Ридделлиин - Riddelliine

Не путать с Риталин.
Ридделлиин
Riddelliine.svg
Имена
Название ИЮПАК
(15E) -12,18-Дигидрокси-13,19-дидегидрозенционан-11,16-дион
Другие имена
Ридделлин; Ридделлиин; Ридделин; Ридделлин
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ChemSpider
UNII
Характеристики
C18ЧАС23NО6
Молярная масса349.383 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Ридделлиин химическое соединение, классифицируемое как пирролизидиновый алкалоид. Впервые был изолирован от Сенесио Ридделли[1] а также содержится в различных растениях, включая Jacobaea vulgaris, Senecio vulgaris, и другие растения рода Сенесио.

Ридделлиин содержится в таких продуктах, как мясо, зерно, семена, молоко, травяной чай и мед.[2]

Предполагается, что ридделлин является канцерогеном.[3] Он указан как Канцероген группы 2B МАИР и внесен в список Национальная токсикологическая программа в его Отчет о канцерогенных веществах в котором перечислены химические вещества, "известные или предположительно вызывающие рак у людей".[4]

Структура и реакционная способность

Ридделлиин является встречающимся в природе пирролизидиновый алкалоид, класс соединений, встречающихся в пастбищных растениях родов Crotalaria, Амсинский, и Сенесио.[5] Он состоит из макроциклический диэфир из ретронецин (ненасыщенный алкоголь ) и ридделлиевой кислоты (кислородсодержащая, разветвленная, дикарбоновая кислота).[5] Ридделлиин представляет собой кристаллическое твердое вещество от бесцветного до грязно-белого цвета при комнатной температуре и имеет температура плавления от 197 ° до 198 ° С.[6] Растворим в хлороформ, ацетон, и этиловый спирт, и плохо растворяется в воде. В твердом виде он стабилен при комнатной температуре в рассеянном свете в течение 12 месяцев или дольше.[5] Спиртовые и водные растворы ридделлина стабильны при комнатной температуре в защищенном от света месте. При нагревании до разложения выделяет токсичные пары оксида азота.

Химическая структура ретронецина
Химическая структура ридделлиевой кислоты

Синтез

Ридделлиин естественным образом вырабатывается множеством растений этого рода. Сенесио. В частности, Сенесио Ридделливиды (обычно называемые амброзией Ридделла) могут приписывать до 18% своего общего веса ридделлину и его N-оксид аналог, Riddelliine N-оксид.[7]

Как и другие пирролизидиновые алкалоиды, синтез ридделлина включает превращение орнитин и аргинин в ретронецин. Прослеженный синтез показывает, что аргинин (или его предшественник орнитин) превращается в путресцин, который затем превращается в гомоспермидин. Гомоспермидин тогда окисленный в диальдегидамин, который подвергается внутримолекулярный Реакция Манниха производить трахелантамидин. Трахелантамидин превращается в супинидин, конечный промежуточный продукт для производства ретронецина. Затем ретронецин реагирует с ридделлиновой кислотой с образованием ридделлина.[8]

Химический синтез ридделлиина до сих пор не установлен.

Показан предлагаемый синтез алкалоида пирролизидина (в частности, ридделлина).

Механизм

Сам по себе ридделлин не токсичен; скорее это метаболизм в печень способствует его токсичности. Ридделлиин может быть гидролизованный в печени на N-оксид ридделлина, который, как и ридделлиин, не является токсичным веществом. Этот путь считается детоксикационной реакцией. С другой стороны, ридделлиин может обезвоживаться Цитохром P450 для производства дегидроридделлина. Из этого вытекают два возможных пути. цитотоксический промежуточный, оба из которых производят аналогичные онкогенный Аддукты ДНК. Ни один из путей не является наиболее преобладающим механизмом.

Первый механизм предполагает движение электронов. внутримолекулярно сломать сложный эфир связь. Это создает карбокатион что может быть привязано к Основа ДНК ковалентно. Гидролизуя остальную часть ридделлиевой кислоты из исходной молекулы, полученный дегидропирролизин (DHP) может связываться с другим основанием ДНК, что приводит к ковалентной сшивание.[9]

Второй механизм включает гидролиз ридделлиевой кислоты с образованием дегидропирролизина (DHP). Путем гидролиза обеих гидроксильных групп, присоединенных к атомам углерода 3 и 8 ДГП, полученный карбокатион может связываться с двумя основаниями ДНК, образуя еще один сшитый аддукт ДНК.[9]

В обоих случаях ковалентно связанная молекула ДГП может быть дополнительно модифицирована, чтобы вызвать более сильную ковалентная связь. На сегодняшний день обнаружено 8 аддуктов ДНК, происходящих из DHP, и все они вносят вклад в канцерогенность ридделлина.[9]

Токсичность

Ридделлиин выделяют из растений, выращиваемых в запад США и является прототипом генотоксичный пирролизидиновые алкалоиды (ПА). Человек воздействие на PA происходит при употреблении травяных пищевые добавки, включая окопник, и через загрязненные домашний скот продукты (например, молоко ).[10] PA являются, вероятно, наиболее распространенными компонентами растений, отравляющими домашний скот, диких животных и людей во всем мире.[11]

Было показано, что у ридделлина есть четкие доказательства канцерогенная активность у самцов и самок крыс, но исследований воздействия ридделлина на человека на людях не проводилось.[5] Были случаи отравления человека из-за PA потребление. Эти дела состоят из следующих инцидентов:

  • Гелиотроп отравление является эндемическим заболеванием в Центральной Азии, где семена вида Heliotropium попадают в урожай пшеницы. Типичная клиническая картина - это асцит, гепатоспленомегалия, веноокклюзионная болезнь печени и нарушение функции печени.[5]
  • В Южная Африка болезнь, известная как «отравление хлебом», обнаруживаемая среди бедных европейцев, была связана с включением семян и цветов Senecio и Crotalaria в цельное зерно, переработанное для получения хлебной муки.[5]
  • А веноокклюзионная болезнь вспышка в Ямайка восходит к широкому распространению "кустарного чая", травяной медицины используется для лечения детей от простуды. На юго-западе США популярный травяной чай gordolobo yerba представляет собой потенциальную опасность воздействия токсичных ПА.[5]

Показания

У крыс с желудком с Ридделлиин, набор ДНК аддукты дегидроретронецина (DHS) в печень ДНК может служить биомаркеры для онкогенность вызванный Ридделлином и родственными ему пирролизидиновые алкалоиды.[12]

Побочные эффекты

Болезни

У человека острая печеночная веноокклюзионная болезнь наблюдался после употребления травяного препарата, содержащего ридделлиин.[13]

Генотоксичность

В in vitro система, воздействие ридделлина вызвало обмен сестринскими хроматидами в человеческом лимфоциты, Сшивка ДНК-белок в бык почка эпителиальные клетки и генные мутации у бактерий.[13]

Канцерогенность

Нет данных о канцерогенности ридделлина для человека, но на основании экспериментальных исследований на животных, ридделлиин классифицируется как Группа 2Б соединение, что означает, что он может быть канцерогенным для человека.[13]

Воздействие на животных

Ридделлиин токсичен для животных, с проглатывание самый распространенный метод воздействия. В частности, у ридделлиин есть канцерогенный действие на крыс и мышей. В крысы, пероральный прием ридделлина приводил к увеличению гемангиосаркомы в печень, сотовый карциномы и / или аденомы в печени и мононуклеарной клетке лейкемия.[13] В мышей пероральный прием ридделлина привел к гемангиосаркомы в печени у мужчин и в бронхоальвеолярные аденомы и карциномы у женщин.[13] Кроме того, во время 5- и 30-дневного исследования, в котором крысы и мыши были насильственное кормление Ридделлиин, была незапланированная Синтез ДНК в культурных гепатоциты у самцов, а также самок крыс и мышей.[14]

Ридделлин также известен тем, что мешает цикл течки у грызунов.[13]

Также было замечено, что ридделлиин увеличивает мутации в эндотелиальные клетки в печени крыс. В одном исследовании наблюдали характерную азотистые основания трансверсия G: C в T: A, в которой количества T: A были увеличены с 9% в контрольной группе до 17% у крыс, получавших ридделлин. Напротив, переход G: C → A: T, основной мутация у контрольных крыс, что составило 54% ​​всех мутации, было снижено до 40% от мутации у крыс, получавших ридделлин, в рамках того же исследования. Эти результаты предполагают, что относительно высокий мутагенность ридделлина в печени крысы эндотелиальные клетки может нести частичную ответственность за онкогенный Специфика этого средства.[11]

Токсичность также наблюдалась в бактерии, в частности Сальмонелла бактерии С. Тифимуриум. При воздействии ридделлина бактериальная клетка содержит множество мутаций в генетических штаммах.[5]

Клинические признаки у отравленных животных включают: неврологический, желудочно-кишечный (понос ), и гематологический (высокая кровь аммиак, гемолиз ) последствия. Асцит часто наблюдается. Molyneux et al. (1991) сообщили, что телята кормили Сенесио riddellii, который содержит только ридделлиин и его N-оксид, за 20 дней проявилось похудание, признаки депрессия, снижение потребления корма, атаксия задних конечности, асцит, и отек перед смертью.[15]

При микроскопическом исследовании выявлено гепатоцеллюлярное некроз и крах дольки, увеличилось количество фибробласты и коллаген, портал отек, анизокариоз гепатоцит ядра с некоторой цитомегалией, и желчь канал распространение.[5]

История

Первое сообщение о выделении «Ридделлиина» было сделано Ричардом Х. Ф. Манске, химиком из Национальной исследовательской лаборатории в г. Оттава, Онтарио, Канада. Он был вручен 13 декабря 1938 года и опубликован в 17-м томе, раздел B в Канадский журнал исследований, Январь 1939 г.[6]

Формула была подтверждена, и структура была добавлена Роджер Адамс, К.Е. Хэмлин, младший, К.Ф. Елинек и Р.Ф. Филлипс в Журнал Американского химического общества 1942.[1]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Адамс, И. Роджер; Hamlin, K. E., Jr .; Jelinek, C.F .; Филлипс, Р. Ф. (1942). "Структура ридделлиина, алкалоида в Сенесио Ридделли ". Журнал Американского химического общества. 64 (12): 2760–2763. Дои:10.1021 / ja01264a013.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  2. ^ Технический отчет NTP по исследованиям токсичности ридделлина В архиве 2011-10-23 на Wayback Machine, Национальная программа токсикологии, Серия отчетов о токсичности, номер 27
  3. ^ Национальная токсикологическая программа, программа (2003 г.). «Исследования токсикологии и канцерогенеза ридделлина (№ CAS 23246-96-0) на крысах F344 / N и мышах B6C3F1 (исследования через желудочный зонд)». Серия технических отчетов Национальной токсикологической программы (508): 1–280. PMID  12844193.
  4. ^ 12-й отчет о канцерогенных веществах В архиве 2011-06-25 на Wayback Machine, Национальная токсикологическая программа
  5. ^ а б c d е ж грамм час я Чан, По (декабрь 1993 г.). «Технический отчет NTP об исследованиях токсичности ридделлина (№ CAS 23246-96-0), вводимого через желудочный зонд крысам F344 и мышам B6C3F1». Серия отчетов о токсичности. 27: 1 – D9. ISSN  1521-4621. PMID  12209179.
  6. ^ а б Манске, Ричард Х. Ф. (1939-01-01). "Алкалоиды видов Senecio: III. Senecio Integerrimus, S. Longilobus, S. Spartioides и S. Ridellii". Канадский журнал исследований. 17b (1): 1–7. Дои:10.1139 / cjr39b-001. ISSN  1923-4287.
  7. ^ «Ридделлиин» (PDF). Отчет о канцерогенных веществах. Получено 2018-12-04.
  8. ^ "Журнал химического общества, химические коммуникации". Журнал химического общества, химические коммуникации. Дои:10.1039/0022-4936/1972.
  9. ^ а б c Chou, Ming W .; Цзянь, Ян; Уильямс, Ли Д .; Ся, Цинсу; Черчвелл, Мона; Doerge, Daniel R .; Фу, Питер П. (2003-09-01). «Идентификация аддуктов ДНК, полученных из ридделлина, канцерогенного пирролизидинового алкалоида». Химические исследования в токсикологии. 16 (9): 1130–1137. Дои:10.1021 / tx030018y. ISSN  0893-228X. PMID  12971801.
  10. ^ Уильямс, L .; Chou, M. W .; Yan, J .; Янг, Дж. Ф .; Chan, P.C .; Дёрге, Д. Р. (2002-07-15). «Токсикокинетика ридделлина, канцерогенного пирролизидинового алкалоида и метаболитов у крыс и мышей». Токсикология и прикладная фармакология. 182 (2): 98–104. Дои:10.1006 / taap.2002.9441. ISSN  0041-008X. PMID  12140173.
  11. ^ а б Мэй, Нан; Го, Лэй; Лю, Жукинг; Fuscoe, James C .; Чен, Тао (2007-11-01). «Изменения экспрессии генов, вызванные онкогенным пирролизидиновым алкалоидом ридделлином в печени крыс Big Blue». BMC Bioinformatics. 8 (7): S4. Дои:10.1186 / 1471-2105-8-S7-S4. ISSN  1471-2105. ЧВК  2099496. PMID  18047727.
  12. ^ Ван, Ю-Пин; Fu, Peter P .; Чоу, Мин В. (май 2005 г.). «Метаболическая активация онкогенного пирролизидинового алкалоида, ретрорсина, приводящая к образованию аддукта ДНК in vivo». Международный журнал экологических исследований и общественного здравоохранения. 2 (1): 74–79. Дои:10.3390 / ijerph2005010074. ISSN  1661-7827. ЧВК  3814699. PMID  16705803.
  13. ^ а б c d е ж Official., Публикация, МАИР (2002). Некоторые традиционные лекарственные травы, некоторые микотоксины, нафталин и стирол. Женева: Всемирная организация здравоохранения. ISBN  9789283215899. OCLC  476191138.
  14. ^ Чан, По Ц .; Хасеман, Джозеф К .; Prejean, J.D .; Ниска, Авраам (2003-10-15). «Токсичность и канцерогенность ридделлиина у крыс и мышей». Письма токсикологии. 144 (3): 295–311. Дои:10.1016 / S0378-4274 (03) 00240-6. ISSN  0378-4274. PMID  12927348.
  15. ^ Johnson, A.E .; Molyneux, R.J .; Стюарт, Л. Д. (март 1985 г.). «Токсичность сульча Ридделла (Senecio riddellii) для крупного рогатого скота». Американский журнал ветеринарных исследований. 46 (3): 577–582. ISSN  0002-9645. PMID  3994126.