Кранио-лентикуло-шовная дисплазия - Википедия - Cranio-lenticulo-sutural dysplasia
Кранио-лентикуло-шовная дисплазия | |
---|---|
Другие имена | Синдром Бояджиева – Джабса |
Белок SEC23A, участвующий в CLSD |
Кранио-лентикуло-шовная дисплазия (CLSD, или же Синдром Бояджиева – Джабса) - это неонатальное / младенческое заболевание, вызванное расстройством 14-го хромосома. Это аутосомно-рецессивный беспорядок, что означает, что оба рецессивные гены должны передаваться по наследству от каждого родителя, чтобы болезнь проявилась. Заболевание вызывает значительное расширение эндоплазматический ретикулум в фибробласты хоста с CLSD. Из-за растяжения эндоплазматического ретикулума экспорт белков (таких как коллаген ) от клетка нарушается.
Производство SEC23A белок участвует в пути экспорта коллагена (путь COPII), но миссенс-мутация вызывает и недостаточное производство SEC23A, который ингибирует метаболический путь, влияющий на секрецию коллагена.[1] Это снижение секреции коллагена может привести к дефектам костей, которые также характерны для этого заболевания, например, к дефектам скелета. дисплазия и под-окостенение. Снижение коллагена у людей с CLSD способствует неправильному формированию костей, потому что коллаген является основным белком в внеклеточный матрикс и способствует правильному минерализация в костях. Также было высказано предположение, что есть другие дефекты в генетический код помимо SEC23A, которые способствуют расстройству.
Признаки и симптомы
Следующие симптомы характерно для людей, страдающих расстройством. У людей могут проявляться некоторые, большинство или все эти симптомы на протяжении всей жизни, хотя симптомы могут различаться для каждого пациента.[2]
|
|
Начало болезни в неонатальный развитие и младенчество, и симптомы, как правило, становятся очевидными вскоре после рождения.
Патофизиология
CLSD вызывается миссенс-мутацией в области 14q13-q21 Хромосома 14, где аминокислота фенилаланин переводится неправильно и заменяется лейцином. Аминокислотные последовательности кодируются в ДНК каждой клетки в организме, которая записано в РНК а потом переведено в рибосома (в этом случае рибосома прикреплена к эндоплазматическому ретикулуму), который производит цепочку аминокислот, составляющую белок. Если аминокислотная последовательность неверна, из нее не получится функциональный белок. Миссенс-мутация в CLSD вызывает инактивацию белка SEC23A, который отвечает за закрытие COPII путь.[нужна цитата ]
Механизм
Основная функция белка SEC23A - гидролиз или расщепление гуанозинтрифосфат (GTP) молекула, связанная с SAR1A белок в начале пути COPII.[1] Энергия, высвобождающаяся при разрыве связи GTP, обеспечивает энергию, необходимую для проведения другой реакции. Это вызывает снятие оболочки с везикулы (связанного с мембраной переносящего отсека для молекул), содержащей секреторный белок, предназначенный для упаковки в аппарат Гольджи ячейки. При снятии покрытия везикулы открываются SNARE белки, которые необходимы везикуле для связывания с участком мембраны на эндоплазматический ретикулум. Мутация в гене SEC23A предотвращает везикул от непокрытия, так что он не будет связываться с рецептором на эндоплазматической сети, чтобы высвободиться в цитоплазму для транспортировки к аппарату Гольджи.[3] Таким образом, везикулы будут накапливаться в эндоплазматической сети, вызывая ее увеличение или расширение. В конечном итоге это вызывает черепно-лицевые симптомы, присутствующие у пациентов с ХЛБП. Вероятно, это связано с аномальной секрецией коллагена и, возможно, других секреторных белков, которые накопились в эндоплазматическом ретикулуме. Коллаген, помимо прочего, отвечает за окостенение черепа.
Диагностика
Классификация
- Редкая аномалия развития во время эмбриогенез[3]
- Редкое генетическое заболевание
- Редкая болезнь костей
Уход
Лечение ХЛСД в значительной степени направлено на лечение симптомов заболевания, поскольку оно все еще находится на ранних стадиях исследований. Симптоматическое лечение также является единственным вариантом из-за генетической природы заболевания. Лечение может включать операции по коррекции лицевого и черепного дисморфизма или сеансы терапии для облегчения поведенческих аномалий, связанных с этим расстройством.[нужна цитата ]
Прогноз
Хотя дети, страдающие ХЛСД, будут иметь проблемы на протяжении всей жизни, лечение этого заболевания пока носит симптоматический характер. Тем не мение, прогноз хороший; на момент публикации последних статей идентифицированные дети были еще живы в возрасте старше 4 лет.[4]Мутантные белки все еще сохраняют некоторую остаточную активность, позволяя высвобождать некоторое количество коллагена, но все же образуют чрезвычайно растянутый эндоплазматический ретикулум.[нужна цитата ]
Частота
- По оценкам, врожденные дефекты с симптомами, связанными с CLSD, встречаются у каждого из 500-1000 детей в Соединенных Штатах Америки.[5]
- Рекомендовано, чтобы CLSD оценивался у всех пациентов с поздно закрывающимися родничками и гипертелоризм
- Недавний случай, обнаруженный у белого мужчины с мутацией SEC23, унаследованной от отца, в сочетании с другой неизвестной мутацией, которая приводит к симптомам CLSD, несмотря на здоровый ген, унаследованный от матери.[4]
- Измерение эндоплазматической сети родителей и пациента показывает вздутие как у отца, так и у ребенка, но не у матери по сравнению с контрольным измерением. Ребенок был значительно более растянут, чем отец и мать.[4]
- Частота расстройства может быть выше, чем когда-либо предполагалось, и может быть более тесно связана со всеми случаями позднего закрытия родничков и гипертелоризма.
История
Кранио-лентикуло-шовная дисплазия была впервые обнаружена Симеоном Бояджиевым Бойдом, начальником отделения Генетика в Детской больнице Калифорнийского университета в Дэвисе в 2003 году. CLSD был признан кровным родственником (имеющим общего предка) Саудовский семья Бедуин спуск. Заболевшие дети унаследовали дефектный ген от обоих родителей (Бояджиев, 1193).
У мужчины европеоидной расы также были симптомы болезни, но только один дефектный хромосома. Измерения эндоплазматического ретикулума его матери и отца показали, что у матери нормальный фенотип, у отца был слегка растянутый эндоплазматический ретикулум, а у пострадавшего сына эндоплазматический ретикулум был растянут в гораздо большей степени. Из-за нормальных измерений, полученных от матери, был сделан вывод, что отец был ответственен за симптомы сына, и была выдвинута гипотеза, что был другой мутация на хромосома 14 это привело к тому, что болезнь проявилась без вторичного заболевания, несущего хромосому, которое он унаследовал бы от своей матери.[4]
Это связано с мутацией, изменяющей перевод фенилаланин к лейцин в SEC23A.[3]
Текущее исследование
Воспользовавшись прозрачным эмбрионы из данио эти организмы были выведены с мутацией SEC23A и наблюдались на предмет проблем развития. Они могут указать на симптомы, которые нельзя наблюдать в матка человека.[3] Наблюдения включают:
- выражение в развивающейся голове хрящ
- экспрессия во всех основных нейрокраниальных и викерокраниальных хрящах головы
- скапулокоракоид и посткоракоидные отростки грудного плавника и дистального края эндоскелетного диска
- укороченная общая длина тела[5]
Рекомендации
- ^ а б Bi, X; Mancias, JD; Гольдберг, Дж (ноябрь 2007 г.). «Понимание зарождения оболочки COPII из структуры Sec23.Sar1 в комплексе с активным фрагментом Sec31». Клетка развития. 13 (5): 635–45. Дои:10.1016 / j.devcel.2007.10.006. ЧВК 2686382. PMID 17981133.
- ^ «Симптомы краниолентикулосутральдисплазии». Правильный диагноз. Оценки здоровья. Интернет. 10 февраля 2014 г. http://www.rightdiagnosis.com/c/craniolenticulosutural_dysplasia/symptoms.htm
- ^ а б c d Бояджиев С.А., Фромм Дж. К., Бен Дж. И др. (Октябрь 2006 г.). «Кранио-лентикуло-шовная дисплазия вызвана мутацией SEC23A, ведущей к ненормальному перемещению эндоплазматического ретикулума в Гольджи». Nat. Genet. 38 (10): 1192–7. Дои:10,1038 / ng1876. PMID 16980979. S2CID 21756330.
- ^ а б c d Бояджиев, С.А., Ким, С.-Д., Хата, А., Холдеман-Энглерт, К., Закай, Э., Найденов, К., Хамамото, С., Шекман, Р. и Ким, Дж. (2011 г.) ), Кранио-лентикуло-шовная дисплазия, связанная с дефектами секреции коллагена. Клиническая генетика, 80: 169–176. Дои:10.1111 / j.1399-0004.2010.01550
- ^ а б Генетическая мутация, идентифицированная как причина краниолентикуло-шовной дисплазии. (11 октября 2012 г.). Новости RxPG. http://www.rxpgnews.com/genetics/Genetic_mutation_identified_as_cause_of_cranio-len_5012_5012.shtml
внешняя ссылка
Классификация | |
---|---|
Внешние ресурсы |