STAT5A - STAT5A

STAT5A
Белок STAT5A PDB 1y1u.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыSTAT5A, MGF, STAT5, преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5A
Внешние идентификаторыOMIM: 601511 MGI: 103036 ГомолоГен: 20680 Генные карты: STAT5A
Расположение гена (человек)
Хромосома 17 (человек)
Chr.Хромосома 17 (человек)[1]
Хромосома 17 (человек)
Геномное расположение STAT5A
Геномное расположение STAT5A
Группа17q21.2Начинать42,287,547 бп[1]
Конец42,311,943 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE STAT5A 203010 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

6776

20850

Ансамбль

ENSG00000126561

ENSMUSG00000004043

UniProt

P42229

P42230

RefSeq (мРНК)

NM_001288718
NM_001288719
NM_001288720
NM_003152

NM_001164062
NM_011488
NM_001362680

RefSeq (белок)

NP_001275647
NP_001275648
NP_001275649
NP_003143

NP_001157534
NP_035618
NP_001349609

Расположение (UCSC)Chr 17: 42.29 - 42.31 МбChr 11: 100,86 - 100,89 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Преобразователь сигнала и активатор транскрипции 5А это белок что у людей кодируется STAT5A ген.[5][6] STAT5A ортологи [7] были идентифицированы в нескольких плаценты для которого доступны полные данные о геноме.

Структура

STAT5a разделяет те же шесть функциональных доменов, что и другие члены СТАТ семья. Он содержит 20 аминокислот, уникальных для своего С-концевого домена, и на 96% похож на своего гомолога, STAT5b. Шесть функциональных доменов и соответствующие им аминокислотные положения следующие:

  • N-Концевой домен (aa1-144): стабилизированные взаимодействия с образованием тетрамеров
  • Coiled-coil domain (aa145-330): взаимодействует с шапероны и облегчает белок-белковые взаимодействия для регуляции транскрипции
  • ДНК-связывающий домен (aa331-496): позволяет связываться с консенсусной последовательностью активации гамма-интерферона (GAS)
  • Линкерный домен (aa497-592): стабилизирует связывание ДНК
  • Src гомологии 2 домен (aa593-685): опосредует рецептор-специфическое рекрутирование и димеризацию STAT через фосфорилированный остаток тирозина
  • Домен активации транскрипции (aa702-794): взаимодействует с критическими коактиваторами

В дополнение к шести функциональным доменам, определенные аминокислоты были идентифицированы как ключевые медиаторы функции STAT5a. Фосфорилирование тирозин 694 и гликозилирование треонин 92 важны для активности STAT5a. Мутация серин 710 к фенилаланин приводит к конститутивной активации.[8][9]

Функция

Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства STAT факторы транскрипции. В ответ на цитокины и факторы роста члены семейства STAT фосфорилируются киназами, ассоциированными с рецепторами, а затем образуют гомо- или гетеродимеры, которые перемещаются в ядро ​​клетки, где действуют как активаторы транскрипции. Этот белок активируется и опосредует ответы многих клеточных лигандов, таких как IL2, IL3, IL7 GM-CSF, эритропоэтин, тромбопоэтин и различные гормоны роста. Активация этого белка при миеломе и лимфоме, связанная со слиянием генов TEL / JAK2, не зависит от клеточного стимула и, как было показано, важна для онкогенеза. Обнаружено, что мышиный аналог этого гена индуцирует экспрессию BCL2L1 / BCL-X (L), что свидетельствует об антиапоптотической функции этого гена в клетках.[10] Он также преобразует пролактин сигналы генам молочного белка и необходим для развития молочной железы.[11]

STAT5a и рак

Многие исследования показали ключевую роль STAT5a в лейкемия, грудь, двоеточие, Голова и шея, и предстательная железа рак.[8][11][12][13] До недавнего времени уникальные характеристики и функция STAT5a при этих формах рака не определялись. STAT5b, и необходимы дополнительные исследования их различного поведения. Благодаря своей неотъемлемой роли в развитии иммунных клеток, STAT5a может способствовать развитию опухоли, нарушая иммунный надзор.[11]

Экспрессия STAT5a была тщательно изучена при раке простаты и молочной железы и только недавно показала некоторые перспективы при колоректальном раке, раке головы и шеи. Нефосфорилированный или неактивный STAT5a может подавлять рост опухоли при колоректальном раке, а активная экспрессия STAT5a в предраковых и опухолевых поражениях продемонстрировала потенциал в качестве прогностического маркера в плоскоклеточный рак полости рта.[11][14]

Рак простаты

STAT5a участвует в поддержании целостной эпителиальной структуры простаты и, как было показано, имеет решающее значение для жизнеспособности клеток и роста опухоли. Stat5a / b постоянно активен в рак простаты клеток и ингибирование STAT5a / b привело к крупномасштабным апоптотический смерть, хотя конкретная роль STAT5a и распределение активности остаются в значительной степени неизвестными.[8] Известно, что пролактин активирует путь JAK2-STAT5a / b как в нормальном, так и в злокачественном эпителии простаты, но, опять же, специфическая активность STAT5a остается неизвестной.[9]

Рак молочной железы

В нормальной ткани STAT5a опосредует эффекты пролактина в молочных железах. В рак молочной железы Передача сигналов STAT5a важна для поддержания дифференцировки опухоли и подавления прогрессирования заболевания. Первоначально исследования показали корреляцию между высокой экспрессией STAT5a и дифференцировкой опухолей на моделях мышей, но гистопатологический анализ ткани рака груди человека показал иную тенденцию. Было показано, что низкие ядерные уровни STAT5a были связаны с неблагоприятными клиническими исходами и прогрессированием рака независимо от экспрессии STAT5b. Было высказано предположение, что высокий STAT5a является ингибитором инвазии и метастазирования и, следовательно, индикатором благоприятных клинических исходов. Из-за этих тенденций он был предложен в качестве предиктора ответа на терапию, такую ​​как лечение антиэстрогенами.[12][15]

Подходы к терапевтическому лечению

Поскольку специфическая активность STAT5a не была широко исследована, большинство потенциальных терапевтических методов лечения нацелены на STAT5a / b. До сих пор сообщалось только о потенциальной терапевтической пользе, специфичной для STAT5a, при колоректальном раке. Только ингибирование STAT5a не повлияет на клетки колоректального рака, но в сочетании с химиотерапия Такие как цисплатин, это может повысить химиочувствительность раковых клеток к лекарствам.[13] Схемы терапии в настоящее время сосредоточены на STAT5a / b, нацеливании и ингибировании различных медиаторов Путь JAK2-STAT5.[8]

Взаимодействия

STAT5A показал себя взаимодействовать с:

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000126561 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000004043 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Хоу Дж., Шиндлер Ю., Хензель В. Дж., Вонг С. К., Макнайт С. Л. (май 1995 г.). «Идентификация и очистка белков Stat человека, активированных в ответ на интерлейкин-2». Иммунитет. 2 (4): 321–9. Дои:10.1016 / 1074-7613 (95) 90140-Х. PMID  7719937.
  6. ^ Лин Дж. Х, Миц Дж., Моди В. С., Джон С., Леонард В. Дж. (Июль 1996 г.). «Клонирование человеческого Stat5B. Восстановление индуцированной интерлейкином-2 ДНК-связывающей активности Stat5A и Stat5B в клетках COS-7». J. Biol. Chem. 271 (18): 10738–44. Дои:10.1074 / jbc.271.18.10738. PMID  8631883.
  7. ^ «Филогенетический маркер OrthoMaM: кодирующая последовательность STAT5A».
  8. ^ а б c d Ляо, Z; Лутц, Дж; Невалайнен, MT (февраль 2010 г.). «Фактор транскрипции Stat5a / b в качестве терапевтического целевого белка при раке простаты». Int. J. Biochem. Cell Biol. 42 (2): 186–92. Дои:10.1016 / j.biocel.2009.11.001. ЧВК  2818495. PMID  19914392.
  9. ^ а б Пестелл, Ричард Дж .; Невалайнен, Марья Т. (26 февраля 2008 г.). Рак простаты: сигнальные сети, генетика и новые стратегии лечения. Springer Science & Business Media. ISBN  9781603270793. Получено 2015-05-06.
  10. ^ «Ген Entrez: преобразователь сигнала STAT5A и активатор транскрипции 5A».
  11. ^ а б c d Кар, П; Супакар, ПК (август 2006 г.). «Экспрессия Stat5a в плоскоклеточной карциноме полости рта, опосредованной жеванием табака». Рак Lett. 240 (2): 306–11. Дои:10.1016 / j.canlet.2005.09.023. PMID  16303247.
  12. ^ а б Пек, Эми Р .; Виткевич, Агнешка К .; Лю, Чэнбао; Климович, Александр Ц .; Стрингер, Джинджер А .; Пекиньо, Эдвард; Фрейдин, Борис; Ян, Нин; Эртель, Адам (2012-10-04). «Низкие уровни белка Stat5a при раке груди связаны с прогрессированием опухоли и неблагоприятными клиническими исходами». Исследование рака груди. 14 (5): R130. Дои:10.1186 / bcr3328. ISSN  1465-5411. ЧВК  4053108. PMID  23036105.
  13. ^ а б Чжан, Яньцяо (2012). «Нацеленная на STAT5a miRNA повышает химиочувствительность к цисплатину и 5-фторурацилу в клетках колоректального рака человека». Отчеты по молекулярной медицине. 5 (5): 1215–9. Дои:10.3892 / mmr.2012.801. PMID  22367509.
  14. ^ а б Ху Х, Датта П., Цуруми А., Ли Дж., Ван Дж., Лэнд Х, Ли У. (июнь 2013 г.). «Нефосфорилированный STAT5A стабилизирует гетерохроматин и подавляет рост опухоли». Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 110 (25): 10213–10218. Bibcode:2013ПНАС..11010213H. Дои:10.1073 / pnas.1221243110. ЧВК  3690839. PMID  23733954.
  15. ^ Тан, Цзянь-Чжун; Цзо, Цзэ-Хуа; Конг, Сян-Цзюнь; Штайнер, Майкл; Инь, Чжинань; Перри, Джо К .; Чжу, Дао; Лю, Дун-Сюй; Лоби, Питер Э. (1 января 2010 г.). «Сигнальный преобразователь и активатор транскрипции (STAT) -5A и STAT5B по-разному регулируют поведение клеток карциномы молочной железы человека». Эндокринология. 151 (1): 43–55. Дои:10.1210 / en.2009-0651. ISSN  0013-7227. PMID  19966185.
  16. ^ Ота Дж., Кимура Ф., Сато К., Вакимото Н., Накамура И., Нагата Н., Сузу С., Ямада М., Шимамура С., Мотоёси К. (ноябрь 1998 г.). «Ассоциация CrkL с STAT5 в гематопоэтических клетках, стимулированная гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором или эритропоэтином». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 252 (3): 779–86. Дои:10.1006 / bbrc.1998.9445. PMID  9837784.
  17. ^ а б Шульце WX, Дэн Л., Манн М. (2005). «Фосфотирозиновый интерактом семейства киназ рецептора ErbB». Мол. Syst. Биол. 1 (1): E1 – E13. Дои:10.1038 / msb4100012. ЧВК  1681463. PMID  16729043.
  18. ^ Olayioye MA, Beuvink I., Horsch K, Daly JM, Hynes NE (июнь 1999 г.). «Индуцированная рецептором ErbB активация факторов транскрипции stat опосредуется тирозинкиназами Src». J. Biol. Chem. 274 (24): 17209–18. Дои:10.1074 / jbc.274.24.17209. PMID  10358079.
  19. ^ Уильямс С.К., Эллисон Дж. Г., Видал Г. А., Буроу М. Е., Бекман Б. С., Марреро Л., Джонс Ф. Э. (ноябрь 2004 г.). «Тирозинкиназа рецептора ERBB4 / HER4 регулирует экспрессию генов, действуя как ядерный шаперон STAT5A». J. Cell Biol. 167 (3): 469–78. Дои:10.1083 / jcb.200403155. ЧВК  2172499. PMID  15534001.
  20. ^ Чин Х., Накамура Н., Камияма Р., Миясака Н., Ихле Дж. Н., Миура О. (декабрь 1996 г.). «Физические и функциональные взаимодействия между Stat5 и тирозин-фосфорилированными рецепторами эритропоэтина и интерлейкина-3». Кровь. 88 (12): 4415–25. Дои:10.1182 / blood.V88.12.4415.bloodjournal88124415. PMID  8977232.
  21. ^ а б Fujitani Y, Hibi M, Fukada T., Takahashi-Tezuka M, Yoshida H, Yamaguchi T., Sugiyama K, Yamanaka Y, Nakajima K, Hirano T. (февраль 1997 г.). «Альтернативный путь активации STAT, который опосредуется прямым взаимодействием между JAK и STAT». Онкоген. 14 (7): 751–61. Дои:10.1038 / sj.onc.1200907. PMID  9047382.
  22. ^ Barahmand-Pour F, Meinke A, Groner B, Decker T (май 1998 г.). «Взаимодействия Jak2-Stat5 проанализированы в дрожжах». J. Biol. Chem. 273 (20): 12567–75. Дои:10.1074 / jbc.273.20.12567. PMID  9575217.
  23. ^ Пирчер Т.Дж., Петерсен Х., Густафссон Я.А., Хальдосен Л.А. (апрель 1999 г.). «Киназа, регулируемая внеклеточными сигналами (ERK), взаимодействует с преобразователем сигнала и активатором транскрипции (STAT) 5a»). Мол. Эндокринол. 13 (4): 555–65. Дои:10.1210 / исправление.13.4.0263. PMID  10194762.
  24. ^ Dinerstein-Cali H, Ferrag F, Kayser C, Kelly PA, Postel-Vinay M (август 2000 г.). «Гормон роста (GH) индуцирует образование белковых комплексов с участием Stat5, Erk2, Shc и белков, фосфорилированных серином». Мол. Клетка. Эндокринол. 166 (2): 89–99. Дои:10.1016 / S0303-7207 (00) 00277-X. PMID  10996427. S2CID  45725648.
  25. ^ Чжу М., Джон С., Берг М., Леонард В.Дж. (январь 1999 г.). «Функциональная ассоциация Nmi со Stat5 и Stat1 в IL-2- и IFN-гамма-опосредованной передаче сигналов». Клетка. 96 (1): 121–30. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80965-4. PMID  9989503. S2CID  14758136.
  26. ^ Ю. К.Л., Джин Ю.Дж., Бураков С.Дж. (январь 2000 г.). «Цитозольное дефосфорилирование тирозина STAT5. Возможная роль SHP-2 в регуляции STAT5». J. Biol. Chem. 275 (1): 599–604. Дои:10.1074 / jbc.275.1.599. PMID  10617656.
  27. ^ Chughtai N, Schimchowitsch S, Lebrun JJ, Ali S (август 2002 г.). «Пролактин индуцирует ассоциацию SHP-2 со Stat5, ядерную транслокацию и связывание с промотором гена бета-казеина в клетках молочной железы». J. Biol. Chem. 277 (34): 31107–14. Дои:10.1074 / jbc.M200156200. PMID  12060651.

дальнейшее чтение

  • Киселева Т., Бхаттачарья С., Браунштейн Дж., Шиндлер К.В. (2002). «Передача сигналов по пути JAK / STAT, недавние достижения и будущие проблемы». Ген. 285 (1–2): 1–24. Дои:10.1016 / S0378-1119 (02) 00398-0. PMID  12039028.
  • Buitenhuis M, Coffer PJ, Koenderman L (2004). «Сигнальный преобразователь и активатор транскрипции 5 (STAT5)». Int. J. Biochem. Cell Biol. 36 (11): 2120–4. Дои:10.1016 / j.biocel.2003.11.008. PMID  15313458.