Коллаген VI - Википедия - Collagen VI

Коллаген VI (ColVI) - это тип коллаген в первую очередь связано с внеклеточный матрикс из скелетные мышцы.[1] ColVI поддерживает регулярность мышечной функции и стабилизирует клеточную мембрану.[2] Он синтезируется сложным, многоступенчатым путем, который приводит к образованию уникальной сети связанных микрофиламентов, расположенных в внеклеточный матрикс (ECM). ColVI играет жизненно важную роль во многих типах клеток, включая хондроциты, нейроны, миоциты, фибробласты, и кардиомиоциты.[3] Молекулы ColVI состоят из трех альфа-цепей: α1 (VI), α2 (VI) и α3 (VI).[4] Он кодируется 6 генами: COL6A1, COL6A2, COL6A3, COL6A4, COL6A5, и COL6A6.[3] Длина цепи α1 (VI) и α2 (VI) составляет около 1000 аминокислот. Длина цепи α3 (VI) примерно на треть больше, чем у α1 (VI) и α2 (VI), и она состоит из нескольких сплайсированных вариантов в диапазоне от 2500 до 3100 аминокислот.[5]

Первые две субъединицы альфа-цепей ColVI имеют молекулярную массу 140-150 кДа, а третья полипептидная цепь больше с молекулярной массой 250-300 кДа.[5] ColVI также обнаруживается в коже, легких, кровеносных сосудах, роговице и межпозвоночном диске. Он также входит в состав периферических нервов, головного мозга, миокард и жировая ткань.[5]

Функция

Коллаген VI играет в клетке множество различных ролей в зависимости от того, в какой ткани он экспрессируется. ColVI поддерживает механическую функцию клетки, которая типична для большинства типов коллагена, обеспечивая стабильность и структурную поддержку в клетках. ECM. ColVI позволяет мышечным клеткам соединяться с ECM за счет взаимодействия с перлеканом в базальной пластинке.[6] ColVI также действует как цитопротектор:[3]

  1. ColVI играет важную роль в развитии рака, действуя как модулятор устойчивости к химиотерапии.[5]
  2. ColVI подавляет окислительное повреждение и апоптоз.[3]
  3. ColVI регулирует клеточную дифференцировку и механизм аутофагии.[3]
  4. С помощью других коллагенов, протеогликанов, матрилиней, фибронектинов и гликопротеинов ColVI закрепляет базальную мембрану кожи на внеклеточном матриксе.[7]

Экспрессия в различных тканях

Мышечная ткань

ColVI - один из основных компонентов мышц. внеклеточный матрикс. Было показано, что он играет важную роль в создании базальная мембрана из миофибра эндомзиум.[8] Решающую роль ColVI в скелетных мышцах можно увидеть из того факта, что мутации в генах, ответственных за кодирование ColVI, вызывают заболевания, влияющие на функцию скелетных мышц, включая врожденную мышечную дистрофию Ульриха и миопатию Бетлема.[9][10][11] Отсутствие ColVI в мышечных клетках приводит к дисфункции мышечных клеток из-за дефектов регуляции аутофагический путь.[12] ColVI также является ключевым компонентом генерации мышечных клеток, и было показано, что он обладает способностью к самовосстановлению.[13]

Нервная ткань

ColVI выражается как в Центральная нервная система и периферическая нервная система.

Центральная нервная система

Присутствие ColVI в мозге было первоначально обнаружено в менингеальный клетки.[14] ColVI также был связан с развитием Болезнь Альцгеймера.[15] При лечении AB-пептиды, у мышей без гена COL6A1 наблюдалось увеличение апоптоз по сравнению с мышами дикого типа, что позволяет предположить, что ColVI играет нейропротекторную роль против токсичности AB-пептида.[15] Кроме того, было высказано предположение, что ColVI играет антиапоптотическую роль в других частях нервной системы, как показали исследования, анализирующие эффекты УФ-индуцированный апоптоз.[16]

Периферическая нервная система

ColVI выражается Клетки Шванна в периферическая нервная система.[17] Он присутствует в соединительная ткань из эндоневрий, периневрий, и эпиневрий.[18] Было показано, что ColVI экспрессируется незрелыми шванновскими клетками, когда они начинают дифференцироваться в миелинизирующие клетки, что позволяет предположить, что ColVI играет важную роль в регуляции дифференцировки шванновских клеток.[19] ColVI также играет ключевую роль в миелинизации периферической нервной системы и поддерживает надлежащее функционирование седалищный нерв.[18]

Жировая ткань

ColVI также играет ключевую роль во внеклеточном матриксе белая жировая ткань.[20] Отсутствие ColVI во внеклеточном матриксе белой жировой ткани приводит к молекулярным характеристикам, особенно заметным в тучный лиц.[21] Эндотропин, а пептид генерируется ColVI в белой жировой ткани, способствует росту рак молочной железы клетки.[22] Далее, терапевтическая трансплантация полученных из жировой ткани стволовые клетки было показано, что он секретирует и собирает ColVI микрофибриллы.[23]

Роль коллагена VI в функции коленного сустава

Исследования показали, что мутация или делеция генов, кодирующих коллаген VI может привести к многочисленным скелетно-мышечные нарушения, например бедро остеоартроз, фиброз тканей, окостенение тканей и мышечные дистрофии. Делецию гена COL6A1 у мышей использовали для определения функции коллагена VI в кость и хрящ коленных суставов. Отсутствие коллагена VI повлияло на структуру и форму коленного сустава, но не повлияло критически на физическое состояние хряща.[24]   

Сопутствующие расстройства

Дефекты коллагена VI связаны с Врожденная мышечная дистрофия Ульриха и Бетлемская миопатия.[1][25][26][27] Фенотипы связанные с врожденной мышечной дистрофией Ульриха, как правило, более серьезны, чем фенотипы, связанные с миопатией Бетлема. Сообщалось о редких случаях миопатий, связанных с коллагеном VI, с фенотипами средней степени тяжести.[28] Секвенирование всего генома показывает, что эти промежуточные фенотипы, скорее всего, являются результатом преждевременного перевода завершающий кодон вызвано изменением в Ген COL6A3, а также аминокислотную замену в N2-концевой домен вызванный бессмысленный распад.[28] Биопсия образцов мышечной ткани у людей с врожденной мышечной дистрофией Ульриха и миопатией Бетлема показала значительное снижение уровней белка Beclin1 и VNIP3, демонстрируя, что мутировавший ColVI вызывает дефект в регуляции аутофагических путей.[13] Существует несколько способов лечения врожденной мышечной дистрофии Ульриха или миопатии Бетлема на генетическом уровне; основные методы лечения этих расстройств - хирургическое вмешательство и физиотерапия.

Врожденная мышечная дистрофия Ульриха

Врожденная мышечная дистрофия Ульриха (ВМД) - это заболевание, которое в первую очередь влияет на функцию скелетных мышц. UCMD был связан с мутациями в COL6A1, COL6A2, и COL6A3 ген.[29] Наиболее распространенный образец наследования для UCMD - это аутосомно-рецессивный, хотя аутосомно-доминантный Схема наследования наблюдается в редких случаях.[29]

Симптомы[29]

  • Сильная слабость и атрофия скелетных мышц
  • Контракты в коленях и локтях
  • Гипермобильность в запястьях и лодыжках
  • Ригидный позвоночник

Лечение

Наиболее распространенным лечением людей, страдающих врожденной мышечной дистрофией Ульриха, является физиотерапия с упором на мобилизацию и стабилизацию пораженных суставов. Для исправления могут потребоваться хирургические вмешательства. контрактуры или же сколиоз.

Бетлемская миопатия

Бетлемская миопатия является самой легкой формой миопатий, связанных с коллагеном VI. Связанные симптомы включают: слабость связок, гипотония в младенчестве и затрудненное дыхание из-за слабости дыхательных мышц. Миопатия Бетлема поражает примерно 1 из 200 000 человек.[30]

Рекомендации

  1. ^ а б Мерлини Л., Анжелин А., Тьеполо Т., Брагетта П., Сабателли П., Зампарелли А., Ферлини А., Маральди Н. М., Боналду П., Бернарди П. (апрель 2008 г.). «Циклоспорин А корректирует митохондриальную дисфункцию и мышечный апоптоз у пациентов с миопатиями коллагена VI». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (13): 5225–9. Дои:10.1073 / pnas.0800962105. ЧВК  2278179. PMID  18362356.
  2. ^ Бернарди П., Боналдо П. (декабрь 2008 г.). «Дисфункция митохондрий и саркоплазматического ретикулума в патогенезе мышечных дистрофий коллагена VI». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1147: 303–11. Дои:10.1196 / анналы.1427.009. PMID  19076452.
  3. ^ а б c d е Краткий обзор коллагена VI Матильда Сескон, Франческа Гаттаццо, Пейвен Чен, Паоло Боналдо J. Cell Sci 2015 128: 3525-3531; DOI: 10.1242 / jcs.169748
  4. ^ Пан TC, Чжан Р.З., Арита М., Богданович С., Адамс С.М., Гара С.К., Вагенер Р., Хурана Т.С., Бирк Д.Е., Чу М.Л. (апрель 2014 г.). «Модель на мышах для доминантных нарушений коллагена VI: гетерозиготная делеция экзона 16 Col6a3». Журнал биологической химии. 289 (15): 10293–307. Дои:10.1074 / jbc.M114.549311. ЧВК  4036154. PMID  24563484.
  5. ^ а б c d Чен П., Сескон М., Боналдо П. (июль 2013 г.). «Коллаген VI при раке и его биологические механизмы». Тенденции в молекулярной медицине. 19 (7): 410–7. Дои:10.1016 / j.molmed.2013.04.001. PMID  23639582.
  6. ^ Куо, Х.-Дж., Маслен, К.Л., Кин, Д.Р. и Гланвилл, Р.В. (1997). Коллаген VI типа закрепляет базальные мембраны эндотелия, взаимодействуя с коллагеном IV типа. J. Biol. Chem. 272, 26522-26529. DOI: 10.1074 / jbc.272.42.26522
  7. ^ Ламанде С.Р., Бейтман Дж. Ф. (октябрь 2018 г.). «Коллаген VI расстройства: понимание формы и функции внеклеточного матрикса и за его пределами». Матричная биология. 71-72: 348–367. Дои:10.1016 / j.matbio.2017.12.008. PMID  29277723.
  8. ^ Беннеманн, К. Г. (2011). Миопатии, связанные с коллагеном VI: мышца встречает свою матрицу. Nat. Rev. Neurol. 7, 379-390. DOI: 10.1038 / nrneurol.2011.81
  9. ^ Йобсис, Г. Дж., Кейзерс, Х., Фрейлинг, Дж. П., де Виссер, М., Шпеер, М. К., Вольтерман, Р. А., Баас, Ф. и Болхуис, П. А. (1996). Мутации коллагена типа VI при миопатии Бетлема, аутосомно-доминантной миопатии с контрактурами. Nat. Genet. 14, 113-115. DOI: 10.1038 / ng0996-113
  10. ^ Камачо Ванегас, О., Бертини, Э., Чжан, Р.-З., Петрини, С., Миноссе, К., Сабателли, П., Джусти, Б., Чу, М.-Л. и Пепе, Г. (2001). Склероатоническая мышечная дистрофия Ульриха вызвана рецессивными мутациями коллагена VI типа. Proc. Natl. Акад. Sci. USA 98, 7516-7521. DOI: 10.1073 / pnas.121027598
  11. ^ Мерлини, Л., Мартони, Э., Грумати, П., Сабателли, П., Скварцони, С., Урчиуоло, А., Ферлини, А., Гуаланди, Ф. и Боналдо, П. (2008). Аутосомно-рецессивная миосклерозная миопатия - это нарушение коллагена VI. Неврология 71, 1245-1253. DOI: 10.1212 / 01.wnl.0000327611.01687.5e
  12. ^ Грумати, П., Колетто, Л., Сабателли, П., Сескон, М., Анжелин, А., Бертаджиа, Э., Блаау, Б., Урчиуоло, А., Тьеполо, Т., Мерлини, Л., и другие. (2010). Аутофагия нарушается при мышечной дистрофии коллагена VI, и ее реактивация восстанавливает дегенерацию миофибрилл. Nat. Med. 16, 1313–1320. DOI: 10,1038 / нм.2247
  13. ^ а б Урчиуоло, А., Кварта, М., Морбидони, В., Гаттаццо, Ф., Молон, С., Грумати, П., Монтемурро, Ф., Тедеско, Ф.С., Блаау, Б., Коссу, Г. и др. . (2013). Коллаген VI регулирует самообновление сателлитных клеток и регенерацию мышц. Nat. Commun. 4, 1964. DOI: 10.1038 / ncomms2964
  14. ^ Сиверс, Дж., Пехлеманн, Ф. В., Гуде, С. и Берри, М. (1994). Менингеальные клетки организуют поверхностные ограничители глии мозжечка и продуцируют компоненты как интерстициального матрикса, так и базальной мембраны. J. Neurocytol. 23, 135-149. DOI: 10.1007 / BF01183867
  15. ^ а б Ченг, Дж. С., Дубаль, Д. Б., Ким, Д. Х., Леглейтер, Дж., Ченг, И. Х., Ю, Г.-К., Тессер, И., Висс-Кора, Т., Боналдо, П., Маке, Л. (2009). Коллаген VI защищает нейроны от токсичности Aβ. Nat. Neurosci. 12, 119-121. DOI: 10.1038 / nn.2240
  16. ^ Cheng, I.H., Lin, Y.-C., Hwang, E., Huang, H.-T., Chang, W.-H. Лю, Ю.-Л. и Чао, Ч.-Й. (2011). Коллаген VI защищает от апоптоза нейронов, вызванного ультрафиолетовым облучением, через сигнальный путь Akt / фосфатидилинозитол-3-киназы. Неврология 183, 178–188. DOI: 10.1016 / j.neuroscience.2011.03.057
  17. ^ Брагетта П., Фаббро К., Пикколо С., Марвулли Д., Боналду П., Вольпин Д. и Брессан Г. М. (1996). Отдельные области контролируют активацию транскрипции промотора коллагена альфа1 (VI) в различных тканях трансгенных мышей. J. Cell Biol. 135, 1163–1177. DOI: 10.1083 / jcb.135.4.1163
  18. ^ а б Чен П., Сескон М., Мегигиан А. и Боналдо П. (2014a). Коллаген VI регулирует миелинизацию и функцию периферических нервов. FASEB J. 28, 1145-1156. DOI: 10.1096 / fj.13-239533
  19. ^ Витале П., Брагетта П., Вольпин Д., Боналдо П. и Брессан Г. М. (2001). Механизмы транскрипционной активации гена col6a1 при дифференцировке шванновских клеток. Мех. Dev. 102, 145-156. DOI: 10.1016 / S0925-4773 (01) 00303-3
  20. ^ Диву, А., Клеман, К. (2011). Архитектура и внеклеточный матрикс: еще недооцененные компоненты жировой ткани. Ожирение. Ред. 12, e494-e503. DOI: 10.1111 / j.1467-789X.2010.00811.x
  21. ^ Хан, Т., Муис, Э. С., Айенгар, П., Ван, З. В., Чандалия, М., Абате, Н., Чжан, Б. Б., Боналдо, П., Чуа, С. и Шерер, П. Е. (2009). Нарушение метаболизма и фиброз жировой ткани: роль коллагена VI. Мол. Cell Biol. 29, 1575–1591. DOI: 10.1128 / MCB.01300-08
  22. ^ Парк Дж. И Шерер П. Э. (2012). Эндотропин, происходящий из адипоцитов, способствует прогрессированию злокачественной опухоли. J. Clin. Вкладывать деньги. 122, 4243-4256. DOI: 10.1172 / JCI63930
  23. ^ Алексеев В., Арита М., Донахью А., Боналдо П., Чу М.-Л. и Игучева О. (2014). Трансплантация стволовых клеток, полученных из жировой ткани, в качестве потенциального лечения врожденной мышечной дистрофии, связанной с коллагеном VI. Stem Cell Res. Ther. 5, 21. DOI: 10.1186 / scrt411
  24. ^ Christensen, Susan E .; Коулз, Джеффри М .; Зеленский, Николь А .; Фурман, Бриджит Д .; Ледди, Холли А .; Заушер, Стефан; Боналду, Паоло; Гилак, Фаршид (20 марта 2012 г.). «Измененная структура губчатой ​​кости и замедленная дегенерация хряща в коленях у мышей, не содержащих коллаген VI». PLOS ONE. 7 (3): e33397. Дои:10.1371 / journal.pone.0033397. ISSN  1932-6203. ЧВК  3308976. PMID  22448243.
  25. ^ Лампе А. К., Фланиган К. М., Бушби К. М., Хикс Д. (9 августа 2012 г.). Заболевания, связанные с коллагеном VI типа. Вашингтонский университет, Сиэтл. NBK1503. В Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K и др., Ред. (1993–2018 гг.). GeneReviews [Интернет]. Сиэтл, Вашингтон: Вашингтонский университет, Сиэтл.
  26. ^ Лампе А.К., Бушби К.М. (сентябрь 2005 г.). «Связанные с коллагеном VI мышечные расстройства». Журнал медицинской генетики. 42 (9): 673–85. Дои:10.1136 / jmg.2002.002311. ЧВК  1736127. PMID  16141002.
  27. ^ Мерлини Л., Бернарди П. (октябрь 2008 г.). «Терапия миопатий, связанных с коллагеном VI (Бетлем и Ульрих)». Нейротерапия. 5 (4): 613–8. Дои:10.1016 / j.nurt.2008.08.004. ЧВК  4514708. PMID  19019314.
  28. ^ а б Марахонов А.В., Табаков В.Ю., Зернов Н.В., Дадали Е.Л., Шаркова И.В., Скоблов М.Ю. (2018). Две новые мутации COL6A3 нарушают формирование внеклеточного матрикса и приводят к миопатии от врожденной мышечной дистрофии Ульриха и спектра миопатии Бетлема. Ген, 672, 165-171. DOI: 10.1016 / j.gene.2018.06.026
  29. ^ а б c Вовлечение коллагена VI в синдром Ульриха E. Меркури, Ю. Юва, С. С. Браун, М. Брокингтон, М. Кинали, Х. Юнгблут, Л. Фенг, К. А. Сьюри, Ф. Мунтони Неврология, май 2002 г., 58 (9) 1354-1359; DOI: 10.1212 / WNL.58.9.1354
  30. ^ Окада, М., Кавахара, Г., Ногучи, С., Суги, К., Мураяма, К., Нонака, И.,. . . Нишино, И. (2007). Первичный дефицит коллагена VI - вторая по распространенности врожденная мышечная дистрофия в Японии. Неврология, 69(10), 1035-1042. DOI: 10.1212 / 01.wnl.0000271387.10404.4e

дальнейшее чтение

  • Sparks SE, Quijano-Roy S, Harper A, Rutkowski A, Gordon E, Hoffman EP, Pegoraro E (23 августа 2012 г.). «Обзор врожденной мышечной дистрофии». В: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A, Lampe AK, Flanigan KM, Bushby KM, Hicks D (ред.). Джин отзывы. Сиэтл: Вашингтонский университет. NBK1291.