧВК 1377246. PMID 9634523.