Костный морфогенетический белок - Bone morphogenetic protein

Костные морфогенетические белки (БМП) являются группой факторы роста также известный как цитокины и, как метабологены.[1] Первоначально обнаруженные благодаря их способности вызывать образование кость и хрящ, BMPs теперь считаются группой основных морфогенетических сигналов, управляющих тканевой архитектурой по всему телу.[2] Важное функционирование сигналов BMP в физиологии подчеркивается множеством ролей дисрегулируемой передачи сигналов BMP в патологических процессах. Раковые заболевания часто связаны с неправильной регуляцией сигнальной системы BMP. Отсутствие передачи сигналов BMP является, например, важным фактором прогрессирования рака толстой кишки,[3] и наоборот, гиперактивация передачи сигналов BMP после индуцированного рефлюксом эзофагит провоцирует Пищевод Барретта и, таким образом, способствует развитию аденокарцинома в проксимальной части желудочно-кишечный тракт.[4]

Рекомбинантные BMP человека (rhBMP) используются в ортопедический такие приложения, как спондилодез, несоюзы и оральная хирургия. rhBMP-2 и rhBMP-7 являются Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) - одобрено для некоторых целей. rhBMP-2 вызывает больше разрастаний костей, чем любые другие BMP, и широко используется не по назначению.

Медицинское использование

BMP для клинического использования производятся с использованием рекомбинантная ДНК технология (рекомбинантные BMP человека; rhBMP). Рекомбинантные BMP-2 и BMP-7 в настоящее время одобрены для использования человеком.[5]

rhBMP используются в оральных хирургиях.[6][7][8] BMP-7 также недавно нашел применение для лечения хроническая болезнь почек (ХБП). BMP-7 показано на моделях на мышах, чтобы обратить вспять потерю клубочки из-за склероз.

Использование не по назначению

Хотя rhBMP-2 и rhBMP-7 используются для лечения различных заболеваний костей, включая спондилодез и несоюзы, риски этого лечения не по инструкции не осознаются.[9] Хотя rhBMP одобрены для конкретных применений (спондилодезы поясничного отдела позвоночника с передним доступом и несращение большеберцовой кости), до 85% всего использования BMP приходится на не по назначению.[9] rhBMP-2 широко используется в других техниках поясничного спондилодеза (например, с использованием заднего доступа, переднего или заднего шейный слияния[9]).

Альтернатива аутотрансплантату при несращении длинных костей

В 2001 г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило rhBMP-7 (a.k.a. ОП-1; Страйкер Биотех ) для освобождение от использования гуманитарных устройств как альтернатива аутотрансплантат в несращениях длинных костей.[9] В 2004 году исключение из гуманитарных устройств было расширено как альтернатива аутотрансплантату для заднебокового спондилодеза.[9] В 2002 г. - rhBMP-2 (Infuse; Medtronic ) одобрено для переднего поясничный межтеловые спондилодезы (ALIF) с аппаратом для поясничного спондилодеза.[9] В 2008 году одобрено восстановление заднебоковой поясницы. псевдоартроз, открыто большеберцовая кость переломы вала с интрамедуллярный штифт фиксация.[9] В этих продуктах BMP доставляются к месту перелома путем включения в костный имплантат и постепенно высвобождаются, чтобы обеспечить образование кости, поскольку стимуляция роста BMP должна быть локализована и поддерживаться в течение нескольких недель. BMP элюируются через очищенный коллаген матрица, которая имплантируется в место перелома.[5] rhBMP-2 помогает расти костям лучше, чем любой другой rhBMP, поэтому он гораздо более широко используется в клинической практике.[5] Существует «мало споров или разногласий» об эффективности rhBMP-2 для роста костей для достижения слияния позвоночника.[5] и Medtronic получает 700 миллионов долларов годового дохода от продаж своей продукции.[10]

Противопоказания

передняя цервикальная дискэктомия и спондилодез

Костный морфогенетический белок (rhBMP) не следует рутинно использовать при любом типе слияния передних шейных отделов позвоночника, например, при передняя цервикальная дискэктомия и спондилодез.[11] Есть сообщения об этой терапии, вызывающей отек мягких тканей что, в свою очередь, может вызвать опасные для жизни осложнения из-за затруднение глотания и давление на дыхательные пути.[11]

Функция

BMP взаимодействуют со специфическими рецепторами на поверхности клетки, называемыми рецепторы костных морфогенетических белков (БМПР).

Передача сигнала через BMPR приводит к мобилизации членов SMAD семейство белков. Сигнальные пути, включающие BMP, BMPR и SMAD, важны для развития сердца, центральной нервной системы и хрящей, а также для постнатального развития костей.

Они играют важную роль во время эмбрионального развития в формировании эмбрионального паттерна и раннем формировании скелета. Таким образом, нарушение передачи сигналов BMP может влиять на строение тела развивающегося эмбриона. Например, BMP4 и его ингибиторы голова и хордин помогают регулировать полярность эмбриона (т.е. формирование паттерна от спины к передней). В частности, BMP-4 и его ингибиторы играют важную роль в нейруляции и развитии нервная пластинка. БМП-4 сигналы эктодерма клетки, чтобы развиться в клетки кожи, но секреция ингибиторов лежащей в основе мезодермы блокирует действие BMP-4, позволяя эктодерме продолжать свой нормальный курс развития нервных клеток. Кроме того, секреция BMP кровельной пластиной в развивающемся спинном мозге помогает определить дорсальные сенсорные интернейроны.[12]

Будучи членом суперсемейства трансформирующих факторов роста-бета, передача сигналов BMP регулирует множество эмбриональных паттернов во время эмбрионального и эмбрионального развития. Например, передача сигналов BMP контролирует раннее формирование Mullerian duct (MD), который представляет собой трубчатую структуру на ранней стадии эмбрионального развития и в конечном итоге становится женскими репродуктивными путями. Химическое ингибирование сигналов BMP в курином эмбрионе вызывает нарушение инвагинации MD и блокирует утолщение эпителия в области, формирующей MD, указывая на то, что сигналы BMP играют роль в раннем развитии MD.[13] Более того, передача сигналов BMP участвует в формировании передней и задней кишки,[14] формирование рисунка ворсинок кишечника и дифференцировка эндокарда. Ворсинки способствуют увеличению эффективного всасывания питательных веществ за счет увеличения площади поверхности тонкого кишечника. Приобретение или потеря функции передачи сигналов BMP изменяет формирование паттерна кластеров и появление ворсинок в модели кишечника мышей.[15] Сигнал BMP, полученный из миокарда, также участвует в дифференцировке эндокарда во время развития сердца. Подавление сигнала BMP в модели эмбриона рыбок данио вызывало сильное снижение эндокардиальной дифференцировки, но оказывало лишь незначительное влияние на развитие миокарда.[16] Кроме того, перекрестные помехи Notch-Wnt-Bmp необходимы для формирования радиального паттерна во время развития улитки мышей посредством антагонизма.[17]

Мутации в BMP и их ингибиторах связаны с рядом заболеваний человека, влияющих на скелет.

Некоторые BMP также называют «морфогенетическими белками хрящевого происхождения» (CDMP), а другие называют «морфогенетическими белками хрящевого происхождения».факторы дифференциации роста '(GDFs).

BMP также участвуют в адипогенезе и функциональной регуляции жировой ткани.[18] BMP4 способствует белому адипогенезу, тогда как BMP7 активирует функциональность бурого жира; Ингибиторы BMP также участвуют в этой регуляции. [18]

Типы

Первоначально было открыто семь таких белков. Из них шесть (от BMP2 до BMP7) относятся к Трансформация суперсемейства факторов роста бета белков. BMP1 - это металлопротеиназа. С тех пор было обнаружено еще тринадцать BMP, все из которых принадлежат к семейству TGF-beta, в результате чего общее количество достигло двадцати.[5] Текущая номенклатура признает только 13, поскольку многие другие вместо этого помещены под обозначение факторов дифференциации роста.

BMPИзвестные функцииГенный локус
BMP1*BMP1 не принадлежит к семейству белков TGF-β.. Это металлопротеиназа что действует на проколлаген I, II и III. Он участвует в развитии хрящевой ткани.Хромосома: 8; Расположение: 8п21
BMP2Действует как дисульфид -связанный гомодимер и вызывает образование костей и хрящей. Это кандидат в ретиноид посредник. Играет ключевую роль в остеобласт дифференциация.Хромосома: 20; Расположение: 20п12
BMP3Стимулирует образование костей.Хромосома: 14; Расположение: 14п22
BMP4Регулирует формирование зубов, конечностей и костей из мезодерма. Он также играет роль в восстановлении переломов, формировании эпидермиса, формировании дорсально-вентральной оси и развитии фолликулов яичников.Хромосома: 14; Расположение: 14q22-q23
BMP5Выполняет функции по развитию хрящевой ткани.Хромосома: 6; Расположение: 6п12.1
BMP6Играет роль в целостности суставов у взрослых. Контролирует гомеостаз железа за счет регулирования гепсидин.Хромосома: 6; Расположение: 6п12.1
BMP7Играет ключевую роль в остеобласт дифференциация. Это также вызывает производство SMAD1. Также играет ключевую роль в развитии и восстановлении почек.Хромосома: 20; Расположение: 20q13
BMP8aУчаствует в развитии костей и хрящей.Хромосома: 1; Расположение: 1п35 – стр32
BMP8bВыражено в гиппокамп.Хромосома: 1; Расположение: 1п35 – стр32
BMP10Может играть роль в трабекуляции эмбрионального сердца.Хромосома: 2; Расположение: 2п14
BMP11Контролирует формирование переднезаднего рисунка.Хромосома: 12; Расположение: 12p
BMP15Может сыграть роль в ооцит и фолликулярный разработка.Хромосома: X; Расположение: Xp11.2
Отношения последовательностей между морфогенетическими белками костей млекопитающих (мышь / человек). Изменено после Ducy & Karsenty 2000[19]

История

С момента Гиппократ известно, что кость обладает значительным потенциалом к ​​регенерации и восстановлению. Николас Сенн, хирург из Медицинского колледжа Раша в Чикаго, описал полезность антисептических декальцинированных костных имплантатов при лечении остеомиелит и некоторые деформации костей.[20] Пьер Лакруа предположил, что существует гипотетическое вещество, остеогенин, которое может инициировать рост костей.[21]

Биологические основы морфогенеза костей были показаны Маршалл Р. Урист. Урист сделал ключевое открытие, деминерализовавшее, лиофилизированный сегменты кости индуцировали образование новой кости при имплантации в мышечные карманы кроликам. Это открытие было опубликовано в 1965 году Уристом в Наука.[22] Урист предложил название «Костный морфогенетический белок» в научной литературе в Журнал стоматологических исследований в 1971 г.[23]

Костная индукция - это последовательный многоступенчатый каскад. Ключевые шаги в этом каскаде: хемотаксис, митоз, и дифференциация. Ранние исследования Хари Редди раскрыла последовательность событий, вовлеченных в индуцированный костным матриксом морфогенез кости.[24] На основании вышеупомянутой работы казалось вероятным, что морфогены присутствуют в костном матриксе. Используя батарею биоанализы Для формирования костной ткани было проведено систематическое исследование с целью выделения и очистки предполагаемых морфогенетических белков кости.

Главным препятствием на пути к очистке была нерастворимость деминерализованного костного матрикса. Чтобы преодолеть это препятствие, Хари Редди и Kuber Sampath использовали диссоциативные экстрагенты, такие как 4M гуанидин HCL, 8м мочевина, или 1% SDS.[25] Только растворимый экстракт или только нерастворимые остатки были неспособны к индукции новой костной ткани. Эта работа предполагает, что для оптимальной остеогенной активности требуется синергия между растворимым экстрактом и нерастворимым коллагеновым субстратом. Это не только значительный шаг вперед в направлении окончательной очистки костных морфогенетических белков лабораторией Редди, но и[26][27] но в конечном итоге также позволило клонировать BMP Джоном Возни и его коллегами из Института генетики.[28]

Общество

Расходы

Между АМЕРИКАНСКИЙ ДОЛЛАР$ 6000 и 10000 долларов за обычное лечение, BMP могут быть дорогостоящими по сравнению с другими методами, такими как костная пластика.[нужна цитата ] Однако эта стоимость часто намного меньше, чем затраты, необходимые для ортопедический ревизия в нескольких операциях.

Хотя есть мало споров о том, что rhBMPs клинически успешны,[5] есть разногласия по поводу их использования. Обычно хирурги-ортопеды получают деньги за свой вклад в разработку нового продукта,[29][30] но некоторые хирурги, ответственные за оригинальные исследования эффективности rhBMP-2 при поддержке Medtronic, были обвинены в предвзятости и конфликте интересов.[31] Например, один хирург, ведущий автор четырех из этих исследовательских работ, не раскрыл никаких финансовых связей с компанией в трех из них;[32] Medtronic заплатила ему более 4 миллионов долларов.[32] В другом исследовании ведущий автор не раскрыл никаких финансовых связей с Medtronic; Компания заплатила ему не менее 11 миллионов долларов.[32] В серии из 12 публикаций медиана финансовые связи авторов с Medtronic составляли 12–16 миллионов долларов.[33] В тех исследованиях, в которых участвовало более 20 и 100 пациентов, один или несколько авторов имели финансовые связи в размере 1 и 10 миллионов долларов соответственно.[33] Информация о ранних клинических испытаниях с использованием rhBMP-2 занижена неблагоприятные события связанные с лечением. В 13 оригинальных публикациях по безопасности, спонсируемых отраслью, у 780 пациентов не было никаких побочных эффектов.[33] С тех пор было обнаружено, что потенциальные осложнения могут возникнуть в результате использования, включая смещение имплантата, оседание и др. инфекционное заболевание, урогенитальные события и ретроградная эякуляция.[32][33]

На основании исследования, проведенного отделом семейной медицины Орегонского университета здоровья и науки, использование BMP быстро увеличивалось с 5,5% случаев слияния в 2003 г. до 28,1% случаев слияния в 2008 г. Использование BMP было выше среди пациентов с предыдущим хирургия и среди тех, у кого есть сложные процедуры слияния (комбинированный передний и задний доступ или более 2 уровней диска). Частота серьезных медицинских осложнений, раневых осложнений и 30-дневных повторных госпитализаций была практически идентична при наличии или отсутствии BMP. Частота повторных операций также была очень похожей, даже после стратификации по предыдущей операции или сложности хирургического вмешательства, а также после корректировки с учетом демографических и клинических особенностей. В среднем скорректированная больничная плата за операции, связанные с BMP, была примерно на 15 000 долларов больше, чем больничная плата за слияние без BMP, хотя возмещение по системе Medicare, связанной с диагностической группой, в среднем составляло всего примерно на 850 долларов больше. Значительно меньше пациентов, получавших BMP, было выписано в учреждение квалифицированного сестринского ухода.[34]

Рекомендации

  1. ^ Редди АХ, Редди А (2009). «Костные морфогенетические белки (BMP): от морфогенов до метаболологов». Отзывы о цитокинах и факторах роста. 20 (5–6): 341–2. Дои:10.1016 / j.cytogfr.2009.10.015. PMID  19900831.
  2. ^ Bleuming SA, He XC, Kodach LL, Hardwick JC, Koopman FA, Ten Kate FJ, van Deventer SJ, Hommes DW, Peppelenbosch MP, Offerhaus GJ, Li L, van den Brink GR (сентябрь 2007 г.). «Передача сигналов костного морфогенетического белка подавляет онкогенез в переходных зонах желудочного эпителия у мышей». Исследования рака. 67 (17): 8149–55. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-4659. PMID  17804727.
  3. ^ Kodach LL, Wiercinska E, de Miranda NF, Bleuming SA, Musler AR, Peppelenbosch MP, Dekker E, van den Brink GR, van Noesel CJ, Morreau H, Hommes DW, Ten Dijke P, Offerhaus GJ, Hardwick JC (май 2008 г.) . «Костный морфогенетический белковый путь инактивирован при большинстве спорадических колоректальных опухолей». Гастроэнтерология. 134 (5): 1332–41. Дои:10.1053 / j.gastro.2008.02.059. PMID  18471510.
  4. ^ Милано Ф., ван Баал Дж. В., Буттар Н. С., Ригил А. М., де Корт Ф., Демарс С. Дж., Росмолен В. Д., Бергман Дж. Дж., Ван Марл Дж., Ван К. К., Пеппеленбош депутат, Кришнадат К. К. (июнь 2007 г.). «Костный морфогенетический белок 4, экспрессируемый при эзофагите, индуцирует столбчатый фенотип в плоскоклеточных клетках пищевода». Гастроэнтерология. 132 (7): 2412–21. Дои:10.1053 / j.gastro.2007.03.026. PMID  17570215.
  5. ^ а б c d е ж Эвен Дж., Эскандер М., Кан Дж. (Сентябрь 2012 г.). «Костный морфогенетический белок в хирургии позвоночника: настоящее и будущее использования». Журнал Американской академии хирургов-ортопедов. 20 (9): 547–52. Дои:10.5435 / JAAOS-20-09-547. PMID  22941797.
  6. ^ «Medtronic получает разрешение на продажу инфузионных костных трансплантатов для определенных челюстно-лицевых и стоматологических регенеративных применений». Получено 19 января, 2011.
  7. ^ Wikesjö UM, Qahash M, Huang YH, Xiropaidis A, Polimeni G, Susin C (август 2009 г.). «Костные морфогенетические белки для пародонтальных и альвеолярных показаний; биологические наблюдения - клиническое значение». Ортодонтия и черепно-лицевые исследования. 12 (3): 263–270. Дои:10.1111 / j.1601-6343.2009.01461.x. PMID  19627529. Архивировано из оригинал на 2013-01-05.
  8. ^ Moghadam HG, Urist MR, Sandor GK, Clokie CM (март 2001 г.). «Успешная реконструкция нижней челюсти с использованием биоимплантата BMP». Журнал черепно-лицевой хирургии. 12 (2): 119–127. Дои:10.1097/00001665-200103000-00005. PMID  11314620.
  9. ^ а б c d е ж грамм Онг К.Л., Вильяррага М.Л., Лау Э., Карреон Л.Я., Курц С.М., Глассман С.Д. (сентябрь 2010 г.). «Использование костных морфогенетических белков не по назначению в США с использованием административных данных». Позвоночник. 35 (19): 1794–800. Дои:10.1097 / brs.0b013e3181ecf6e4. PMID  20700081. S2CID  11664755.
  10. ^ Джон Фаубер (22.10.2011). «Врачи не раскрывали в журнале риск рака продукта для позвоночника». Milwaukee Journal Sentinel. Получено 2013-05-12.
  11. ^ а б Североамериканское общество позвоночника (Февраль 2013), «Пять вещей, которые должны задать вопросы врачам и пациентам», Мудрый выбор: инициатива Фонд ABIM, Североамериканское общество позвоночника, получено 25 марта 2013, который цитирует
  12. ^ Эндрюс, Мэдлин (19 сентября 2017 г.). «BMPs определяют идентификацию сенсорных интернейронов в развивающемся спинном мозге, используя сигнально-специфическую неморфогенную активность». eLife. 6. Дои:10.7554 / eLife.30647. ЧВК  5605194. PMID  28925352.
  13. ^ Юдзи, Йошико (2016). «Раннее формирование мюллерова протока регулируется последовательными действиями передачи сигналов BMP / Pax2 и FGF / Lim1». Разработка. 143 (19): 3549–3559. Дои:10.1242 / dev.137067. PMID  27578782.
  14. ^ Мариана и др. (2017). «Геномная интеграция передачи сигналов Wnt / β-catenin и BMP / Smad1 координирует программы транскрипции передней и задней кишки». Разработка. 144 (7): 1283–1295. Дои:10.1242 / dev.145789. ЧВК  5399627. PMID  28219948.
  15. ^ Кэтрин и др. (2016). «Ворсинки у мышей: сигналы BMP контролируют формирование структуры ворсинок кишечника». Разработка. 143 (3): 427–436. Дои:10.1242 / dev.130112. ЧВК  4760312. PMID  26721501.
  16. ^ Шарина и др. (2015). «Передача сигналов миокарда и BMP необходима для дифференцировки эндокарда». Разработка. 142 (13): 2304–2315. Дои:10.1242 / dev.118687. PMID  26092845.
  17. ^ Видхья и др. (2016). «Перекрестные помехи Notch-Wnt-Bmp регулируют формирование радиального паттерна в улитке мыши пространственно-временным способом». Разработка. 143 (21): 4003–4015. Дои:10.1242 / dev.139469. PMID  27633988.
  18. ^ а б Blázquez-Medela, Ana M .; Джумабай, Медет; Бострем, Кристина И. (04.01.2019). «За костью: передача сигналов костного морфогенетического белка в жировой ткани». Обзоры ожирения. 20 (5): 648–658. Дои:10.1111 / обр.12822. ISSN  1467-789X. ЧВК  6447448. PMID  30609449.
  19. ^ Ducy P, Karsenty G (2000). «Семейство костных морфогенетических белков». Почка Int. 57 (6): 2207–14. Дои:10.1046 / j.1523-1755.2000.00081.x. PMID  10844590.
  20. ^ Сенн Н. (1889 г.). «О заживлении асептических костных полостей имплантацией антисептической декальцинированной кости». Американский журнал медицинских наук. 98 (3): 219–243. Дои:10.1097/00000441-188909000-00001.
  21. ^ Лакруа П. (1945). «Недавнее исследование роста костей». Природа. 156 (3967): 576. Bibcode:1945Натура.156..576Л. Дои:10.1038 / 156576a0. S2CID  46630297.
  22. ^ Урист MR (Ноябрь 1965 г.). «Кость: образование путем аутоиндукции». Наука. 150 (3698): 893–899. Bibcode:1965Sci ... 150..893U. Дои:10.1126 / science.150.3698.893. PMID  5319761. S2CID  83951938.
  23. ^ Урист MR, Strates, Basil S. (1971). «Костный морфогенетический белок». Журнал стоматологических исследований. 50 (6): 1392–1406. Дои:10.1177/00220345710500060601. PMID  4943222. S2CID  44381411.
  24. ^ Редди А. Х., Хаггинс С. (1972). «Биохимические последовательности в трансформации нормальных фибробластов у крыс-подростков». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 69 (6): 1601–5. Bibcode:1972ПНАС ... 69.1601R. Дои:10.1073 / pnas.69.6.1601. ЧВК  426757. PMID  4504376.
  25. ^ Сампатх Т.К., Редди А.Х. (декабрь 1981 г.). «Диссоциативная экстракция и восстановление компонентов внеклеточного матрикса, участвующих в локальной дифференцировке костей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 78 (12): 7599–7603. Bibcode:1981PNAS ... 78.7599S. Дои:10.1073 / pnas.78.12.7599. ЧВК  349316. PMID  6950401.
  26. ^ Сампатх Т.К., Мутукумаран Н., Редди А.Х. (октябрь 1987 г.). «Выделение остеогенина, костно-индуктивного белка, ассоциированного с внеклеточным матриксом, с помощью аффинной хроматографии на гепарине». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 84 (20): 7109–7113. Bibcode:1987PNAS ... 84.7109S. Дои:10.1073 / пнас.84.20.7109. ЧВК  299239. PMID  3478684.
  27. ^ Луйтен Ф. П., Каннингем Н. С., Ма С., Мутукумаран Н., Хаммондс Р. Г., Невинс В. Б., Вудс В. И., Редди А. Х. (август 1989 г.). «Очистка и частичная аминокислотная последовательность остеогенина, белка, инициирующего дифференцировку костей». Журнал биологической химии. 264 (23): 13377–13380. PMID  2547759.
  28. ^ Возни Дж. М., Розен В., Селеста А. Дж., Митсок Л. М., Уиттерс М. Дж., Криз Р. У., Хьюик Р. М., Ван Э. А. (декабрь 1988 г.). «Новые регуляторы костеобразования: молекулярные клоны и активность». Наука. 242 (4885): 1528–1534. Bibcode:1988Sci ... 242.1528W. Дои:10.1126 / science.3201241. PMID  3201241.
  29. ^ Той Уильямс (2012-12-20). «Medtronic обвиняется в редактировании исследований продукта». DC Progressive. Получено 2013-05-12.
  30. ^ Ребекка Фарбо (16 января 2013). «Всемирно известный хирург-ортопед предъявил иск компании по производству медицинского оборудования за нарушение контракта». PR Newswire. Получено 2013-05-12.
  31. ^ Сьюзан Перри (26.10.2012). «Отчет раскрывает тревожные подробности роли Medtronic в формировании статей о InFuse». MinnPost. Получено 2013-05-13.
  32. ^ а б c d Джон Кэррейру и Том МакГинти (29.06.2011). "Хирурги Medtronic сдерживаются, говорится в исследовании". Журнал "Уолл Стрит. Получено 2013-05-12.
  33. ^ а б c d Карраге Э.Дж., Гурвиц Э.Л., Вайнер Б.К. (июнь 2011 г.). «Критический обзор испытаний рекомбинантного костного морфогенетического белка-2 человека в хирургии позвоночника: возникающие проблемы безопасности и извлеченные уроки». Журнал Spine. 11 (6): 471–91. Дои:10.1016 / j.spinee.2011.04.023. PMID  21729796.
  34. ^ Спинальный слияние и костный морфогенетический белок

дальнейшее чтение

внешняя ссылка