Медицинская химия - Medicinal chemistry

Для использования в других целях см. Медицинская химия (значения).
Не путать с Клиническая химия.
Медицинская химия занимается разработкой терапевтических средств. Фармакофор модель бензодиазепин сайт привязки на Рецептор ГАМК

Медицинская химия и фармацевтическая химия дисциплины на пересечении химия, особенно синтетическая органическая химия, и фармакология и различные другие биологические специальности, в которых они занимаются дизайн, химический синтез и разработка для рынка фармацевтический агенты или биоактивные молекулы (наркотики ).[1][2]

Соединения, используемые в качестве лекарств, чаще всего органические соединения, которые часто делятся на широкие классы небольшие органические молекулы (например., аторвастатин, флутиказон, клопидогрель ) и "биопрепараты " (инфликсимаб, эритропоэтин, инсулин гларгин ), последние из которых чаще всего представляют собой лекарственные препараты белков (натуральные и рекомбинантный антитела, гормоны так далее.). Неорганический и металлоорганический соединения также полезны в качестве лекарств (например, литий и платина на основе агентов, таких как карбонат лития и цисплатин а также галлий ).

В частности, медицинская химия в ее наиболее распространенной практике - сосредоточении внимания на малых органических молекулах - охватывает синтетическая органическая химия и аспекты натуральных продуктов и вычислительная химия в тесном сочетании с химическая биология, энзимология и структурная биология, вместе стремясь к открытию и разработке новых терапевтических агентов. С практической точки зрения, это включает химические аспекты идентификации, а затем систематическое, тщательное синтетическое изменение новые химические образования чтобы сделать их пригодными для терапевтического использования. Он включает синтетические и вычислительные аспекты изучения существующих лекарственных средств и агентов в разработке в отношении их биоактивности (биологической активности и свойств), т. Е. Понимания их отношения между структурой и деятельностью (SAR). Фармацевтическая химия сосредоточена на аспектах качества лекарств и нацелена на обеспечение пригодности лекарственных средств для их использования.[3]

На биологическом интерфейсе медицинская химия объединяется, чтобы сформировать комплекс высоко междисциплинарных наук, определяющих его органические, физический, и вычислительный акценты наряду с биологическими областями, такими как биохимия, молекулярная биология, фармакогнозия и фармакология, токсикология и ветеринарный и человек лекарство; эти, с управление проектом, статистика, а также в фармацевтической практике, систематически контролировать изменение идентифицированных химических агентов таким образом, чтобы после фармацевтический состав, они безопасны и эффективны и поэтому подходят для лечения заболеваний.

На пути открытия лекарств

Открытие

Открытие - это идентификация новых активных химических соединений, часто называемых «хитами», которые обычно обнаруживаются путем анализа соединений на желаемый биологическая активность.[4] Первые попадания могут возникнуть в результате перепрофилирования существующих агентов на новые патологические процессы,[5] и из наблюдений за биологическими эффектами новых или существующих натуральные продукты от бактерий, грибков,[6] растения[7] Кроме того, попадания также обычно происходят из структурных наблюдений «фрагментов» малых молекул, связанных с терапевтическими мишенями (ферментами, рецепторами и т. д.), где фрагменты служат отправными точками для развития более химически сложных форм путем синтеза. Наконец, обращения также регулярно происходят из массово тестирование химических соединений против биологических целей, где соединения могут быть из новых синтетических химические библиотеки известно, что они обладают определенными свойствами (ингибирующая активность киназы, разнообразие или сходство с лекарствами и т. д.), или из исторических коллекций химических соединений или библиотек, созданных с помощью комбинаторная химия. Несмотря на то, что существует ряд подходов к выявлению и выявлению хитов, наиболее успешные методы основаны на химической и биологической интуиции, выработанной в коллективной среде за годы строгой практики, направленной исключительно на открытие новых терапевтических агентов.

Нажмите, чтобы вести и вести оптимизацию

Смотрите также: Оптимизация лида

Необходимы дальнейшая химия и анализ, сначала для определения «сортировочных» соединений, которые не обеспечивают ряды, демонстрирующие подходящие SAR и химические характеристики, связанные с долгосрочным потенциалом развития, а затем для улучшения оставшихся хитовых рядов в отношении желаемой первичной активности, поскольку а также вторичные активности и физико-химические свойства, так что агент будет полезен при введении реальным пациентам. В этом отношении химические модификации могут улучшить геометрию распознавания и связывания (фармакофоры ) соединений-кандидатов, и, следовательно, их сродство к их мишеням, а также улучшение физико-химических свойств молекулы, лежащих в основе необходимых фармакокинетический /фармакодинамический (PK / PD) и токсикологические профили (устойчивость к метаболической деградации, отсутствие гено-, печеночной и сердечной токсичности и т. Д.), Так что химическое соединение или биологический препарат подходят для введения в исследования на животных и людях.

Технологическая химия и разработка

Заключительные этапы синтетической химии включают производство соединения-свинца в подходящем количестве и качестве, позволяющем проводить крупномасштабные испытания на животных, а затем на людях клинические испытания. Это предполагает оптимизацию синтетический маршрут для массового промышленного производства и поиск наиболее подходящего лекарства формулировка. Первый из них по-прежнему является залогом медицинской химии, второй привносит специализацию в наука о рецептурах (с его компонентами физической и полимерной химии и материаловедения). Специализация в области синтетической химии в области медицинской химии, направленная на адаптацию и оптимизацию синтетического пути для синтеза в промышленном масштабе сотен килограммов или более, называется синтез процесса, и включает в себя доскональное знание приемлемой синтетической практики в контексте крупномасштабных реакций (термодинамика реакций, экономика, безопасность и т. д.). Критичным на данном этапе является переход на более строгие GMP требования к источникам материалов, обращению и химии.

Синтетический анализ

Синтетическая методология, используемая в медицинской химии, подвержена ограничениям, которые не относятся к традиционным органический синтез. В связи с перспективой масштабирования препарата безопасность имеет первостепенное значение. Потенциальная токсичность реагентов влияет на методологию.[3][8]

Структурный анализ

Структуры фармацевтических препаратов оцениваются многими способами, отчасти как средство прогнозирования эффективности, стабильности и доступности. Правило пяти липинского сосредоточьтесь на количестве доноров и акцепторов водородных связей, количестве вращающихся связей, площади поверхности и липофильности. Другими параметрами, по которым медицинские химики оценивают или классифицируют свои соединения, являются: сложность синтеза, хиральность, плоскостность и количество ароматических колец.

Структурный анализ соединений свинца часто выполняется с помощью вычислительных методов до фактического синтеза лиганда (ов). Это делается по ряду причин, в том числе, но не ограничиваясь: временными и финансовыми соображениями (расходы и т. Д.). После того, как интересующий лиганд синтезирован в лаборатории, анализ проводится традиционными методами (ТСХ, ЯМР, ГХ / МС и др.).[3]

Обучение персонала

Медицинская химия по своей природе является междисциплинарной наукой, и практикующие врачи имеют большой опыт в области органической химии, который в конечном итоге должен сочетаться с широким пониманием биологических концепций, связанных с клеточными мишенями для лекарств. Ученые в области медицинской химии в основном являются учеными-промышленниками (но см. Ниже), работающими в составе междисциплинарной группы, которая использует свои химические способности, особенно свои синтетические способности, чтобы использовать химические принципы для разработки эффективных терапевтических агентов. Продолжительность обучения интенсивная, от практикующих часто требуется получение 4-летней степени бакалавра, за которой следует 4-6-летняя степень доктора философии. неорганическая химия. Большинство программ обучения также включают период постдокторской стипендии в течение 2 или более лет после получения докторской степени. по химии, поэтому общая продолжительность обучения колеблется от 10 до 12 лет в колледже. Однако возможности трудоустройства на уровне магистра также существуют в фармацевтической промышленности, и при этом и докторская степень. уровень есть дополнительные возможности для работы в академических кругах и правительстве. Многие химики-медики, особенно в академических и исследовательских кругах, также имеют степень PharmD. (врач аптек). Некоторые из этих исследователей PharmD / PhD являются RPh (зарегистрированными фармацевтами).

Программы повышения квалификации по медицинской химии можно найти на факультетах традиционной медицинской химии или фармацевтических наук, которые традиционно связаны с фармацевтическими школами, а также на некоторых факультетах химии. Однако большинство работающих медицинских химиков имеют ученые степени (MS, но особенно доктора философии) в области органической химии, а не медицинской химии.[9] и преобладающие позиции находятся в области открытий, где сеть обязательно должна быть развернута наиболее широко и происходит наиболее широкая синтетическая деятельность.

В открытии терапии малых молекул явно присутствует акцент на обучении, которое обеспечивает обширный синтетический опыт и «темп» лабораторных операций (например, для людей, занимающихся синтезом синтетических органических и натуральных продуктов в докторской и постдокторской сферах. позиции, там же). В областях специализации медицинской химии, связанных с разработкой и синтезом химических библиотек или выполнением химического процесса, нацеленного на жизнеспособный коммерческий синтез (области, как правило, с меньшими возможностями), траектории обучения часто гораздо более разнообразны (например, включая целенаправленное обучение физическим органическим соединениям). химия, библиотечные синтезы и др.).

Таким образом, большинство сотрудников начального уровня в области медицинской химии, особенно в США, не имеют формального образования в области медицинской химии, но получают необходимый медицинский химический и фармакологический опыт после трудоустройства - при поступлении на работу в фармацевтическую компанию, где компания предоставляет свое особое понимание или модель обучения «medichem» через активное участие в практическом синтезе терапевтических проектов. (То же самое можно сказать и о специальностях вычислительной медицинской химии, но не в такой степени, как в синтетических областях.)

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Эндрю Дэвис; Саймон Э. Уорд, ред. (2015). Справочник по медицинской химии: редакторы принципов и практики. Королевское химическое общество. Дои:10.1039/9781782621836. ISBN  978-1-78262-419-6.
  2. ^ Роланд Баррет (2018). Лечебная химия: основы. Лондон: Эльзевьер. ISBN  978-1-78548-288-5.
  3. ^ а б c Roughley, S.D .; Джордан, А. М. (2011). «Набор инструментов медицинского химика: анализ реакций, используемых при поиске кандидатов в лекарства». Журнал медицинской химии. 54 (10): 3451–79. Дои:10.1021 / jm200187y. PMID  21504168.
  4. ^ Hughes, Jp; Рис, S; Калинджян, Сб; Филпотт, К. (2011-03-01). «Принципы раннего открытия лекарств». Британский журнал фармакологии. 162 (6): 1239–1249. Дои:10.1111 / j.1476-5381.2010.01127.x. ISSN  1476-5381. ЧВК  3058157. PMID  21091654.
  5. ^ Johnston, Kelly L .; Форд, Луиза; Умаредди, Индира; Таунсон, Саймон; Шпехт, Сабина; Пфарр, Кеннет; Херауф, Ахим; Альтмейер, Ральф; Тейлор, Марк Дж. (01.12.2014). «Переназначение одобренных лекарств из фармакопеи человека для борьбы с эндосимбионтами Wolbachia, страдающими онхоцеркозом и лимфатическим филяриозом». Международный журнал паразитологии: лекарства и лекарственная устойчивость. Включает статьи с двух встреч: «Антигельминтики: от открытия к сопротивлению», стр. 218–315, и «Глобальные вызовы для открытия новых лекарств от тропических паразитарных болезней», стр. 316–357. 4 (3): 278–286. Дои:10.1016 / j.ijpddr.2014.09.001. ЧВК  4266796. PMID  25516838.
  6. ^ Харви, Алан Л. (2008-10-01). «Натуральные продукты в открытии лекарств». Открытие наркотиков сегодня. 13 (19–20): 894–901. Дои:10.1016 / j.drudis.2008.07.004. PMID  18691670.
  7. ^ Крэгг, Гордон М .; Ньюман, Дэвид Дж. (01.06.2013). «Натуральные продукты: постоянный источник новых потенциальных клиентов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы. 1830 (6): 3670–3695. Дои:10.1016 / j.bbagen.2013.02.008. ЧВК  3672862. PMID  23428572.
  8. ^ Кэри, Дж. С .; Laffan, D .; Thomson, C .; Уильямс, М. Т. (2006). «Анализ реакций, используемых для получения молекул-кандидатов в лекарственные средства». Органическая и биомолекулярная химия. 4 (12): 2337–47. Дои:10.1039 / B602413K. PMID  16763676.
  9. ^ "Карьера на 2003 год и далее: медицинская химия". Новости химии и машиностроения. 81 (25): 53–54, 56.

внешняя ссылка

Биохимия и молекулярная биология в Керли