Никотинамидфосфорибозилтрансфераза - Википедия - Nicotinamide phosphoribosyltransferase

НАМПТ
Protein PBEF1 PDB 2g95.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыНАМПТ, 1110035O14Rik, PBEF, PBEF1, VF, ВИСФАТИН, никотинамидфосфорибозилтрансфераза
Внешние идентификаторыOMIM: 608764 MGI: 1929865 ГомолоГен: 4201 Генные карты: НАМПТ
Расположение гена (человек)
Хромосома 7 (человек)
Chr.Хромосома 7 (человек)[1]
Хромосома 7 (человек)
Genomic location for NAMPT
Genomic location for NAMPT
Группа7q22.3Начинать106,248,298 бп[1]
Конец106,286,326 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE PBEF1 217738 at fs.png

PBB GE PBEF1 217739 s at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

10135

59027

Ансамбль

ENSG00000105835

ENSMUSG00000020572

UniProt

P43490

Q99KQ4

RefSeq (мРНК)

NM_005746
NM_182790

NM_021524

RefSeq (белок)

NP_005737

NP_067499

Расположение (UCSC)Chr 7: 106.25 - 106.29 МбChr 12: 32,82 - 32,85 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши
никотинамидфосфорибозилтрансфераза
Идентификаторы
Номер ЕС2.4.2.12
Количество CAS9030-27-7
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO

Никотинамидфосфорибозилтрансфераза (NAmPRTase или NAMPT), ранее известная как пре-B-клеточный фактор увеличения колоний 1 (PBEF1) или висфатин для своего внеклеточный форма (eNAMPT),[5] является фермент что у людей кодируется НАМПТ ген.[6] В внутриклеточный форма этого белка (iNAMPT) является ферментом, ограничивающим скорость никотинамид аденин динуклеотид (НАД +) путь спасения что обращает никотинамид к никотинамид мононуклеотид (NMN), который отвечает за большую часть образования NAD + у млекопитающих.[7] iNAMPT может также катализировать синтез NMN из фосфорибозилпирофосфат (PRPP) при наличии АТФ.[8] Сообщается, что eNAMPT является цитокином (PBEF), который способствует созреванию В-клеток и ингибирует нейтрофил апоптоз.

Реакция

iNAMPT катализирует следующее химическая реакция:

никотинамид + 5-фосфорибозил-1-пирофосфат (PRPP) никотинамидмононуклеотид (NMN) + пирофосфат (PPi)

Таким образом, два субстраты этого фермента никотинамид и 5-фосфорибозил-1-пирофосфат (PRRP), а его два товары находятся никотинамид мононуклеотид и пирофосфат.[7]

Этот фермент принадлежит к семейству гликозилтрансферазы, а именно пентозилтрансферазы. Этот фермент участвует в метаболизм никотината и никотинамида.

Выражение и регулирование

Печень обладает самой высокой активностью iNAMPT из всех органов, примерно в 10-20 раз большей активностью, чем почки, селезенка, сердце, мышцы, мозг или легкие.[9] iNAMPT подавляется увеличением miR-34a при ожирении через функциональный сайт связывания 3'UTR мРНК iNAMPT, что приводит к снижению NAD (+) и снижению SIRT1 Мероприятия.[10]

Тренированный на выносливость у спортсменов вдвое больше выражение iNAMPT в скелетных мышцах по сравнению с малоподвижным диабет 2 типа человек.[11] В шестинедельном исследовании, сравнивающем ноги, тренированные с помощью упражнений на выносливость, с нетренированными ногами, iNAMPT был увеличен в ногах, тренированных на выносливость.[11] Исследование с участием 21 молодого (до 36 лет) и 22 пожилых (старше 54 лет) взрослого в течение 12 недель аэробный и сопротивление упражнения показали, что аэробные упражнения увеличивают iNAMPT скелетных мышц на 12% и 28% у молодых и старых (соответственно), а упражнения с отягощениями увеличивают iNAMPT скелетных мышц на 25% и 30% у молодых и старых (соответственно).[12]

Старение, ожирение и хроническое воспаление снижают iNAMPT (и, следовательно, NAD +) во многих тканях.[13]

Функция

iNAMPT катализирует конденсацию никотинамида (NAM) с 5-фосфорибозил-1-пирофосфатом с образованием никотинамидмононуклеотида (NMN), первой стадии биосинтеза никотинамид аденин динуклеотид (НАД +).[14] Этот путь спасения, повторное использование NAM из ферментов с использованием NAD + (сиртуины, ПАРП, CD38 ) и производство NAM в виде отходов, является основным источником производства NAD + в организме.[14] De novo синтез НАД + из триптофан происходит только в печени и почках, в подавляющем большинстве случаев в печени.[14]

Номенклатура

В систематическое название этого класса ферментов никотинамид-нуклеотид: дифосфатфосфо-альфа-D-рибозилтрансфераза. Другие широко используемые имена включают:

  • Пирофосфорилаза NMN,
  • никотинамидмононуклеотидпирофосфорилаза,
  • никотинамидмононуклеотидсинтетаза и
  • NMN синтетаза.

Внеклеточный NAMPT

Внеклеточный NAMPT (eNAMPT) функционально отличается от внутриклеточного NAMPT (iNAMPT) и менее изучен (вот почему ферменту дано так много названий: NAMPT, PBEF и висфатин).[5] iNAMPT секретируется многими типами клеток (особенно адипоциты ) стать eNAMPT. В сиртуин 1 (SIRT1) фермент необходим для секреции eNAMPT из жировая ткань.[15] eNAMPT может действовать больше как цитокин, хотя его рецептор (возможно, TLR4 ) не было доказано.[8] Было продемонстрировано, что eNAMPT может связываться с TLR4 и активировать его.[16]

eNAMPT может существовать как димер или как мономер, но обычно представляет собой циркулирующий димер.[15] В качестве мономера eNAMPT оказывает провоспалительное действие, которое не зависит от NAD +, тогда как димерная форма eNAMPT защищает от этих эффектов.[15]

eNAMPT / PBEF / висфатин изначально был клонирован как предполагаемый цитокин показано, что усиливает созревание В клетка прекурсоры в присутствии Интерлейкин-7 (Ил-7) и фактор стволовых клеток, поэтому он был назван «фактор увеличения колоний пре-В-клеток» (PBEF).[6] Когда ген, кодирующий бактериальную никотинамидфосфорибозилтрансферазу (надВ) была впервые выделена в Haemophilus ducreyiбыло обнаружено, что он проявляет значительную гомологию с геном PBEF млекопитающих.[17] Rongvaux et al.[18] генетически продемонстрировали, что ген PBEF мыши придает ферментативную активность Nampt и NAD-независимый рост бактериям, лишенным nadV. Revollo et al.[19] биохимическим путем определено, что продукт гена PBEF мыши кодирует фермент eNAMPT, способный модулировать внутриклеточные уровни NAD. Другие с тех пор подтвердили эти выводы.[20] Совсем недавно несколько групп сообщили о кристаллической структуре Nampt / PBEF / висфатина, и все они показали, что этот белок является димерным ферментом фосфорибозилтрансферазой типа II, участвующим в биосинтезе NAD.[21][22][23]

Было показано, что eNAMPT более ферментативно активен, чем iNAMPT, что подтверждает предположение, что eNAMPT из жировой ткани усиливает NAD + в тканях с низкими уровнями iNAMPT, в частности панкреатический бета-клетки и мозг нейроны.[24]

Заявка на гормон отозвана

Хотя исходная цитокиновая функция PBEF на сегодняшний день не подтверждена, другие с тех пор сообщили или предложили цитокиноподобную функцию для этого белка.[25] В частности, Nampt / PBEF недавно был повторно идентифицирован как «новый гормон, полученный из висцерального жира», названный висфатином.[26] Сообщается, что висфатин обогащен висцеральным жиром как у людей, так и у мышей, и что его уровни в плазме крови повышаются при развитии ожирения.[26] Примечательно, что висфатин, как сообщается, оказывает инсулино-миметический эффект в культивируемых клетках и снижает уровни глюкозы в плазме у мышей путем связывания и активации рецептора инсулина.[26] Однако физиологическая значимость висфатина все еще остается под вопросом, поскольку его концентрация в плазме в 40-100 раз ниже, чем у инсулина, несмотря на аналогичную аффинность связывания с рецептором.[26][27][28] Кроме того, способность висфатина связывать и активировать рецептор инсулина еще не подтверждена другими группами.

26 октября 2007 г. А. Фукухара (первый автор), И. Шимомура (старший автор) и другие соавторы статьи,[26] кто впервые описал висфатин как гормон, производный от висцерального жира, который действует путем связывания и активации инсулин рецептор, убрал всю бумагу[26] по предложению редактора журнала «Наука» и рекомендации Совета факультета Медицинская школа Университета Осаки после отчета о Комитет по честности исследований.[29]

Как мишень для наркотиков

Поскольку раковые клетки используют увеличенное гликолиз и поскольку НАД усиливает гликолиз, iNAMPT часто усиливается в раковых клетках.[30][31] APO866 экспериментальный препарат, подавляющий этот фермент.[32] Он проходит испытания для лечения продвинутых меланома, кожная Т-клеточная лимфома (CTL), а также рефрактерный или рецидивирующий B-хронический лимфоцитарный лейкемия.

Против старения биомедицинская компания Калико лицензировал экспериментальный P7C3 аналоги, участвующие в повышении активности iNAMPT.[33] В ряде публикаций было показано, что соединения P7C3 полезны на животных моделях возрастной нейродегенерации.[34][35]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000105835 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000020572 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Гролла А.А., Травелли С., Дженаццани А.А., Сетхи Дж. К. (2016). «Внеклеточная никотинамидфосфорибозилтрансфераза, новый метабокин рака». Британский журнал фармакологии. 173 (14): 2182–2194. Дои:10.1111 / bph.13505. ЧВК  4919578. PMID  27128025.
  6. ^ а б Самал Б., Сунь Y, Стернс Дж., Се С., Саггс С., Макнейс И. (февраль 1994 г.). «Клонирование и характеристика кДНК, кодирующей новый человеческий фактор, увеличивающий колонии пре-В-клеток». Молекулярная и клеточная биология. 14 (2): 1431–7. Дои:10.1128 / MCB.14.2.1431. ЧВК  358498. PMID  8289818.
  7. ^ а б Револло-младший, Гримм А.А., Имаи С. (март 2007 г.). «Регулирование биосинтеза никотинамидадениндинуклеотида с помощью Nampt / PBEF / висфатина у млекопитающих». Текущее мнение в гастроэнтерологии. 23 (2): 164–70. Дои:10.1097 / MOG.0b013e32801b3c8f. PMID  17268245. S2CID  31308112.
  8. ^ а б Галли Ю., Коломбо Дж., Травелли С., Гролла А.А. (2020). «Последние достижения в области ингибиторов NAMPT: новая иммунотерапевтическая стратегия». Границы фармакологии. 11: 656. Дои:10.3389 / fphar.2020.00656. ЧВК  7235340. PMID  32477131.
  9. ^ Хван ES, Сон SB (2017). «Никотинамид является ингибитором SIRT1 in vitro, но может быть стимулятором в клетках». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 74 (18): 3347–3362. Дои:10.1007 / s00018-017-2527-8. PMID  28417163. S2CID  25896400.
  10. ^ Choi SE, Fu T, Seok S, Kim DH, Yu E, Lee KW, Kang Y, Li X, Kemper B, Kemper JK (декабрь 2013 г.). «Повышенный уровень микроРНК-34a при ожирении снижает уровни NAD + и активность SIRT1 за счет прямого воздействия на NAMPT». Ячейка старения. 12 (6): 1062–72. Дои:10.1111 / acel.12135. ЧВК  3838500. PMID  23834033.
  11. ^ а б Jadeja RN, Thounaojam MC, Martin PM (2020). «Последствия метаболизма NAD + при старении сетчатки и дегенерации сетчатки». Окислительная медицина и клеточное долголетие. 2020: 2692794. Дои:10.1155/2020/2692794. ЧВК  7238357. PMID  32454935.
  12. ^ де Гиа Р.М., Агерхольм М., Нильсен Т.С., Трибак Дж. Т. (2019). «Аэробные тренировки и тренировки с отягощениями обращают вспять возрастное снижение способности к спасению НАД + в скелетных мышцах человека». Физиологические отчеты. 7 (12): e14139. Дои:10.14814 / phy2.14139. ЧВК  6577427. PMID  31207144.
  13. ^ Польсак Б (2089). «NAMPT-опосредованный биосинтез NAD как внутренний механизм синхронизации: в мире NAD + время течет своим путем». Исследования омоложения. 21 (3): 210–224. Дои:10.1089 / rej.2017.1975. PMID  28756747. Проверить значения даты в: | дата = (помощь)
  14. ^ а б c Лю Л., Су X, Куинн В.Дж., Рабиновиц Д.Д. (2018). «Количественный анализ потоков синтеза и распада НАД». Клеточный метаболизм. 27 (5): 1067–1080. Дои:10.1016 / j.cmet.2018.03.018. ЧВК  5932087. PMID  29685734.
  15. ^ а б c Йошино Дж., Баур Дж. А., Имаи С. (2018). "NAD + промежуточные соединения: биология и терапевтический потенциал NMN и NR". Клеточный метаболизм. 27 (3): 513–528. Дои:10.1016 / j.cmet.2017.11.002. ЧВК  5842119. PMID  29249689.
  16. ^ Гарсия, Джо Г. Н .; Лян, Цзе; Ван, Тинг; Юсеф, Мохаммед; Саадат, Лалех; Летсиу, Элефтерия; Саммани, Саад; Quijada, Гектор; Сиддики, Шахид С. (14 августа 2015 г.). «Активация уникального Toll-подобного рецептора 4 с помощью NAMPT / PBEF вызывает передачу сигналов NFκB и воспалительное повреждение легких». Научные отчеты. 5: 13135. Bibcode:2015НатСР ... 513135C. Дои:10.1038 / srep13135. ISSN  2045-2322. ЧВК  4536637. PMID  26272519.
  17. ^ Мартин П.Р., Ши Р.Дж., Малкс М.Х. (февраль 2001 г.). «Идентификация кодируемого плазмидой гена из Haemophilus ducreyi, который придает независимость NAD». Журнал бактериологии. 183 (4): 1168–74. Дои:10.1128 / JB.183.4.1168-1174.2001. ЧВК  94989. PMID  11157928.
  18. ^ Rongvaux A, Shea RJ, Mulks MH, Gigot D, Urbain J, Leo O, Andris F (ноябрь 2002 г.). «Фактор увеличения колонии пре-В-клеток, экспрессия которого повышается в активированных лимфоцитах, представляет собой никотинамидфосфорибозилтрансферазу, цитозольный фермент, участвующий в биосинтезе НАД». Европейский журнал иммунологии. 32 (11): 3225–34. Дои:10.1002 / 1521-4141 (200211) 32:11 <3225 :: AID-IMMU3225> 3.0.CO; 2-L. PMID  12555668.
  19. ^ Револло Дж. Р., Гримм А. А., Имаи С. (декабрь 2004 г.). «Путь биосинтеза НАД, опосредованный никотинамидфосфорибозилтрансферазой, регулирует активность Sir2 в клетках млекопитающих». Журнал биологической химии. 279 (49): 50754–63. Дои:10.1074 / jbc.M408388200. PMID  15381699.
  20. ^ ван дер Вир Э, Нонг З., О'Нил С., Уркхарт Б., Фриман Д., Пикеринг Дж. Г. (июль 2005 г.). «Пре-В-клеточный фактор увеличения колоний регулирует НАД + -зависимую активность протеиндеацетилазы и способствует созреванию гладкомышечных клеток сосудов». Циркуляционные исследования. 97 (1): 25–34. Дои:10.1161 / 01.RES.0000173298.38808.27. PMID  15947248.
  21. ^ Ван Т., Чжан Х, Бхеда П., Револло Дж. Р., Имаи С., Вольбергер С. (июль 2006 г.). «Структура Nampt / PBEF / висфатина, NAD + биосинтетического фермента млекопитающих». Структурная и молекулярная биология природы. 13 (7): 661–2. Дои:10.1038 / nsmb1114. PMID  16783373. S2CID  28674013.
  22. ^ Ким М.К., Ли Дж.Х., Ким Х., Пак С.Дж., Ким С.Х., Кан Г.Б., Ли Й.С., Ким Дж.Б., Ким К.К., Су СВ, Эом С.Х. «Кристаллическая структура висфатина / пре-В-клеточного фактора увеличения колоний 1 / никотинамидфосфорибозилтрансферазы, в свободном виде и в комплексе с противораковым агентом FK-866». Журнал молекулярной биологии. 362 (1): 66–77. Дои:10.1016 / j.jmb.2006.06.082. PMID  16901503.
  23. ^ Хан Дж.А., Тао Х, Тонг Л. (июль 2006 г.). «Молекулярная основа ингибирования человеческой NMPRTase, новой мишени для противоопухолевых агентов». Структурная и молекулярная биология природы. 13 (7): 582–8. Дои:10.1038 / nsmb1105. PMID  16783377. S2CID  13305867.
  24. ^ Имаи С (2016). «Мир NAD 2.0: важность межтканевой коммуникации, опосредованной NAMPT / NAD + / SIRT1, в контроле старения и долголетия млекопитающих». npj Системная биология и приложения. 2: 16018. Дои:10.1038 / npjsba.2016.18. ЧВК  5516857. PMID  28725474.
  25. ^ Цзя Ш., Ли И, Пародо Дж., Капус А., Фан Л., Ротштейн О. Д., Маршалл Дж. К. (май 2004 г.). «Фактор увеличения колоний пре-В-клеток ингибирует апоптоз нейтрофилов при экспериментальном воспалении и клиническом сепсисе». Журнал клинических исследований. 113 (9): 1318–27. Дои:10.1172 / JCI19930. ЧВК  398427. PMID  15124023.
  26. ^ а б c d е ж Фукухара А., Мацуда М., Нисидзава М., Сегава К., Танака М., Кисимото К., Мацуки Ю., Мураками М., Ичисака Т., Мураками Х., Ватанабэ Е., Такаги Т., Акиёси М., Оцубо Т., Кихара С., Ямасита С., Макишима М , Фунахаши Т., Яманака С., Хирамацу Р., Мацудзава Ю., Шимомура И. (январь 2005 г.). «Висфатин: белок, секретируемый висцеральным жиром, имитирующий действие инсулина». Наука. 307 (5708): 426–30. Bibcode:2005Наука ... 307..426F. Дои:10.1126 / science.1097243. PMID  15604363. S2CID  86231101. (Отказано, см. PMID  17962537 )
  27. ^ Стивенс Дж. М., Видал-Пуч А. Дж. (Апрель 2006 г.). «Обновленная информация о висфатине / пре-B-клеточном колоние-увеличивающем факторе, повсеместно экспрессируемом, иллюзорном цитокине, который регулируется при ожирении». Текущее мнение в липидологии. 17 (2): 128–31. Дои:10.1097 / 01.mol.0000217893.77746.4b. PMID  16531748. S2CID  46178743.
  28. ^ Арнер П. (январь 2006 г.). «Висфатин - верный или ложный путь к сахарному диабету 2 типа». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма. 91 (1): 28–30. Дои:10.1210 / jc.2005-2391. PMID  16401830.
  29. ^ Фукухара А., Мацуда М., Нисидзава М., Сегава К., Танака М., Кисимото К., Мацуки Ю., Мураками М., Ичисака Т., Мураками Х., Ватанабэ Е., Такаги Т., Акиёси М., Оцубо Т., Кихара С., Ямасита С., Макишима М , Фунахаши Т., Яманака С., Хирамацу Р., Мацудзава Ю., Шимомура И. (октябрь 2007 г.). «Отзыв». Наука. 318 (5850): 565.2–565. Дои:10.1126 / science.318.5850.565b. PMID  17962537. S2CID  220091956.
  30. ^ Яку К., Окабе К., Хикосака К., Накагава Т. (2018). «Метаболизм НАД в терапии рака». Границы онкологии. 8: 622. Дои:10.3389 / fonc.2018.00622. ЧВК  6315198. PMID  30631755.
  31. ^ Прамоно А.А., Скорее GM, Герман Х (2020). «Ферменты, вносящие НАД и НАДФН, как терапевтические мишени при раке: обзор». Биомолекулы. 10 (3): 358. Дои:10.3390 / biom10030358. ЧВК  7175141. PMID  32111066.
  32. ^ APO866 Неэффективен при кожной Т-клеточной лимфоме. Март 2016 г.
  33. ^ «Исследователи из Юго-Западного Университета открыли новый класс активаторов NAMPT для нейродегенеративных заболеваний; Calico вступает в эксклюзивное сотрудничество с 2M для разработки технологии UTSW».
  34. ^ Каин, Крис (2014). «Нейропротекция NAMPT». Биржа науки и бизнеса. 7 (38): 1112. Дои:10.1038 / scibx.2014.1112.
  35. ^ Ван Г, Хан Т., Ниджхаван Д., Теодоропулос П., Найду Дж., Ядавалли С., Мирзаи Х., Пипер А.А., Ready JM, McKnight SL (сентябрь 2014 г.). «Нейрозащитные химические вещества P7C3 действуют, активируя ограничивающий скорость фермент в спасении НАД». Клетка. 158 (6): 1324–1334. Дои:10.1016 / j.cell.2014.07.040. ЧВК  4163014. PMID  25215490.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка