Фактор дополнения I - Complement factor I
Фактор дополнения I, также известен как Инактиватор C3b / C4b, это белок что у людей кодируется CFI ген. Фактор комплемента I (фактор I) - это белок система комплемента, впервые выделен в 1966 г. морская свинка сыворотка,[5] который регулирует активацию комплемента путем расщепления связанных с клетками или жидких фаз C3b и C4b.[6] Это растворимый гликопротеин который циркулирует в крови человека в средней концентрации 35 мкг / мл.[7]
Синтез
В ген Фактор I у человека находится на хромосома 4.[8] Фактор I синтезируется в основном в печени, но также в моноцитах, фибробластах, кератиноцитах и эндотелиальных клетках.[9][10][11] При синтезе это полипептидная цепь 66 кДа с N-связанными гликанами в 6 положениях.[12] Тогда фактор I расщепляется на фурин чтобы получить зрелый белок фактора I, который является дисульфидно-связанный димер тяжелой цепи (остатки 19-335, 51 кДальтон) и легкой цепи (остатки 340-583, 37 кДальтон).[13] Активен только зрелый белок.
Структура
Фактор I - гликопротеин гетеродимер состоящий из тяжелой цепи и легкой цепи с дисульфидной связью.[14]
Тяжелая цепь фактора I имеет четыре домены: домен комплекса мембранной атаки FI (FIMAC), домен CD5 и домены рецепторов липопротеинов низкой плотности 1 и 2 (LDLr1 и LDLr2).[15] тяжелая цепь играет ингибирующую роль в поддержании активности фермента до тех пор, пока не встретится с комплексом, образованным субстрат (C3b или C4b) и кофакторный белок (Фактор H, C4b-связывающий белок, рецептор комплемента 1 и белок мембранного кофактора).[16] При связывании фермента с комплексом субстрат: кофактор, поверхность раздела тяжелая: легкая цепь нарушается, и фермент активируется аллостерией.[16] Каждый домен рецептора ЛПНП содержит по одному сайту связывания кальция.
Легкая цепь фактора I содержит только сериновая протеаза домен. Этот домен содержит каталитическая триада His-362, Asp-411 и Ser-507, который отвечает за специфическое расщепление C3b и C4b.[15] Обычные ингибиторы протеазы не полностью инактивируют фактор I.[17] но они могут это сделать, если фермент предварительно инкубируют с субстратом: это поддерживает предполагаемую перестройку молекулы при связывании с субстратом.
И тяжелые, и легкие цепи несут Asn -связанный гликаны, на трех различных гликозилирование сайтов каждый.
Кристальная структура кристаллическая структура человеческого фактора I была депонирована как PDB: 2XRC.
Клиническое значение
Нарушение регуляции активности фактора I имеет клинические последствия. Мутации потери функции в гене фактора комплемента I приводят к низким уровням фактора I, что приводит к повышенной активности комплемента. Дефицит фактора I, в свою очередь, приводит к низкому уровню дополнительный компонент 3 (C3), фактор B, фактор H и пропердин. В крови из-за нерегулируемой активации C3 convertase, и к низким уровням IgG, из-за потери продукции iC3b и C3dg. Помимо следующих заболеваний, низкий фактор I связан с рецидивирующими бактериальными инфекциями у детей.
Возрастная дегенерация желтого пятна
Исследования показывают, что мутации в гене CFI способствуют развитию возрастная дегенерация желтого пятна.[18] Считается, что этот вклад связан с нарушением регуляции альтернативного пути, что приводит к усилению воспаления в глазу.[19]
Атипичный гемолитико-уремический синдром
Атипичный гемолитико-уремический синдром вызвано чрезмерной активацией комплемента.[20] Гетерозиготный мутации в домене сериновой протеазы гена CFI составляют 5-10% случаев.[20]
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000205403 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000058952 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Нельсон Р.А., Дженсен Дж., Джильи И., Тамура Н. (март 1966 г.). «Методы разделения, очистки и измерения девяти компонентов гемолитического комплемента в сыворотке морской свинки». Иммунохимия. 3 (2): 111–35. Дои:10.1016/0019-2791(66)90292-8. PMID 5960883.
- ^ Lachmann PJ, Müller-Eberhard HJ (апрель 1968 г.). «Демонстрация в сыворотке человека« фактора, активирующего конглютиноген »и его влияние на третий компонент комплемента». Журнал иммунологии. 100 (4): 691–8. PMID 5645214.
- ^ Nilsson SC, Sim RB, Lea SM, Fremeaux-Bacchi V, Blom AM (август 2011 г.). «Фактор комплемента I в здоровье и болезни». Молекулярная иммунология (Представлена рукопись). 48 (14): 1611–20. Дои:10.1016 / j.molimm.2011.04.004. PMID 21529951.
- ^ Goldberger G, Bruns GA, Rits M, Edge MD, Kwiatkowski DJ (июль 1987). «Фактор комплемента I человека: анализ первичной структуры кДНК и отнесение его гена к хромосоме 4». Журнал биологической химии. 262 (21): 10065–71. PMID 2956252.
- ^ Vyse TJ, Morley BJ, Bartok I., Theodoridis EL, Davies KA, Webster AD, Walport MJ (февраль 1996 г.). «Молекулярные основы наследственного дефицита фактора комплемента I». Журнал клинических исследований. 97 (4): 925–33. Дои:10.1172 / JCI118515. ЧВК 507137. PMID 8613545.
- ^ Julen N, Dauchel H, Lemercier C, Sim RB, Fontaine M, Ripoche J (январь 1992 г.). «Биосинтез фактора комплемента I in vitro эндотелиальными клетками человека». Европейский журнал иммунологии. 22 (1): 213–7. Дои:10.1002 / eji.1830220131. PMID 1530917.
- ^ Уэйли К. (март 1980 г.). «Биосинтез компонентов комплемента и регуляторных белков альтернативного пути комплемента моноцитами периферической крови человека». Журнал экспериментальной медицины. 151 (3): 501–16. Дои:10.1084 / jem.151.3.501. ЧВК 2185797. PMID 6444659.
- ^ Цифцоглоу С.А., Арнольд Дж. Н., Роверси П., Криспин М. Д., Рэдклифф С., Ли С. М., Двек Р. А., Радд П. М., Сим РБ (ноябрь 2006 г.). «Гликозилирование фактора I комплемента человека: структурная и функциональная характеристика N-связанных олигосахаридов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика. 1764 (11): 1757–66. CiteSeerX 10.1.1.712.1764. Дои:10.1016 / j.bbapap.2006.09.007. PMID 17055788.
- ^ «ФУРИН фурин, парный фермент, расщепляющий основные аминокислоты [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2018-03-30.
- ^ «Фактор комплемента I CFI [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2018-03-27.
- ^ а б Санчес-Гальего Д.И., Гроеневельд Т.В., Кренц С., Нильссон С.К., Виллоутрейкс Б.О., Блом А.М. (апрель 2012 г.). «Анализ сайтов связывания фактора комплемента I с использованием искусственного N-связанного гликозилирования». Журнал биологической химии. 287 (17): 13572–83. Дои:10.1074 / jbc.M111.326298. ЧВК 3340171. PMID 22393059.
- ^ а б Роверси П., Джонсон С., Цезарь Дж.Дж., Маклин Ф., Лит К.Дж., Цифцоглу С.А., Морган Б.П., Харрис С.Л., Сим РБ, Ли С.М. (август 2011 г.). «Структурная основа для контроля фактора комплемента I и его полиморфизм последовательности, связанный с заболеванием». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 108 (31): 12839–44. Дои:10.1073 / pnas.1102167108. ЧВК 3150940. PMID 21768352.
- ^ Экдаль К.Н., Нильссон У.Р., Нильссон Б. (июнь 1990 г.). «Ингибирование фактора I диизопропилфторфосфатом. Доказательства конформационных изменений фактора I, вызванных C3b, и дополнительные исследования специфичности фактора I». Журнал иммунологии. 144 (11): 4269–74. PMID 2140392.
- ^ Ван Кью, Чжао Х.С., Ли Л. (18.02.2016). «Связь между полиморфизмом гена фактора комплемента I и риском возрастной дегенерации желтого пятна: метаанализ литературы». Международный журнал офтальмологии. 9 (2): 298–305. Дои:10.18240 / ijo.2016.02.23. ЧВК 4761747. PMID 26949655.
- ^ Тан П.Л., Гаррет М.Э., Виллер-младший, Кампокиаро, Пенсильвания, Кампокьяро Б., Зак Д.И., Эшли-Кох А.Э., Катсанис Н. (март 2017 г.). «Систематическое функциональное тестирование редких вариантов: вклад CFI в возрастную дегенерацию желтого пятна». Исследовательская офтальмология и визуализация. 58 (3): 1570–1576. Дои:10.1167 / iovs.16-20867. ЧВК 6022411. PMID 28282489.
- ^ а б Кавана Д., Гудшип TH, Ричардс А. (ноябрь 2013 г.). «Атипичный гемолитико-уремический синдром». Семинары по нефрологии. 33 (6): 508–30. Дои:10.1016 / j.semnephrol.2013.08.003. ЧВК 3863953. PMID 24161037.
дальнейшее чтение
- Брэдли Д. Т., Зипфель П. Ф., Хьюз А. Э. (июнь 2011 г.). «Дополнение к возрастной дегенерации желтого пятна: акцент на функции». Глаз. 25 (6): 683–93. Дои:10.1038 / eye.2011.37. ЧВК 3178140. PMID 21394116.
- Чан М.Р., Томас С.П., Торреальба-младший, Джамали А., Фернандес Л.А., Нишимура С.Дж., Смит Р.Дж., Саманьего, доктор медицины (февраль 2009 г.). «Рецидивирующий атипичный гемолитико-уремический синдром, связанный с мутацией фактора I у живого родственного реципиента почечного трансплантата». Американский журнал болезней почек. 53 (2): 321–6. Дои:10.1053 / j.ajkd.2008.06.027. ЧВК 2879708. PMID 18805611.
- Калси Дж., Куо PH, Алиев Ф., Александр Дж., МакМайкл О., Паттерсон Д. Г., Уолш Д., Чжао З., Шакит М., Нюрнбергер Дж., Эденберг Х., Крамер Дж., Хессельброк В., Тишфилд Дж. А., Владимиров В., Прескотт К. А., Дик Д. М. , Кендлер К.С., Райли Б.П. (июнь 2010 г.). «Систематический генный скрининг chr4q22-q32 выявляет связь нового гена восприимчивости, DKK2, с количественной характеристикой подсчета симптомов алкогольной зависимости». Молекулярная генетика человека. 19 (12): 2497–506. Дои:10,1093 / hmg / ddq112. ЧВК 2876884. PMID 20332099.
- Nilsson SC, Kalchishkova N, Trouw LA, Fremeaux-Bacchi V, Villoutreix BO, Blom AM (январь 2010 г.). «Мутации фактора комплемента I, обнаруженные при атипичном гемолитико-уремическом синдроме, приводят либо к измененной секреции, либо к измененной функции фактора I». Европейский журнал иммунологии. 40 (1): 172–85. Дои:10.1002 / eji.200939280. PMID 19877009.
- Rose JE, Behm FM, Drgon T, Johnson C, Uhl GR (2010). «Персонализированный отказ от курения: взаимосвязь между дозой никотина, зависимостью и оценкой генотипа успеха в отказе от курения». Молекулярная медицина. 16 (7–8): 247–53. Дои:10.2119 / молмед.2009.00159. ЧВК 2896464. PMID 20379614.
- Салливан М., Эрлик З., Хоффманн М.М., Арбайтер К., Патцер Л., Бадде К., Хоппе Б., Зейер М., Лхотта К., Рыбицки Л.А., Бок А., Бериша Г., Нойманн HP (январь 2010 г.). «Эпидемиологический подход к выявлению генетической предрасположенности к атипичному гемолитико-уремическому синдрому» (PDF). Анналы генетики человека. 74 (1): 17–26. Дои:10.1111 / j.1469-1809.2009.00554.x. PMID 20059470. S2CID 24304765.
- Вестра Д., Волохина Е., ван дер Хейден Е., Вос А., Хьюген М., Янсен Дж., Ван Каувен Е., ван дер Фельден Т., ван де Кар Н., ван ден Хеувель Л. (июль 2010 г.). «Генетические нарушения в генах комплемента (регулирующих) у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом (aHUS)». Нефрология, Диализ, Трансплантация. 25 (7): 2195–202. Дои:10.1093 / ndt / gfq010. PMID 20106822.
- Bienaime F, Dragon-Durey MA, Regnier CH, Nilsson SC, Kwan WH, Blouin J, Jablonski M, Renault N, Rameix-Welti MA, Loirat C, Sautés-Fridman C, Villoutreix BO, Blom AM, Fremeaux-Bacchi V ( Февраль 2010 г.). «Мутации в компонентах комплемента влияют на исход атипичного гемолитико-уремического синдрома, связанного с фактором I». Kidney International. 77 (4): 339–49. Дои:10.1038 / ки.2009.472. PMID 20016463.
- Кондо Н., Бесшо Х, Хонда С., Неги А. (июнь 2010 г.). «Дополнительные доказательства в поддержку роли общего варианта, близкого к гену фактора комплемента I, в предрасположенности к возрастной дегенерации желтого пятна». Европейский журнал генетики человека. 18 (6): 634–5. Дои:10.1038 / ejhg.2009.243. ЧВК 2987347. PMID 20087399.
- Мага Т.К., Нисимура С.Дж., Уивер А.Е., Фрис К.Л., Смит Р.Дж. (июнь 2010 г.). «Мутации в белках комплемента альтернативного пути у американских пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом». Человеческая мутация. 31 (6): E1445–60. Дои:10.1002 / humu.21256. PMID 20513133. S2CID 205919773.
- Reynolds R, Hartnett ME, Atkinson JP, Giclas PC, Rosner B, Seddon JM (декабрь 2009 г.). «Компоненты комплемента плазмы и фрагменты активации: ассоциации с генотипами и фенотипами возрастной дегенерации желтого пятна». Исследовательская офтальмология и визуализация. 50 (12): 5818–27. Дои:10.1167 / iovs.09-3928. ЧВК 2826794. PMID 19661236.
- Шин Д.Х., Уэбб Б.М., Накао М., Смит С.Л. (июль 2009 г.). «Характеристика гена (ов) фактора комплемента I акулы: геномный анализ новой специфической для акул последовательности». Молекулярная иммунология. 46 (11–12): 2299–308. Дои:10.1016 / j.molimm.2009.04.002. ЧВК 2699631. PMID 19423168.
- Nilsson SC, Trouw LA, Renault N, Miteva MA, Genel F, Zelazko M, Marquart H, Muller K, Sjöholm AG, Truedsson L, Villoutreix BO, Blom AM (январь 2009 г.). «Генетический, молекулярный и функциональный анализ дефицита фактора комплемента I.». Европейский журнал иммунологии. 39 (1): 310–23. Дои:10.1002 / eji.200838702. PMID 19065647.
- Fagerness JA, Maller JB, Neale BM, Reynolds RC, Daly MJ, Seddon JM (январь 2009 г.). «Вариация, близкая к фактору комплемента I, связана с риском развитой ВМД». Европейский журнал генетики человека. 17 (1): 100–4. Дои:10.1038 / ejhg.2008.140. ЧВК 2985963. PMID 18685559.
- Юаса И., Иридзава Ю., Нисимукай Х., Фукумори Ю., Умецу К., Накаясики Н., Сайтоу Н., Хенке Л., Хенке Дж. (Январь 2011 г.). «Гипервариабельный полиморфизм STR в гене фактора комплемента I (CFI): азиатские аллели». Международный журнал судебной медицины. 125 (1): 121–5. Дои:10.1007 / s00414-009-0369-0. PMID 19693526. S2CID 37565572.
- Мур I, Штамм L, Паппворт I, Кавана Д., Барлоу П. Н., Герберт А. П., Шмидт CQ, Станифорт С. Дж., Холмс Л. В., Уорд Р., Морган Л., Гудшип TH, Marchbank KJ (январь 2010 г.). «Ассоциация аутоантител к фактору H с делециями CFHR1, CFHR3, CFHR4 и с мутациями в CFH, CFI, CD46 и C3 у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом». Кровь. 115 (2): 379–87. Дои:10.1182 / кровь-2009-05-221549. ЧВК 2829859. PMID 19861685.
- Ли MZ, Yu DM, Yu P, Лю DM, Wang K, Tang XZ (апрель 2008 г.). «Мутации митохондриальных генов и диабет 2 типа в китайских семьях». Китайский медицинский журнал. 121 (8): 682–6. Дои:10.1097/00029330-200804020-00004. PMID 18701018.
- Nilsson SC, Nita I, Månsson L., Groeneveld TW, Trouw LA, Villoutreix BO, Blom AM (февраль 2010 г.). «Анализ сайтов связывания фактора I комплемента, необходимых для его активности». Журнал биологической химии. 285 (9): 6235–45. Дои:10.1074 / jbc.M109.097212. ЧВК 2825419. PMID 20044478.
внешние ссылки
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись об атипичном гемолитико-уремическом синдроме
- Записи OMIM об атипичном гемолитико-уремическом синдроме
- В МЕРОПЫ онлайн-база данных пептидаз и их ингибиторов: S01.199
